羅濤,王曲,王超,尹浩,劉窗溪,韓國強(qiáng),熊云彪,高方友

·論著·

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤一家系的流行病學(xué)調(diào)查

羅濤,王曲,王超,尹浩,劉窗溪,韓國強(qiáng),熊云彪,高方友

目的 分析一中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤家系的流行病學(xué)特點。方法 對一個家族性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤中存活的42名家族成員通過詳細(xì)的體格檢查和影像學(xué)篩查等措施，進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。結(jié)果 該家族5代共54人，其中有19例Von Hippel-Lindau(VHL)病患者，男9例，女10例；初次診斷的年齡8～74歲，平均35歲；外顯率35%(19/54)，女性發(fā)病比男性多(10∶9)；已死亡12例，現(xiàn)存的7例患者均為中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，其中合并視網(wǎng)膜血管瘤2例；脊髓血管母細(xì)胞瘤5例，髓內(nèi)多發(fā)3例，小腦血管母細(xì)胞瘤3例，小腦半球多發(fā)1例；遺傳可能來自母系(Ⅰ1成員)。結(jié)論 家族性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤的發(fā)病年齡較輕，多發(fā)病灶，易復(fù)發(fā)，新增病灶。對每個懷疑有家族史的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤患者都要對其家系成員進(jìn)行普查，以期早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

流行病學(xué);家族性;血管母細(xì)胞瘤

家族性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤(CNS HB)發(fā)病年齡較輕，且常為多發(fā)病灶,治療較為困難,其致殘率和致死率較高[1]。因此完整的家系調(diào)查，可對本病進(jìn)一步認(rèn)識，盡可能做到早期診斷、早期治療，明顯提高這類患者的生存時間和生活質(zhì)量。2011年4月貴州省人民醫(yī)院神經(jīng)外科在臨床工作中發(fā)現(xiàn)一個來自本省黔南州羅甸縣的CNS HB群體，并對這一家族中的5代人所有存活的共42名成員進(jìn)行了詳細(xì)跟蹤調(diào)查?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選對象為所有現(xiàn)存活的家族成員，共42人，在征得家系成員同意和本院倫理委員會許可的前提下，進(jìn)行對該家系的流行病學(xué)調(diào)查。

1.2 方法 由貴州省人民醫(yī)院的神經(jīng)外科臨床醫(yī)生對每一位存活的家族成員進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問和神經(jīng)系統(tǒng)體檢。并由放射科磁共振室、CT室和B超室醫(yī)生及眼科醫(yī)生依次對先證者及其所有家系成員進(jìn)行頭顱、全脊柱MRI平掃、腹部B超、CT檢查和眼底檢查；確定是否存在CNS HB，以及了解有無肝臟血管瘤、腎臟囊腫、胰腺癌、腎癌和視網(wǎng)膜血管瘤等并發(fā)癥的存在。根據(jù)上述檢查結(jié)果，繪制HB家系圖，確定重要的遺傳學(xué)特征、外顯率，并匯總臨床表現(xiàn)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)表現(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 該家系的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果 見家系譜圖(圖1)。該家族5代共54人，其中有19例Von Hippel-Lindau(VHL)病患者，男9例，女10例，初次診斷的年齡為8～74歲，平均35歲；外顯率35%(19/54)。其中患CNS HB 18例(合并視網(wǎng)膜血管瘤2例)，腎病(Ⅱ3考慮為腎癌可能)1例。該家系19例VHL病患者中已死亡12例，10例死CNS HB，1例死于腎癌，1例死于車禍；現(xiàn)存的7例患者中脊髓血管母細(xì)胞瘤占71%(5/7)，髓內(nèi)多發(fā)占60%(3/5)，小腦血管母細(xì)胞瘤占42%(3/7)，小腦半球多發(fā)占33%(1/3)。

注：○正常健康女性；□正常健康男性；●女性患者；男性患者，死于該病的女性患者；死于該病的男性患者；為VHL病男患者死于腎病；為VHL病女性患者死于車禍圖1 家族性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤家系系譜圖

2.2 典型病例

2.2.1 Ⅲ5患者 女，37歲，先證者。因“突發(fā)頭痛、頭暈、嘔吐伴意識障礙4 d”于2011年4月28日入院，呈嗜睡狀。頭顱MRI平掃示四腦室及延髓池背側(cè)占位并梗阻性腦積水(圖2)。入院后先后行“右側(cè)腦室穿刺引流術(shù)”、“后顱窩開顱延髓占位切除術(shù)”、“腦室-腹腔分流術(shù)”。術(shù)后患者意識清楚，但肺部感染較重，行氣管切開。患者病情稍平穩(wěn)后其家屬強(qiáng)烈要求出院，出院后患者于家中死亡。

A：矢狀位；B：橫斷位(箭頭所指為腫瘤組織)圖2 先證者術(shù)前的頭顱MRI平掃

2.2.2 Ⅳ1患者 男，25歲，為先證者的侄兒。因“頭暈伴行走不穩(wěn)、右側(cè)肢體麻木10 d”于2011年7月1日入院。查體：右側(cè)肢體肌力正常，右側(cè)指鼻試驗陽性，右側(cè)肢體感覺減退。頭顱、全脊柱MRI檢查：右側(cè)小腦占位(圖3A～C)，考慮血管母細(xì)胞瘤(大囊小結(jié)節(jié)型)，并頸段、胸段脊髓多發(fā)病變，腰段脊髓未見明顯異常。腹部B超未發(fā)現(xiàn)腹腔臟器腫瘤病變。行顯微手術(shù)切除右側(cè)小腦半球血管母細(xì)胞瘤，術(shù)后患者恢復(fù)良好，右側(cè)肢體麻木感無好轉(zhuǎn)。出院隨訪2個月后患者右側(cè)肢體肌力降低(肌力4級)，遂再次于我院住院行頸、胸段脊髓內(nèi)多發(fā)腫瘤切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好，右上肢肌力較前有所恢復(fù)(肌力5級)，右上肢麻木感有所減輕。術(shù)后繼續(xù)隨訪，3年后患者出現(xiàn)雙下肢無力、疼痛，雙下肢肌力4級。腰椎MRI檢查示胸12～腰1椎體平面脊髓內(nèi)占位，考慮血管母細(xì)胞瘤新發(fā)可能性大(圖3D)，并再次在顯微鏡下切除腫瘤，術(shù)后患者雙下肢無力、疼痛癥狀好轉(zhuǎn)，雙下肢肌力5級。目前患者正常工作，生活質(zhì)量好，仍在隨訪中。

2.2.3 Ⅳ2患者 男，25歲，為先證者的侄兒。因“頸部疼痛6個月余，加重伴背部疼痛3 d”于2013年12月30日入院?；颊呒韧?007年和2013年因“右眼視網(wǎng)膜血管瘤”在廣州手術(shù)治療，查體未見異常，頸椎MRI平掃及增強(qiáng)掃描示，延髓～胸6椎體平面脊髓中央管擴(kuò)張，延髓背側(cè)、頸段脊髓內(nèi)異常信號影，考慮血管母細(xì)胞瘤。腹部B超檢查未見腎臟、胰腺等內(nèi)臟腫瘤存在。在顯微鏡下切除延髓背側(cè)腫瘤及頸髓內(nèi)腫瘤各1個，術(shù)后患者恢復(fù)良好，目前仍在隨訪中。

A：頸椎，B：胸椎，C：腰椎，小腦、頸段、胸段脊髓內(nèi)多發(fā)病灶，腰段脊髓未見病變；D：出院3年后復(fù)查腰椎MRI，胸12～腰1椎體水平脊髓內(nèi)病變，考慮為新增腫瘤圖3 Ⅳ1患者的全脊柱MRI檢查

3 討 論

CNS HB是一種由密集血管叢和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞所組成的一種良性腫瘤，臨床上可分為散發(fā)性和具有家族遺傳性的VHL病相關(guān)性兩種，好發(fā)于小腦，和(或)發(fā)生于脊髓內(nèi)較為少見[2]。血管母細(xì)胞瘤在診斷上主要依靠影像學(xué)檢查，而家族性血管母細(xì)胞瘤的診斷由于受累器官較多，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷困難，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。本研究的家族性CNS HB可診斷為VHL病，因為包括先證者、先證者的姐姐、先證者的2個侄兒等人先后診斷為CNS HB。另外根據(jù)調(diào)查，該家系早先已有3位長輩(分別是先證者的母親、舅舅、外婆)平素有反復(fù)頭痛、頭昏，逐漸加重，由于當(dāng)時醫(yī)療條件限制，未做MRI檢查及特殊治療，后病情逐漸加重，均在劇烈頭痛后猝死；其有可能死于腦疝，原因可能是CNS HB。VHL病按Glasker等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：患者存在CNS HB，以及(1)視網(wǎng)膜血管瘤,腎細(xì)胞癌,嗜鉻細(xì)胞瘤或附睪囊腺瘤；或(2)任何一級親屬表現(xiàn)VHL病的損害；或(3)基因檢查結(jié)果陽性；具備上述任意兩項即可診斷為VHL病。

VHL病患者的臨床表現(xiàn)呈多樣化，主要表現(xiàn)為CNS HB、視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤、胰腺囊腫和腫瘤、腎細(xì)胞癌和(或)腎囊腫、附睪囊腺瘤以及腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤等，至65歲其外顯率為80%～90%[4]。本家系先證者的侄兒先后患有右眼視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤和延髓背側(cè)血管母細(xì)胞瘤；先證者的表叔診斷為“腎病”，由于當(dāng)時醫(yī)療水平限制，未做特殊治療，后病情加重死亡，病因可能為腎癌。本研究家系中，VHL病患者共19例，現(xiàn)存活7例，均是CNS HB，具有明顯家族遺傳性。發(fā)病年齡最小的僅為8歲，平均發(fā)病年齡為35歲，男女比例為9∶10。與散發(fā)性HB相比，VHL病患者的發(fā)病年齡更輕，更容易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)病灶及復(fù)發(fā)[5]。本家系先證者的侄兒(Ⅳ1)，發(fā)病時其小腦、頸段、胸段脊髓就存在多發(fā)病灶，隨訪至第3年患者腰段脊髓內(nèi)新增腫瘤。本家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)遺傳可能來自母系(Ⅰ1成員)；并且根據(jù)本家系的外顯率(35%)，平均發(fā)病年齡為35歲；推測該家族子代發(fā)病可能性較大，而且發(fā)病年齡也較年輕。據(jù)報道CNS HB的病變部位主要位于小腦，可達(dá)95%，位于脊髓少見[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，該家系患者中以脊髓血管母細(xì)胞瘤為主(71%)。結(jié)合VHL病的臨床表現(xiàn)的多樣化，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未研究清楚，同時有研究者認(rèn)為除了VHL基因，ZAC1基因也與血管母細(xì)胞瘤發(fā)生有關(guān)[7-8]。因此推測該家系中可能存在其他類型的致病基因或基因突變類型。而Zhang等[9]發(fā)現(xiàn)在不同的中國VHL病家族中，基因突變數(shù)和突變類型與歐洲人均存在差異，并認(rèn)為這可能與人種或此病的散播速度有關(guān)。這在一定程度上與本研究的觀點相符。

由于CNS HB是良性腫瘤，對化療、放療均欠敏感，顯微手術(shù)切除腫瘤是首選的治療方案，散發(fā)性、囊性血管母細(xì)胞瘤的手術(shù)療效比較滿意，然而實質(zhì)性、家族性、多發(fā)性及大型HB，特別是病變位于腦干、頸髓時治療仍較困難[10]。有學(xué)者提出可采用術(shù)前血管栓塞治療，但是術(shù)前血管造影提供的血管方面的信息有限，且術(shù)前栓塞并不能完全阻斷血供，并有引起脊髓缺血的風(fēng)險；因此有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)前栓塞對手術(shù)全切并非必要[11-12]，只有一些較大的、復(fù)雜的、可安全栓塞供血動脈的病變，可考慮行栓塞治療，以提高手術(shù)的安全性[13]。但是以上這些治療手段均不能阻止其他部位新生腫瘤的出現(xiàn)，從而延緩VHL病的進(jìn)程[14]。本研究發(fā)現(xiàn)先證者的侄兒，Ⅳ1新增1個脊髓HB，Ⅳ4在小腦部位復(fù)發(fā)HB。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對于伴有VHL病的HB患者需要終生隨訪，以便及時發(fā)現(xiàn)HB復(fù)發(fā)或者其他器官出現(xiàn)新病灶[1]。故對每1例CNS HB患者，尤其是多發(fā)病灶者都要追問其家族史，若懷疑伴有VHL病的CNS HB患者則要對其家系成員(尤其是兒童)進(jìn)行詳細(xì)全面的檢查[15]，如頭顱、脊柱、腹腔臟器等，甚至在基因水平進(jìn)行檢測；一旦確診為VHL病，需要及早進(jìn)行治療并隨訪，以便早期發(fā)現(xiàn)新的病灶，及時做出相應(yīng)的處置。

家族性CNS HB是嚴(yán)重危害患者及其家族成員的一種發(fā)病年齡較輕，多發(fā)病灶，且易復(fù)發(fā)、新增病灶的VHL病，目前沒有有效的治愈方法，治療上較困難。對于懷疑有家族史的CNS HB患者都要對其家系成員進(jìn)行詳細(xì)檢查，包括影像學(xué)、基因檢測。一旦確診為家族性CNS HB(即VHL病)，則需終生隨訪，以期降低其致殘率與致死率。

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(收稿2016-08-21 修回2016-09-26)

Epidemiological study on familial of the central nervous system hemangioblastoma

LUOTao,WANGQu,WANGChao,etal.

DepartmentofNeurosurgery,GuizhouProvincialPeople’sHospital,Guiyang550000,China

Correspondingauthor:GAOFang-you

Objective To analyze the epidemiological characteristics of family with central nervous system hemangioblastoma(CNS HB).Methods Detailed epidemiological investigation was performed on a family with central nervous system hemangioblastoma discovered clinically,and detailed physical examination and radiographic screening were done on 42 surviving family members.Results 5 generations of the family,a total of 54 people,19 members of the family had onset of VHL disease,their age ranged 8-74 years,with a mean age of 35 years,penetrance was 19/54 (35),the onset was more common in females than males (10∶9),12 cases died,existing as central nervous system hemangioblastoma in all 7 cases,2 case combine the retinal hemangioma.existing in 7 cases of patients with spinal hemangioblastoma was 5,intramedullary multiple accounts for 3,cerebral hemangioblastoma accounted for3,cerebral hemangioblastoma multiple accounts for 1,the condition may be inherited from maternal line (I1 members).Conclusion For familial of the central nervous system hemangioblastoma onset younger age,are often multiple lesions,tend to present with new lesion,and high recurrence rate.so regular clinical inspection is recommended in order to check up the development of any new lesions,so that we can decrease the morbidity and mortality associated with this disease.

epidemiology; familial; hemangioblastoma

10.3969/j.issn.1672-7770.2017.01.012

貴陽市科技計劃基金資助項目(筑科合同[2015 1001]社66號)

550000貴陽，貴州醫(yī)科大學(xué)(羅濤)；貴州省人民醫(yī)院神經(jīng)外科(羅濤，王曲，王超，尹浩，劉窗溪，韓國強(qiáng)，熊云彪，高方友)

高方友

R332.81

A

1672-7770(2017)01-0045-04