樸英善 扈楊 李麗霞 連騰宏 余舒揚 左麗君 余秋瑾 王瑞丹 郭鵬 金朝 劉麗 張巍

帕金森病伴發(fā)不寧腿綜合征的臨床特征及神經(jīng)病理生化機制

樸英善 扈楊 李麗霞 連騰宏 余舒揚 左麗君 余秋瑾 王瑞丹 郭鵬 金朝 劉麗 張巍

目的 初步探討帕金森病(PD)伴發(fā)不寧腿綜合征(RLS)的臨床特征以及神經(jīng)病理蛋白和神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化。 方法 收集連續(xù)就診于北京天壇醫(yī)院老年病科和神經(jīng)內(nèi)科的PD患者186例，將患者分為PD伴發(fā)RLS組(簡稱RLS組)和PD非伴發(fā)RLS(簡稱NRLS)組，采用不寧腿綜合征評定量表(RLS-RS)評價RLS的臨床表現(xiàn)及嚴重程度；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腦脊液神經(jīng)病理蛋白(包括α-突觸核蛋白寡聚體、總Tau及不同部位磷酸化tau蛋白)水平，采用高效液相色譜檢測腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)(包括多巴胺、乙酰膽堿、腎上腺素和5-羥色胺)的水平。分析各神經(jīng)病理蛋白及神經(jīng)遞質(zhì)與RLS-RS評分的關(guān)系。 結(jié)果 (1)186例PD患者RLS的發(fā)生率為42.47%；RLS組的病程明顯長于NRLS組(P<0.05)。(2)RLS組Hoehn-Yahr分期及UPDRS Ⅲ評分均明顯高于NRLS組(均P<0.05)。(3)RLS組患者漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)和疲勞嚴重程度量表(FSS)評分均高于NRLS組(均P<0.01)，而兩組間蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、改良淡漠評定量表(MAES)和愛潑沃斯思睡量表(ESS)評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(4)RLS組腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體水平明顯高于NRLS組〔(0.31±0.09)ng/mL 比(0.21±0.08)ng/mL，P<0.05〕。RLS組RLS-RS評分與腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體水平呈正相關(guān)(r=0.355，P<0.01)。(5)RLS組腦脊液多巴胺和5-羥色胺水平明顯低于NRLS組〔(5.53±3.67)pg/mL比(7.97±4.85)pg/mL，P<0.01；(13.23±8.14)pg/mL比(19.21±7.50)pg/mL，P<0.01〕。RLS組RLS-RS嚴重度評分與腦脊液多巴胺和5-羥色胺水平呈負相關(guān)(r=-0.274，P<0.01；r=-0.360，P<0.01)。(6)腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體水平與多巴胺以及5-羥色胺水平無相關(guān)性(r=-0.119，P=0.362；r=-0.127，P=0.327)。結(jié)論 RLS是PD常見的非運動癥狀之一，PD伴發(fā)RLS患者的運動癥狀更重，非運動癥狀中焦慮、抑郁、疲勞更重，睡眠質(zhì)量更差。PD-RLS腦內(nèi)α-突觸核蛋白寡聚體沉積可能是PD-RLS的發(fā)生機制，多巴胺缺乏可能是PD-RLS的神經(jīng)生化基礎(chǔ)。

帕金森??；不寧腿綜合征；臨床特征；α-突觸核蛋白；神經(jīng)遞質(zhì)

不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS) 是一種常見的感覺運動性疾病，主要表現(xiàn)為雙下肢的不適感，從而有強烈運動下肢的欲望，癥狀在休息或靜止時開始或加重，活動時減輕，并且呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性，在夜間加重。RLS是帕金森病(Parkinson disease，PD)常見的非運動癥狀之一[1]，是影響睡眠的獨立因素，并且影響患者的生活質(zhì)量。然而，目前對PD伴發(fā)RLS(PD-RLS)的重視不夠，其確切病理生理學機制尚不十分明確[2-3]。本文對PD患者RLS的相關(guān)因素、腦脊液中神經(jīng)病理蛋白及神經(jīng)遞質(zhì)的水平進行研究，旨在探討PD-RLS的臨床特點、神經(jīng)病理及生化機制。

1 對象和方法

1.1 對象 連續(xù)收集2012-12—2015-12就診于北京天壇醫(yī)院老年病科和神經(jīng)內(nèi)科的PD患者186例為研究對象，其中男98例，女88例，年齡41～85歲，平均(61.45±8.79)歲，病程中位數(shù)為2.5年，四分位數(shù)間距為2.5年。PD診斷標準：符合2015年國際運動障礙協(xié)會制定的原發(fā)性PD診斷標準[4]：必須存在運動遲緩，同時存在下列主征中的1項：靜止性震顫或肌強直；符合支持性標準；并除外9項絕對排除標準，所有PD患者符合臨床確診的PD和臨床很可能的PD。根據(jù)國際不寧腿綜合征研究委員會(The International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG)的診斷標準，將患者分為伴發(fā)RLS組(以下簡稱RLS組)和非伴發(fā)RLS組(以下簡稱NRLS組)。

1.2 方法

1.2.1 RLS癥狀的評價：采用不寧腿綜合征評定量表(restless legs syndrome-rating scale，RLS-RS)評價患者RLS的表現(xiàn)及嚴重程度。

1.2.2 臨床癥狀評價：采用統(tǒng)一帕金森病評定量表-Ⅲ (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Ⅲ，UPDRSⅢ)和Hoehn-Yahr分期量表評價患者的運動癥狀和病情分期。采用下列量表評價PD患者的非運動癥狀：(1)漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評價焦慮：0～14分為非焦慮組，>14分為焦慮組，分值越高，表示焦慮更嚴重；(2)24項漢密爾頓抑郁量表(24 items Hamilton depression scale，HAMD-24)評價抑郁：<8分為無抑郁；≥8分為抑郁，其中8～16分為輕度抑郁，17～23分為中度抑郁，≥24分為重度抑郁；(3)蒙特利爾認知評估量表 ( Montreal cognitive assessment，MoCA)北京版：評價認知功能，分值越低，表示認知越差；(4)改良淡漠評定量表(modified indifference rating scal, MAES)：評價淡漠，分值越高，表示淡漠越嚴重；(5)疲勞嚴重程度量表(fatigue severity scale，F(xiàn)SS)：評價主觀疲勞，分值越高，表示疲勞越嚴重；(6)匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)：評估總體睡眠質(zhì)量，分值越高，表示睡眠質(zhì)量越差，PSQI>5分為存在睡眠障礙；(7)愛潑沃斯思睡量表(Epworth sleeping scale，ESS)：評估日間思睡程度，分值越高，表示思睡越嚴重。

1.2.3 采集腦脊液：在患者病情允許的情況下，停用治療PD及認知障礙的藥物12～14 h，上午7：00至10：00于患者空腹下采用腰椎穿刺術(shù)抽取腦脊液3 mL。將0.5 mL腦脊液加至單獨的凍存管，于-80℃儲存待測。每一個凍存管避免反復冷凍及融解，以免蛋白質(zhì)降解。最終采集了RLS組和NRLS組的腦脊液例數(shù)分別為31例和41例。

1.2.4 腦脊液神經(jīng)病理蛋白檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腦脊液中α-突觸核蛋白寡聚體、β淀粉樣蛋白(amyloid protein β，Aβ)1-42、總Tau(T-Tau)及不同部位磷酸化Tau蛋白，包括threonine 181(P-tau181t)、threonine 231(P-tau231t)、serine 396 (P-tau396s)和serine 199(P-tau199s)。使用CUSABIO 公司(武漢，中國)試劑盒CSB-E18033h、CSB-E10684h和CSBE12011h分別檢測α-突觸核蛋白寡聚體、Aβ1-42和T-Tau。使用美國Invitrogen公司 (Carlsbad，CA，USA)試劑盒 KHB7031、KHB7041、KHB8051和 KHO0631分別檢測 P-tau396s、P-tau199s、P-tau231t和P-tau181t的水平。

1.2.5 腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)的檢測：采用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography，HPLC)檢測PD患者腦脊液中多巴胺(dopamine，DA)、乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、腎上腺素(adrenaline，NE)和5-羥色胺(5-hydroxytryptaphane，5-HT)等神經(jīng)遞質(zhì)的水平。使用美國Agilent公司的LC-MS-MS 6410色譜儀和Phenomenex 150 mm×2 mm和150 mm×3 mm層析柱。標準液為美國Sigma公司產(chǎn)品。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用秩和檢驗；采用雙變量相關(guān)分析法對計量資料進行相關(guān)性分析；采用多重線性回歸分析法對計量資料進行多重線性回歸分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 186例PD患者中伴發(fā)RLS者79例(42.47%)，其中男46例，女33例，平均年齡(61.64±8.21)歲，發(fā)病年齡中位數(shù)58.0歲，四分位數(shù)間距11.0歲，病程中位數(shù)4.0年，四分位數(shù)間距3.0年， RLS-RS的平均評分為(18.50±8.99)分。NRLS組107例，其中男52例，女55例，平均年齡(61.05±9.20)歲，發(fā)病年齡中位數(shù)58.0歲，四分位數(shù)間距12.7歲，病程中位數(shù)2.0年，四分位數(shù)間距2.0年。RLS組的病程長于NRLS組(P<0.05)，而兩組間性別構(gòu)成、年齡、發(fā)病年齡以及病程比較無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。

2.2 兩組運動癥狀的評價 RLS組UPDRS Ⅲ評分為(2.28±0.86)分，高于NRLS組的(1.65±0.78)分(P<0.01)。RLS組Hoehn-Yahr分期中位數(shù)為25.00，四分位數(shù)間距為16.50，NRLS組Hoehn-Yahr分期中位數(shù)為22.00，四分位數(shù)間距為20.50，RLS組Hoehn-Yahr分期亦明顯高于NRLS組(P<0.05)。

2.3 兩組非運動癥狀相關(guān)量表評分的比較 RLS組患者HAMA、HAMD、PSQI和FSS評分均高于NRLS組(均P<0.01)，而兩組間MoCA、MAES和ESS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

2.4 兩組腦脊液神經(jīng)病理蛋白水平比較 RLS組腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體水平明顯高于PD-NRLS組(P<0.01)，余神經(jīng)病理蛋白水平兩組間比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結(jié)果見表2。RLS組 RLS-RS 評分與腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體水平呈正相關(guān)(r=0.355，P=0.001)，而與腦脊液Aβ1-42(r=-0.167，P=0.308)、T-tau(r=-0.108，P=0.714)、P-tau181t(r=-0.231，P=0.074)、P-tau231t(r=-0.013，P=0.959)、P-tau396s(r=-0.186，P=0.461)和P-tau199s(r=-0.262，P=0.294)均無相關(guān)性。

表1 兩組患者非運動癥狀評分的比較

注：RLS：不寧腿綜合征，NRLS：未伴發(fā)不寧腿綜合征，表2～3同；HAMA：漢密爾頓焦慮量表；HAMD ：漢密爾頓抑郁量表；MoCA：蒙特利爾認知評估量表；MAES：改良淡漠評定量表；PSQI：匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表；ESS：愛潑沃斯思睡量表；FSS：疲勞嚴重程度量表；a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)形式表示

表2 兩組患者腦脊液神經(jīng)病理蛋白水平的比較(±s，ng/mL)

注：Aβ：β淀粉樣蛋白；T-Tau：總Tau蛋白；P-tau181t、P-tau231t、P-tau396s、P-tau199s：為不同部位磷酸化Tau蛋白，依次為threonine 181、threonine 231、serine 396、serine 199

表3 兩組患者腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)水平比較(±s，pg/mL)

注：DA：多巴胺；5-HT：5-羥色胺；ACh：乙酰膽堿；NE：腎上腺素

2.5 腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 RLS組腦脊液DA和5-HT水平明顯低于NRLS組(均P<0.01)，而兩組間ACh和NE水平比較差異無統(tǒng)計學意義(表3)。RLS組RLS-RS嚴重度評分與腦脊液DA和5-HT水平呈負相關(guān)(r=-0.274，P=0.007；r=-0.360，P=0.000)，而與腦脊液ACh和NE水平均無相關(guān)性(r=0.005，P=0.981；r=-0.018，P=0.911)。

2.6 腦脊液神經(jīng)病理蛋白與神經(jīng)遞質(zhì)水平的相關(guān)性 RLS組和NRLS組腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體水平與DA(r=-0.119，P=0.362)以及5-HT(r=-0.127，P=0.327)遞質(zhì)水平未見相關(guān)性。

3 討論

PD的運動癥狀已為人們所熟知，隨著病理學研究的進展，學者們發(fā)現(xiàn)PD存在多種非運動癥狀，其中RLS常見。目前有關(guān)PD-RLS的研究尚不多。自2003年IRLSSG確定了RLS的診斷標準，臨床醫(yī)師逐漸提高了對其診治的認識[5]。本研究采用 RLS-RS評價186例PD患者RLS的臨床癥狀及嚴重程度，其中伴發(fā)RLS占42.47%，提示RLS是PD的常見非運動癥狀之一。目前研究發(fā)現(xiàn)，PD-RLS患者的RLS-RS嚴重程度范圍為輕-中度，可能由于多數(shù)研究中患者已接受DA能藥物治療,PD-RLS 癥狀得到緩解有關(guān)。本研究PD-RLS患者的RLS-RS平均評分為(18.50±8.99)分，RLS組UPDRSⅢ評分及Hoehn-Yahr分期均明顯高于NRLS組，提示PD-RLS與運動癥狀評分及病情的嚴重程度密切相關(guān)，這與既往研究結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn)PD的嚴重程度與RLS有關(guān)，認為PD和RLS與DA能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的病變有關(guān)，當PD發(fā)展到一定程度，DA的合成與代謝降低，導致RLS加重[6-7]。

抑郁和焦慮是PD患者常伴發(fā)的情感障礙。本研究發(fā)現(xiàn)RLS組抑郁和焦慮的程度明顯高于NRLS組，表明伴有RLS的PD患者容易罹患抑郁和焦慮。Krishnan等[8]和Fereshtehnejad等[9]研究結(jié)果顯示PD-RLS 組抑郁發(fā)生率和焦慮評分較不伴RLS組更高。認知功能障礙是影響PD患者生活質(zhì)量的重要非運動癥狀之一。本研究發(fā)現(xiàn)PD-RLS組和PD-NRLS組間MoCA評分未見統(tǒng)計學差異，考慮可能與納入中-重度患者較少有關(guān)。因為PD認知障礙出現(xiàn)較晚，有待于擴大樣本納入中-重度患者進一步研究。淡漠是PD常見的精神癥狀之一，本研究通過對MAES量表的評測發(fā)現(xiàn)RLS組淡漠評分較NRLS組高。研究發(fā)現(xiàn)淡漠可能與額葉前部、眶面-紋狀體腹側(cè)環(huán)路的機能受損有關(guān)，提示其發(fā)生可能與腦內(nèi)DA水平有關(guān)，而RLS亦與DA遞質(zhì)有關(guān)，表明RLS與淡漠在神經(jīng)生化方面存在共享機制。睡眠障礙和覺醒障礙常見于PD患者，其發(fā)生率高達70%。Nomura等[10]研究發(fā)現(xiàn)RLS組PSQI評分較NRLS組明顯增高，表明伴有RLS的PD患者睡眠障礙更重。本研究中RLS組與NRLS組間PSQI比較具有統(tǒng)計學差異，表明RLS組睡眠質(zhì)量更差。本研究采用ESS評分評價患者白天嗜睡情況發(fā)現(xiàn)RLS組與NRLS組間未見統(tǒng)計學差異。這與以往的報道一致[11]。

以往研究認為，PD的主要病理學特征為中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元進行性變性、丟失，殘余的神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)路易小體。近年研究發(fā)現(xiàn)，隨著PD病情的進展，其腦內(nèi)出現(xiàn)阿爾茨海默病的病理變化，包括以Aβ1-42 為主要成分的神經(jīng)炎性斑和以P-Tau為主要成分的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。本研究觀察了PD患者上述神經(jīng)病理蛋白水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RLS組α-突觸核蛋白寡聚體水平較NRLS組顯著增高，進一步分析發(fā)現(xiàn)RLS組患者RLS嚴重度評分與腦脊液中α-突觸核蛋白寡聚體水平的升高有關(guān)，提示RLS程度越嚴重，腦內(nèi)α-突觸核蛋白寡聚體水平越高。目前研究證實RLS與DA遞質(zhì)的減少有關(guān)，但在散發(fā)性RLS患者腦內(nèi)未發(fā)現(xiàn)路易體形成[12]，其病理學特征與PD有差別。本研究發(fā)現(xiàn)伴有RLS的PD患者病程更長，運動癥狀及非運動癥狀更重，RLS-RS嚴重度評分與其腦脊液中α-突觸核蛋白寡聚體水平呈正相關(guān)，推測伴有RLS的PD患者腦內(nèi)病理改變的范圍更廣，α-突觸核蛋白寡聚體沉積更多，從而導致RLS癥狀更重。因此，提示腦內(nèi)過量α-突觸核蛋白寡聚體可能是PD患者出現(xiàn)RLS的潛在機制，而非導致RLS的直接原因。本研究進一步發(fā)現(xiàn)腦脊液中α-突觸核蛋白寡聚體水平與DA水平無明顯相關(guān)性，證實PD-RLS的發(fā)生與α-突觸核蛋白寡聚體的沉積無直接相關(guān)性。過度P-Tau能引起微管塌陷和軸突運輸障礙。有研究發(fā)現(xiàn)PD伴發(fā)癡呆患者的認知功能障礙與腦脊液中 T-Tau 和 P-Tau(T231)水平的升高有關(guān)[13]。但目前尚無關(guān)于 PD-RLS與腦脊液中 T-Tau 或 P-Tau 水平關(guān)系的研究。本研究發(fā)現(xiàn)，RLS組和NRLS組間Aβ1-42、T-Tau及不同部位磷酸化Tau比較無統(tǒng)計學差異，考慮PD-RLS與上述神經(jīng)病理蛋白的沉積無關(guān)。

目前認為，PD和RLS與中樞DA能系統(tǒng)功能異常均有聯(lián)系，PD主要累及黑質(zhì)-紋狀體DA能系統(tǒng)，黑質(zhì)DA能神經(jīng)元進行性退變導致紋狀體以及中腦皮質(zhì)系統(tǒng)的DA水平明顯降低。散發(fā)性RLS的病變部位較廣，黑質(zhì)、紋狀體、間腦、下丘腦和脊髓的DA能系統(tǒng)功能障礙發(fā)揮重要作用[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，RLS組腦脊液DA水平較NRLS組顯著降低，RLS-RS評分與腦脊液DA水平呈負相關(guān)，提示腦內(nèi)DA的缺乏可能導致PD患者RLS的發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴能有效改善RLS患者的癥狀，表明DA缺乏可能與RLS有關(guān)。然而，也有臨床研究認為，PD患者的RLS發(fā)生是DA能藥物的使用導致。PD-RLS的神經(jīng)生化機制雖然不清楚，但有研究認為其可能與基底節(jié)功能障礙有關(guān)[15]。Moccia等采用SPECT成像研究發(fā)現(xiàn)，PD-RLS組在發(fā)病4年內(nèi)DA轉(zhuǎn)運體的結(jié)合率較對照組明顯升高[16]。上述研究通過影像學方法間接反映了PD-RLS組較NRLS組多巴胺水平的降低，與本研究結(jié)果一致。

該研究結(jié)果顯示，RLS組腦脊液5-HT水平較NRLS組降低，兩組ACh和NE水平未見統(tǒng)計學差異；相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)RLS-RS評分與腦脊液中5-HT水平呈負相關(guān)。目前，RLS發(fā)病機制的研究中與5-HT遞質(zhì)水平相關(guān)性的研究較少。案例對照研究和病例報告的研究表明5-HT再攝取抑制劑可能會增加或加重散發(fā)性RLS的癥狀，也有可能會減輕RLS的癥狀[17]。該研究發(fā)現(xiàn)PD-RLS組5-HT水平較NRLS組顯著降低，而且RLS-RS評分與5-HT水平呈負相關(guān)，推測5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)可能參與PD-RLS的發(fā)病。既往研究發(fā)現(xiàn)抑郁、焦慮及疲勞均與5-HT降低有關(guān)，提示上述3種癥狀可能與5-HT遞質(zhì)的變化有關(guān)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)RLS組的5-HT水平較NRLS組顯著降低，推測5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)可能參與PD-RLS的發(fā)病，PD-RLS患者腦內(nèi)病變更廣泛，患者抑郁、焦慮和疲勞更嚴重，考慮這些非運動癥狀加重與5-HT水平的降低有關(guān)。但是，5-HT遞質(zhì)在PD-RLS中的發(fā)病機制還不很明確，有待于進一步的研究。

綜上所述，PD患者RLS的發(fā)生率較高，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多部位進行性變性導致的神經(jīng)生化異常有關(guān)。PD-RLS患者的運動障礙更重，非運動癥狀發(fā)生率更高。PD-RLS患者腦內(nèi)α-突觸核蛋白寡聚體大量沉積，可能是PD-RLS潛在發(fā)生機制。腦內(nèi)DA、5-HT缺乏可能是PD-RLS的神經(jīng)生化異常機制，而5-HT水平的降低可能與PD-RLS患者更嚴重的抑郁、焦慮和疲勞有關(guān)。

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(本文編輯：時秋寬)

Parkinson’s disease with restless legs syndrome: clinical features, pathological proteins and neurotransmitters

PIAOYingshan,HUYang,LILixia,LIANTenghong,YUShuyang,ZUOLijun,YUQiujin,WANGRuidan,GUOPeng,JINZhao,LIULi,ZHANGWei*.

*DepartmentofGeriatrics,DepartmentofNeurology,BeijingTiantanHospital,CapitalMedicalUniversity;NationalClinicalResearchCenterforNeurologicalDiseases,Beijing100050,China;CoreLaboratoryforNeurodegenerativeDiseaseofMinistryofEducation，Beijing100069,China；CenterofParkinson’sDisease,BeijingInstituteforBrainDisorders,BeijingKeyLaboratoryonParkinsonDisease,Beijing100053,China

ZHANGWei，Email：ttyyzw@163.com

Objective To explore the relationships between restless legs syndrome (RLS) and clinical features, pathological proteins and neurotransmitters in patients with Parkinson’s disease (PD).Methods 186 PD patients were collected and divided into the RLS group and non-RLS (NRLS) groups according to the scores of RLS-rating scale (RLS-RS) and a comparison study was conducted by measuring pathological proteins(α-synuclein oligomer, total-Tau, phosphorylation-Tau)using enzyme linked immunosorbent assay (ELISA),and neurotransmitters(dopamine, acetylcholine, adrenaline and 5-hydroxytryptaphane)using high-performance liquid chromatography. Results (1) 42.47% of PD patients were accompanied with RLS.The RLS group had significantly longer disease duration than the NRLS group(P<0.05).(2)There were significant differences in Hoehn-Yahr Stage and UPDRS Ⅲ score between the RLS and NRLS groups(P<0.05).(3) The scores of Hamilton anxiety scale(HAMA), Hamilton depression scale(HAMD), fatigue severity scale(FSS) and Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) in the RLS group were significantly increased comparing with those in the NRLS group(P<0.05).The scores of Montreal Cognitive Assessment(MoCA), modified indifference rating scal(MAES) and Epworth Sleeping Scale(ESS) were not significantly different between the two groups(P>0.05).(4)α-synuclein oligomer levels in cerebrospinal fluid(CSF) in the PD-RLS group were elevated compared to PD-NRLS group[(0.31±0.09)ng/ mLvs. (0.21±0.08)ng/mL，P<0.05).RLS-RS score was increased with the elevated α-synuclein oligomer level in CSF(r=0.355，P<0.01).(5)Dopamine(DA) and serotonin(5-HT) levels in CSF in the PD-RLS group were decreased compared to PD-NRLS group[(5.53±3.67)pg/mLvs. (7.97±4.85)pg/mL，P<0.01；(13.23±8.14)pg/mLvs.(19.21±7.50)pg/mL，P<0.01; respectively].RLS-RS score was increased with the decreased DA and 5-HT levels in CSF(r=-0.274，P<0.01；r=-0.360，P<0.01; respectively).(6)The level of α-synuclein oligomers in CSF was not significantly correlated with the levels of DA and 5-HT transmitters(r=-0.119，P=0.362；r=-0.127，P=0.327).Conclusions RLS is one of the common non-motor symptoms (NMS) in PD, which is associated with the severity of motor symptoms.PD patients with RLS have more NMS, among them, anxiety, depression, fatigue and sleep disorder are more prominent than the PD-NRLS group.PD patients with RLS present deposition of α-synuclein, which may be the potential mechanism of PD in patients with RLS.The lack of DA in the brain may be the main transmitter disturbance of RLS in PD patients.

Parkinson’s disease; restless legs syndrome; clinical features; pathological proteins; neurotransmitters

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-003

國家重點研發(fā)計劃重大慢性非傳染性疾病防控研究項目(2016YFC1306000、2016YFC1306300)；國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃項目(2011CB504100)；國家自然科學基金資助項目(81571229、81071015、30770745)；北京市科學基金資助項目(7082032)；中國科學技術(shù)部國家關(guān)鍵技術(shù)研究與開發(fā)項目(2013BAI09B03)；北京腦重大疾病研究院項目(BIBD-PXM2013_014226_07_000084)；北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計劃資助項目(2009-3-26)；北京市屬高等學校創(chuàng)新團隊建設(shè)與教師職業(yè)發(fā)展計劃項目(IDHT20140514)；首都臨床特色應用研究項目(Z12110700100000、Z12110700112161)；北京市保健辦課題(JING-15-2、JING-15-3)；北京優(yōu)秀人才培養(yǎng)計劃(20071D0300400076)；國家重大科技專項(2011ZX09102-003-01)；國家自然科學基金重點項目(81030062)；北京市自然科學基金(kz200910025001)；首都醫(yī)科大學基礎(chǔ)-臨床科研合作基金(10JL49、14JL15、2015-JL-PT-X04)；首都醫(yī)科大學北京天壇醫(yī)院青年科研基金(2014-YQN-YS-18、2015-YQN-05、2015-YQN-14、2015-YQN-15、2015-YQN-17)

100050 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院老年病科(樸英善、扈楊、李麗霞、余舒揚、郭鵬、劉麗、張巍)，神經(jīng)病學中心(連騰宏、左麗君、余秋瑾、王瑞丹、金朝、張巍)；100050國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心(張巍)；100069教育部神經(jīng)變性疾病重點實驗室(張巍)；100053北京腦重大疾病研究院帕金森病研究所(張巍)；100053 北京帕金森病重點實驗室(張巍)

張巍，Email：ttyyzw@163.com

R742.5

A

1006-2963(2017)01-0007-06

2016-11-30)