毛薇 許二赫 張慧 陳彪

早發(fā)帕金森病臨床特征、多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像及基因突變分析

毛薇 許二赫 張慧 陳彪

目的 探討早發(fā)帕金森病的臨床特征、多巴胺功能改變和基因突變。方法 選取作者醫(yī)院收治的10例早發(fā)帕金森病患者(男、女各5例)，發(fā)病年齡平均(31.4±8.0)歲，平均病程(3.0±0.8)年，無家族史，對所有患者的臨床資料、多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像及基因檢測結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 10例患者均有受累肢體運(yùn)動遲緩及肌張力增高，6例出現(xiàn)靜止性震顫，5例有足部肌張力障礙，4例腱反射活躍，2例腱反射亢進(jìn)，4例存在日間癥狀波動。3例伴抑郁。9例患者對多巴絲肼反應(yīng)良好。8例進(jìn)行腦多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像(11C-CFT DATPET)檢查，1例起病對側(cè)殼核后部DAT降低，7例顯示雙側(cè)殼核后部DAT降低，其中4例起病對側(cè)DAT降低更為明顯。1例parkin基因3、4外顯子缺失，PINK1基因外顯子1還發(fā)生重復(fù)突變。1例parkin基因外顯子4出現(xiàn)了純合突變。3例parkin基因外顯子3或4發(fā)生雜合突變。結(jié)論 早發(fā)帕金森病具有獨(dú)特的臨床特征，紋狀體多巴胺功能發(fā)生改變，parkin基因和PINK1基因與其發(fā)病相關(guān)。

帕金森??；多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像；parkin基因；PINK1基因

帕金森病(Parkinson disease，PD)是以黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行性丟失和路易小體廣泛沉積為特征的神經(jīng)變性疾病，全球約1%～2%的65歲以上老年人患病。早發(fā)PD(early-onset Parkinson disease，EOPD)一般指50歲之前起病的PD[1]。除具備運(yùn)動遲緩、靜止性震顫及肌張力增高等PD的主要臨床特征外，EOPD在病因、病理改變、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、病程進(jìn)展及藥物治療反應(yīng)等方面均有獨(dú)特之處。本研究對10例EOPD患者的臨床特征、腦多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像及基因檢測結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 觀察對象 收集2015-08—2016-05首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的EOPD患者10例，男、女各5例，年齡20～46歲，平均(34.4±7.8)歲；發(fā)病年齡18～43歲，平均(31.4±8.0)歲；病程2～4年，平均(3.0±0.8)年。所有患者符合國際運(yùn)動障礙協(xié)會PD診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為臨床確診的PD或很可能PD，且發(fā)病年齡小于50歲。所有患者無相關(guān)家族史。

1.2 方法 回顧性分析10例EOPD患者的臨床表現(xiàn)、統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)、非運(yùn)動癥狀評定量表(NMSS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、REM睡眠行為障礙問卷(RBDQ-HK)、簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)的評估結(jié)果及嗅覺測試、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、腦多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像及基因檢測結(jié)果，以及住院治療及隨訪情況(隨訪日期截至2016年8月)?；驒z測方法：提取送檢標(biāo)本中有核細(xì)胞DNA進(jìn)行parkin、PINK1、DJ-1、SNCA、ATP13A2、LPA-39基因大片段劑量變異檢測(MLPA)及parkin、PINK1、DJ-1的全外顯子檢測。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 患者均隱襲起病，9例首先累及單側(cè)肢體，1例先累及雙下肢；均有受累肢體運(yùn)動遲緩、精細(xì)動作笨拙、肌張力增高。6例出現(xiàn)靜止性震顫，其中4例同時伴有動作性和姿勢性震顫；5例伴有足部肌張力障礙，表現(xiàn)為足趾上翹、屈曲或足內(nèi)翻，其中2例在行走一段距離后(50～200 m)才出現(xiàn)癥狀。4例患者四肢腱反射活躍，2例腱反射亢進(jìn)、踝陣攣陽性，均未引出病理反射。4例存在日間癥狀波動，表現(xiàn)為癥狀晨輕暮重，其中1例休息或午睡后癥狀明顯減輕。通過檢測NMSS、HAMD、RBDQ-HK及嗅覺測試發(fā)現(xiàn)抑郁者3例，其中2例有嗅覺減退，另1例同時存在性功能障礙。7例患者未發(fā)現(xiàn)PD相關(guān)的非運(yùn)動癥狀。所有患者經(jīng)MMSE和MoCA評估均未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能異常。

2.2 UPDRS評分及Hoehn-Yahr分期 UPDRSⅢ評分9～35分，平均(24.0±10.2)分，Hoehn-Yahr分期為1.0～2.5期。

2.3 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 所有患者血銅藍(lán)蛋白、VitB12、甲狀腺功能及免疫各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)異常，K-F環(huán)陰性。行頭顱MRI結(jié)果未見異常，黑質(zhì)超聲檢查發(fā)現(xiàn)3例患者雙側(cè)黑質(zhì)高回聲，1例單側(cè)黑質(zhì)高回聲。

2.4 腦多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像及基因檢測 患者腦多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像及基因檢測結(jié)果見表1。8例行腦多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像的患者呈雙側(cè)或單側(cè)殼核后部DAT代謝減低，另2例未行腦多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像檢查?；颊?的腦多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像見圖1。患者3及其父母MLPA檢測結(jié)果見圖2。

表1 10例EOPD患者腦多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像及基因檢測結(jié)果

注：EOPD：早發(fā)性帕金森??；DAT：多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體

圖1 患者7(37歲女性，右側(cè)肢體起病)腦多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像結(jié)果顯示雙側(cè)殼核后部DAT代謝減低，左側(cè)明顯

2.5 治療及隨訪 患者確診后給予多巴絲肼(62.5～125 mg，3次/d)、鹽酸普拉克索(0.25～0.5 mg，3次/d)、鹽酸苯海索(1～2 mg，3次/d)等藥物治療。9例患者對多巴絲肼反應(yīng)良好，用藥前后UPDRS Ⅲ改善率達(dá)54%～82%，1例以震顫為主的患者服用鹽酸苯海索癥狀明顯改善，故未用多巴絲肼治療。隨訪時間3～12個月尚未發(fā)現(xiàn)患者療效減退及癥狀波動情況。

3討論

EOPD包括起病年齡小于21歲的少年型PD和21歲及以上起病的青年型PD。EOPD的臨床特征為發(fā)病年齡早，病情進(jìn)展較緩慢，癥狀常不典型，如典型的靜止性震顫少見，常伴有動作和姿勢性震顫。還常常伴有局限性肌張力障礙，尤以足部肌張力障礙常見，甚至以發(fā)作性持續(xù)運(yùn)動誘發(fā)的肌張力障礙(paroxysmal exercise-induced dystonia)為首發(fā)表現(xiàn)[1-2]。本組患者中6例出現(xiàn)靜止性震顫，其中4例同時伴有動作性和姿勢性震顫；5例伴有足部肌張力障礙，其中2例行走一段距離后(50～200 m)才出現(xiàn)足部肌張力障礙表現(xiàn)，符合發(fā)作性持續(xù)運(yùn)動誘發(fā)的肌張力障礙的特征。文獻(xiàn)報道EOPD與晚發(fā)PD(late-onset Parkinson disease，LOPD)相比較少出現(xiàn)認(rèn)知障礙、REM期睡眠行為障礙、便秘、嗅覺減退等非運(yùn)動癥狀，但EOPD更多伴有抑郁且在同樣疾病嚴(yán)重程度下EOPD較LOPD生活質(zhì)量更差。EOPD患者由于皮質(zhì)脊髓束受累可導(dǎo)致腱反射活躍甚至亢進(jìn)；發(fā)病早期具有日間癥狀波動特點(diǎn)，晨輕暮重及休息后減輕常見于parkin基因突變引起的EOPD[2-3]。本組患者4例四肢腱反射活躍，2例腱反射亢進(jìn)、踝陣攣陽性，提示存在皮質(zhì)脊髓束受損；4例存在日間癥狀波動及休息后改善的特征；7例患者未發(fā)現(xiàn)與PD相關(guān)的非運(yùn)動癥狀，但其余3例均伴有抑郁，這些臨床特征均與EOPD特征相符。相關(guān)研究顯示與LOPD相比，EOPD的病理特征是黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元失丟和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，而未發(fā)現(xiàn)路易小體沉積，EOPD對多巴制劑治療反應(yīng)良好，但比LOPD易較早出現(xiàn)由多巴制劑引起的癥狀波動和異動，故需嚴(yán)格掌握多巴制劑的使用及劑量[2-3]。

本組患者中8例進(jìn)行了腦多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像檢查，1例起病對側(cè)殼核后部DAT降低，7例雙側(cè)殼核后部DAT降低，且其中4例起病對側(cè)DAT降低更為明顯。其原因?yàn)镋OPD患者的黑質(zhì)在病理上受損不對稱，起病肢體對側(cè)的黑質(zhì)紋狀體通路損害明顯重于起病肢體同側(cè)。有研究發(fā)現(xiàn)，EOPD患者起病同側(cè)基底節(jié)區(qū)DAT顯著高于起病對側(cè)，以殼核最為顯著，表明EOPD患者基底節(jié)區(qū)DAT損害程度存在明顯不對稱性，起病肢體對側(cè)的基底節(jié)區(qū)受損程度明顯比另一側(cè)重，這與其臨床表現(xiàn)和病理特點(diǎn)相一致[4]。研究亦發(fā)現(xiàn)，PD患者起病對側(cè)與起病同側(cè)尾狀核區(qū)的DAT無統(tǒng)計學(xué)差異，而起病對側(cè)的殼核區(qū)DAT則顯著低于同側(cè)；PD患者整個病程中殼核后部DAT減少最為顯著[4-6]。這是因?yàn)闅ず撕蟛恐饕邮芎谫|(zhì)腹外側(cè)部的投射，而黑質(zhì)腹外側(cè)部在病理上是PD受損最嚴(yán)重的區(qū)域。比較EOPD和LOPD多巴胺功能差別的分子影像研究結(jié)果并不一致，有些研究認(rèn)為EOPD與LOPD的多巴胺功能改變并無統(tǒng)計學(xué)差異[5]，另有研究則顯示與LOPD中殼核和尾狀核多巴胺功能受損較一致相比，EOPD中殼核多巴胺功能受損更為明顯[6]。本組患者均以殼核后部DAT減低為主，僅1例起病對側(cè)的尾狀核DAT較同側(cè)減低。支持EOPD紋狀體區(qū)域多巴胺功能受損不均衡的理論。

由基因突變致病的PD占PD的10%～15%，常染色體隱性遺傳的EOPD多與parkin、PINK1和 DJ-13個基因突變有關(guān)，其中parkin是最常見的致病基因[7]。研究結(jié)果顯示，45歲之前起病的家族性EOPD患者50%攜帶parkin基因突變，而散發(fā)的EOPD僅有10%～20%攜帶parkin基因突變[8]。其突變類型包括引起氨基酸改變的錯義突變、引起蛋白翻譯提前終止的無義突變以及外顯子的重排突變(分為外顯子缺失和重復(fù))，這些突變類型的出現(xiàn)形式可不相同，包括純合突變、雜合突變和復(fù)合雜合突變。PINK1基因在EOPD患者中突變率僅次于parkin基因，PINK1基因在白種人EOPD中的突變率為2%～4%，在亞洲人群中則為4%～9%，主要為點(diǎn)突變[9]。本組中患者3 parkin基因發(fā)生了重排突變(外顯子3、4缺失)，同時其PINK1基因的外顯子1還發(fā)生了重復(fù)突變，提示患者的發(fā)病與parkin基因和PINK1基因大片段變異有關(guān)?；颊?的parkin基因外顯子4出現(xiàn)了純合突變，也提示該基因突變可能與致病相關(guān)。此外，除3例患者未發(fā)現(xiàn)任何基因突變外，有3例均發(fā)現(xiàn)parkin基因外顯子3或4的雜合突變，還有患者出現(xiàn)PINK1基因的外顯子1、4、5、8的雜合變異。有研究認(rèn)為parkin基因(包括PINK1和DJ-1基因)的雜合突變與PD的發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)[10]，PET掃描研究發(fā)現(xiàn)parkin基因雜合突變攜帶者的紋狀體區(qū)對F-DOPA的平均攝取率降低，表明單一的parkin基因雜合突變可能通過增加易感性而影響PD的發(fā)病[11]。DJ-1基因突變頻率較低，但在家族性及散發(fā)性EOPD中均已檢測到該基因突變[12]。本組患者中有2例發(fā)現(xiàn)DJ-1基因外顯子1位于UTR-5′區(qū)域2處堿基變異和一處純合突變(SNP)，其臨床意義尚不明確。

患者3 parkin基因外顯子3和外顯子4缺失，外顯子5為0.5倍缺失，PINK1基因外顯子1為1.5倍重復(fù)；患者3之母parkin基因外顯子2、外顯子3和外顯子4為0.5倍缺失；患者3之父parkin基因外顯子3和外顯子4為0.5倍缺失；縱坐標(biāo)：信號強(qiáng)度(與劑量呈正比)，橫坐標(biāo)：PCR擴(kuò)增后的外顯子片段大小(bp) 圖2 患者3(女，29歲起病)及其父母的基因大片段劑量變異檢測(MLPA)結(jié)果

綜上所述，EOPD患者發(fā)病年齡小于50歲，除具有運(yùn)動遲緩、靜止性震顫及肌張力增高等臨床表現(xiàn)外，還常常伴有足部肌張力障礙、皮質(zhì)脊髓束受累、癥狀有日間波動性、非運(yùn)動癥狀少等獨(dú)特的臨床特征。EOPD患者紋狀體多巴胺功能受損并不均衡，以起病側(cè)的對側(cè)基底節(jié)區(qū)及殼核后部受損更為明顯。常染色體隱性遺傳的EOPD與parkin、PINK1和 DJ-1基因突變相關(guān)，其中parkin基因是最常見的致病基因。

[1]van der Merwe C,Jalali SDZ,Christoffels A, et al.Evidence for a common biological pathway linking three Parkinson’s disease-causing genes: parkin, PINK1 and DJ-1[J].Eur J Neurosci, 2015, 41(9):1113-1125.

[2]Schrag A, Schott JM.Epidemiological, clinical, and genetic characteristics of early-onset parkinsonism[J].Lancet Neurol, 2006, 5(4):355-363.

[3]Lai HJ, Lin CH, Wu RM.Early-onset autosomal-recessive parkinsonian-pyramidal syndrome[J].Acta Neurol Taiwan,2012, 21(3):99-107.

[4]倪夏珺，丁正同，鄔劍軍，等.[11C]-CFT腦多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體PET顯像在帕金森病診斷中的應(yīng)用[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2009，17 (4)：371-376.

[5]Panzacchi A, Moresco RM, Garibotto V, et al.A voxel-based PET study of dopamine transporters in Parkinson’s disease: relevance of age at onset[J].Neurobiol Dis, 2008, 31(1):102-109.

[6]Liu SY, Wu JJ, Zhao J, et al.Onset-related subtypes of Parkinson’s disease differ in the patterns of striatal dopaminergic dysfunction: A positron emission tomography study[J].Parkinsonism Relat Disord, 2015, 21(12):1448-1453.

[7]Bonifati V.Autosomal recessive parkinsonism[J].Parkinsonism Relat Disord, 2012, 18(Suppl 1):S4-6.

[8]Lücking CB, Dürr A, Bonifati V, et al.European Consortium on Genetic Susceptibility in Parkinson’s disease.Association between early-onset Parkinson’s disease and mutations in the parkin gene [J].N Engl J Med, 2000, 342(21):1560-1567.

[9]Schulte C, Gasser T.Genetic basis of Parkinson’s disease: inheritance,penetrance, and expression[J].Appl Clin Genet, 2011, 1(4):67-80.

[10]Wang C, Ma H, Feng X, et al.Parkin dosage mutations in patients with early-onset sporadic and familial Parkinson’s disease in Chinese: an independent pathogenic role[J].Brain Res, 2010,1358:30-38.

[11]Pavese N, Khan NL, Scherfler C, et al.Nigrostriatal dysfunction in homozygous and heterozygous parkin gene carriers: an 18F-dopa PET progression study [J].Mov Disord, 2009, 24(15):2260-2266.

[12]Abbas MM, Govindappa ST, Sudhaman S, et al.Early onset Parkinson’s disease due to DJ1 mutations: An Indian study[J].Parkinsonism Relat Disord, 2016,32:20-24.

The clinical, DAT PET scan and genetic characteristics of early-onset Parkinson’s disease

MAOWei*,XUErhe,ZHANGHui,CHENBiao.

*DepartmentofNeurology,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China

MAO Wei, Email: mmaowei729@qq.com

Objective To investigate the clinical characteristics, changes of dopamine function and genetic mutation in patients with early-onset Parkinson’s disease(EOPD), defined as parkinsonism starting before age 50 years.Methods Clinical data,11C-CFT DAT PET scan and genetic mutation of 10 sporadic EOPD patients were analyzed retrospectively.The average age of onset was (31.4±8.0) years old.The average disease duration was (3.0±0.8) years.Results All of the patients had rigidity and bradykinesia, 6 patients with resting tremor, 5 patients with foot dystonia, 4 patients with hyperactive tendon reflex, 4 patients with diurnal fluctuation of the symptoms, 3 patients with depression, and remarkable effect of levodopa were found in 9 patients.11C-CFT DAT PET imaging was performed in 8 patients.There was a significant reduction of [11C] CFT uptake in posterior of putamen.The reductions occurred on both the contralateral and ipsilateral side in 7 patients, localized predominantly on the contralateral in 4 patients.One patient showed a significant decrease in the contralateral posterior of putamen.In case 3, the deletion mutation was found in exon 3 and exon 4 of parkin gene, exon 4 of PINK1 gene presented a repeat mutation.Homozygous mutations occurred in exon 4 of parkin gene in case 8.Heterozygous mutations occurred in exon 3 or 4 of parkin gene in 3 patients.Conclusions EOPD has some unique clinical features and changes of dopamine function in striatum.Mutations in parkin gene and PINK1 gene are related to the pathogenesis of EOPD.

Parkinson’s disease; DAT PET scan; parkin gene; PINK1 gene

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-002

100053 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

毛薇，Email：mmaowei729@qq.com

R742.5

A

1006-2963(2017)01-0002-05