重癥肌無力亞組分類的新建議

李海峰研究組和謝琰臣研究組于2016年在Lancet Neurology雜志發(fā)表文章，提出重癥肌無力(MG)亞組分類的新建議[1]。經(jīng)過近10年的合作，聯(lián)合研究組在MG的免疫遺傳學(xué)和免疫學(xué)研究中為了更好認(rèn)識這種異質(zhì)性疾病并充分利用異質(zhì)性的特點(diǎn)探索MG的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)靶點(diǎn)，基于長期隨訪形成的臨床數(shù)據(jù)庫和對國際上多個臨床分型和亞組分類的使用經(jīng)驗，提出了新的分類建議，可適用于MG的遺傳學(xué)、免疫學(xué)以及臨床試驗研究。

在異質(zhì)性的疾病，亞組分析給精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了深入分析的機(jī)遇。早期研究使用臨床分型(clinical classification)作為納入患者特征的重要描述，以評價不同研究納入患者是否符合MG人群的分布特點(diǎn)。臨床分型主要根據(jù)受累肌群和嚴(yán)重程度，主要有Osserman分型[2]和MGFA分型[3]兩種系統(tǒng)，前者還參考自然史、胸腺瘤以及療效，后者僅根據(jù)受累肌群和嚴(yán)重程度。但這兩種分型系統(tǒng)均未考慮發(fā)病機(jī)制和潛在的治療靶點(diǎn)。直到2005年后才有學(xué)者根據(jù)臨床、免疫學(xué)和病理學(xué)特征提出MG亞組(subgroup)的分類。

發(fā)病年齡、受累肌群、致病性抗體和胸腺病理學(xué)是現(xiàn)代亞組分類的基礎(chǔ)。不同的分類系統(tǒng)的定義有所不同。Meriggioli等[4]的分類包括全身受累MG〔進(jìn)一步分成早發(fā)型MG(EOMG)和晚發(fā)型MG(LOMG)〕、眼肌受累MG、伴胸腺瘤的MG、不伴乙酰膽堿受體(AChR)抗體的全身受累MG和抗體陰性MG(無AChR和MuSK抗體)，早發(fā)和晚發(fā)的界限是40歲。Berrih-Aknin等[5]的分類包括純眼肌受累MG、伴AChR抗體的全身受累MG(進(jìn)一步分成EOMG和LOMG)和不伴AChR抗體的MG(進(jìn)一步分成MuSK抗體陽性者、LRP4抗體陽性者和聚集AChR抗體陽性者)，主要根據(jù)致病性抗體分類，但未考慮胸腺瘤。Gilhus等[6]的分類包括不伴胸腺瘤的MG(AChR抗體陽性，進(jìn)一步分成EOMG和LOMG)、伴胸腺瘤的MG、伴MuSK抗體的MG、伴LRP4抗體的MG、抗體陰性(AChR、MuSK和LRP4抗體均陰性)的全身受累MG和眼肌受累的MG。3個分類系統(tǒng)的眼肌受累MG均要求隨訪至少2年仍局限于眼外肌受累。后兩者中EOMG和LOMG的界限是50歲。眼肌受累MG、伴胸腺瘤的MG和伴MuSK抗體的MG的臨床和免疫學(xué)特征相對比較明確。但即使在同一分類系統(tǒng)，也有部分患者符合兩種不同亞組的定義?？贵w陰性亞組的異質(zhì)性較大，但其中一些患者在臨床表現(xiàn)、胸腺異常和藥物療效方面與AChR抗體陽性患者難以區(qū)別。而且，一些患者采用敏感的檢測方法能夠發(fā)現(xiàn)有不止一種致病性抗體，這樣會將這些患者被重復(fù)分到不同的抗體亞組[7-9]。目前的“標(biāo)準(zhǔn)化”抗體檢測會隨著時代的發(fā)展而進(jìn)步，則使根據(jù)不同檢測方法確定的亞組無法比較。上述3個亞組分類系統(tǒng)定義的差異也使采用不同系統(tǒng)的研究間的比較或薈萃分析無法實現(xiàn)。這3個系統(tǒng)均未考慮兒童MG患者，兒童MG包括嬰兒、學(xué)齡前和青少年患者，目前學(xué)術(shù)界對兒童MG與EOMG的年齡界限尚未達(dá)成一致，但有專家建議分成青春期前(<12歲)和青春期后兩種類型[10]。

發(fā)病年齡、抗體、胸腺瘤和首發(fā)受累肌群等特征均有助于亞組分類。作者研究團(tuán)隊多項研究發(fā)現(xiàn)這些特征之間存在高度的相關(guān)[11-12]。一項研究采用聚類分析來對MG的亞組進(jìn)行分類[13]，盡管證實EOMG和LOMG的分界為50歲，但并未發(fā)現(xiàn)前述分類中其他特定組合。聚類分析和主成分分析已經(jīng)用于多種自身免疫疾病以劃分亞組。在這樣的研究中重要的是選取基本臨床特征并避免對這些特征給予模糊或重疊的定義。

作者研究團(tuán)隊提出下列亞組分類(圖1)[14]：(1)兒童MG：與EOMG的界限尚需確定，可進(jìn)一步分成青春期前和青春期后型；(2)伴胸腺瘤的成人MG：根據(jù)病理學(xué)或典型影像學(xué)表現(xiàn)診斷，參考連接素抗體和RyR抗體提示或除外胸腺瘤；(3)不伴胸腺瘤AChR抗體陽性的成人MG：在病程短、癥狀輕的抗體陰性者要求復(fù)查AChR抗體，進(jìn)一步根據(jù)發(fā)病年齡(50歲)分成EMOG和LOMG，或根據(jù)首發(fā)受累肌群分成眼肌型和全身型；(4)不伴胸腺瘤AChR抗體陰性的成人MG：通常不再細(xì)分，但為了特定研究可進(jìn)一步分成MuSK抗體陽性、LRP4抗體陽性等類型。 這樣的亞組分類因組別少、定義清楚，分類一致性好，且能避免將同一患者分到不同亞組。

MG：重癥肌無力；AChR：乙酰膽堿受體；EOMG：早發(fā)型重癥肌無力；LOMG：晚發(fā)型重癥肌無力 圖1 重癥肌無力亞組分類[14]

該分類建議的更詳細(xì)內(nèi)容可以參見作者在Ann Transl Med發(fā)表的文章[14]。

[1]Li HF, Xie YC, Yue YX.Myasthenia gravis: subgroup classification[J].Lancet Neurol,2016,15: 355-356.

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[3]Jaretzki A 3rd, Barohn RJ, Ernstoff RM, et al.Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards.Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America[J].Neurology,2000, 55: 16-23.

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[11]韓繼蘭，李海峰，謝琰臣，等.維生素D受體基因Tru9I位點(diǎn)多態(tài)性與重癥肌無力的相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,92(29):2028-2033.

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[13]Akaishi T, Yamaguchi T, Suzuki Y, et al.Insights into the classification of myasthenia gravis[J].PLoS One,2014,9:e106757.

[14]Li HF, Hong Y, Xie Y, et al.Precision medicine in myasthenia graves: begin from the data precision[J].Ann Transl Med,2016,4(6):106.

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李海峰 供稿)