江文俊，周麗雅

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100083)

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·專題·

胃食管反流病的內(nèi)鏡治療

江文俊，周麗雅

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100083)

胃食管反流病是指由于胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病。胃食管反流病的主要治療方法是藥物和外科手術(shù)。近幾年出現(xiàn)的內(nèi)鏡技術(shù)是治療胃食管反流病的微創(chuàng)方法，本文就主要的內(nèi)鏡技術(shù)(內(nèi)鏡下胃底折疊術(shù)、射頻消融技術(shù)以及抗反流黏膜切除術(shù))研究進(jìn)展作一綜述。

胃食管反流; 治療；胃底折疊術(shù)；導(dǎo)管消融術(shù)

周麗雅，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師?，F(xiàn)任北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科主任，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會副主任委員，北京醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會候任主任委員，中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡分會常務(wù)委員。擔(dān)任《中華消化雜志》副主編，《中國臨床藥理學(xué)雜志》、《中華胰腺病雜志》等雜志編委。主要研究方向為胃癌熒光標(biāo)志物的鑒定；早期胃癌的內(nèi)鏡診斷及治療；幽門螺桿菌、胃食管反流病的基礎(chǔ)與臨床研究。

盡管質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)仍是目前胃食管反流病(GERD)治療的主要藥物，但仍有17%～32%的患者在服用PPIs后仍有反流癥狀，有些患者往往需要長期甚至終生服藥，停藥后大約75%～90%的患者反流癥狀會復(fù)發(fā)[1]。腹腔鏡胃底折疊術(shù)雖可以解決癥狀反復(fù)發(fā)作的問題，但由于其不良反應(yīng)的問題，只有不到5%的患者接受了胃底折疊術(shù)[2]。因此，大約有25%～30%的GERD患者藥物治療效果不佳或不能耐受長期用藥，但又不愿意接受外科手術(shù)治療，內(nèi)鏡下治療技術(shù)的出現(xiàn)，填補(bǔ)了這部分患者治療的空白[3]。本文將重點介紹幾種目前最新的內(nèi)鏡治療技術(shù)及其治療效果。主要包括內(nèi)鏡下胃底折疊術(shù)，根據(jù)所用的器材不同又包括：經(jīng)口無切口胃底折疊術(shù)(transoral incisionless fundoplication，TIF，使用Esophy X裝置)和MUSE(medigus ultrasonic surgical endostapler)內(nèi)鏡下胃底折疊術(shù)；射頻消融技術(shù)；抗反流黏膜切除術(shù)(anti-reflux mucosectomy，ARMS)。

1 TIF

1.1 原理與操作方法 Esophy X是一種可以在腔內(nèi)實現(xiàn)胃底折疊術(shù)的裝置，它由控制手柄、可以通過內(nèi)鏡的管狀復(fù)位器、位于裝置前端的可反折的鑄模器、螺旋形牽引針以及可以由復(fù)位器的側(cè)孔伸出的穿刺針和加固器組成(圖1～2)。

圖1 Esophy X裝置

圖2 Esophy X裝置前端

TIF術(shù)在全身麻醉下進(jìn)行?；颊甙礃?biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡的檢查姿勢呈左側(cè)臥位。首先行診斷性內(nèi)鏡，明確膈腳的解剖特征、是否存在食管裂孔疝及其大小、并確定沒有惡性或其他異常黏膜改變。將Esophy X裝置和胃鏡一起在直視下經(jīng)口插入胃內(nèi)，充分的潤滑將有助于裝置通過咽部。反轉(zhuǎn)鏡身，在內(nèi)鏡直視下將裝置前端的鑄模器反轉(zhuǎn)，用螺旋形牽引針固定胃食管交界，并回拉將組織拉進(jìn)鑄模器和管狀復(fù)位器之間，收緊鑄模器，使得食管下段與胃底緊貼，將穿刺針及加固器從管狀復(fù)位器的側(cè)孔穿出，穿過肌層穿透緊貼在一起的食管及胃壁，釋放H型的加固器，形成EGJ上方2～3 cm的折疊。旋轉(zhuǎn)鏡身及Esophy X裝置從不同的角度重復(fù)這一過程，形成200°～270°的胃底折疊，在操作過程中抽吸胃內(nèi)的空氣將有助于夾緊組織。在操作結(jié)束后，內(nèi)鏡觀察確保折疊充分且沒有穿孔或出血的證據(jù)(圖3)。

圖3 TIF術(shù)操作過程

1.2 適應(yīng)證與禁忌證 TIF術(shù)適合于那些存在反流客觀證據(jù)且EGJ解剖結(jié)構(gòu)沒有明顯異常(如>2 cm的食管裂孔疝)的GERD患者，特別是那些對PPI治療有反應(yīng)但不能耐受長期用藥的患者。禁忌證包括：體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>35 kg/m2；Barrett食管；之前行食管肌切開術(shù)；食管靜脈曲張；嚴(yán)重的結(jié)締組織疾?。淮笥? cm的食管裂孔疝。由于食管動力疾病與TIF術(shù)后癥狀早期復(fù)發(fā)相關(guān)，這部分患者應(yīng)考慮其他治療方式[4-5]。

1.3 安全性 TIF術(shù)后的并發(fā)癥和癥狀通常很輕微并有自限性。大約50%患者有上腹痛，一小部分(15%)患者有左肩痛。咽痛發(fā)生在4%～5%的患者中，極少數(shù)患者(1%)有惡心[6]。術(shù)后頭3～4天的疼痛有時需要給予止痛藥，但持續(xù)超過4天的疼痛少見[7]。和其他內(nèi)鏡操作一樣，操作Esophy X裝置通過咽部時應(yīng)輕柔小心，不當(dāng)?shù)牟僮饔袝r會引起下咽部穿孔。由于加固器要在齒狀線上方穿透食管壁，因此有發(fā)生食管撕裂、食管瘺、縱膈感染和膈下膿腫的潛在風(fēng)險。最后，在反轉(zhuǎn)和開閉組織鑄模器時應(yīng)非常小心，以免造成脾損傷，穿刺針定位不當(dāng)也有損傷肝臟、橫隔和心臟的風(fēng)險。

1.4 臨床療效評估 最早的隨機(jī)對照(RCT)研究發(fā)表于2011年，Svoboda等[8]比較了TIF和標(biāo)準(zhǔn)的Nissen胃底折疊術(shù)，結(jié)果顯示兩者的治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而TIF的住院時間明顯短于外科手術(shù)(2.9天 vs 6.4天)。RESPECT研究發(fā)表于2015年[9]，該研究是一個隨機(jī)雙盲假手術(shù)對照的研究，納入129例患者，其中87例患者接受TIF術(shù)并在隨后的6個月里接受安慰劑治療，另外42例患者接受假手術(shù)并在隨后的6個月里服用奧美拉唑。TIF組67%患者反流癥狀明顯減輕，而對照組僅45%的患者反流癥狀減輕。pH監(jiān)測顯示，TIF組術(shù)后的食管酸暴露(EAE)也有改善(術(shù)前9.3%，術(shù)后6.3%，P<0.001)，而對照組則無改善。

TEMPO研究是一項開放的RCT研究[10]，納入63例患者，隨機(jī)接受TIF(n=40)或PPI(n=23)治療，在隨訪6個月時，TIF組97%的患者反流癥狀消失，而PPI組僅50%，TIF組54%的患者EAE恢復(fù)正常，而PPI組為52%，TIF組90%的患者食管炎愈合，而PPI組為38%。Witteman等[11]的一項RCT研究納入60例GERD患者，隨機(jī)接受TIF(n=40)或PPI(n=20)治療，隨訪12個月，在第6個月時，PPI組交叉至TIF術(shù)。在第6個月時，GERD相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQL)評分在55%的TIF組增加≥50%，而在PPI組僅5%。兩組間EAE和食管炎愈合差異無統(tǒng)計學(xué)意義。H?kansson等[12]的RCT研究納入了44例患者即TIF(n=22)和假手術(shù)組(n=22)。隨訪6個月，TIF和假手術(shù)組的平均緩解期分別為197天和107天，其中TIF術(shù)后59%的患者未行PPI治療；內(nèi)鏡檢查顯示，TIF術(shù)后患者Ⅰ～Ⅱ級(Hill grade)的比例由18%上升為80%，而假手術(shù)組并未有明顯的改變；24小時pH監(jiān)測顯示，TIF組術(shù)后的EAE有明顯改善(P=0.003)，而對照組則無明顯變化。

評估TIF遠(yuǎn)期療效的研究目前仍較少。Bell等[13]的研究前瞻性的收集了127例接受TIF術(shù)的患者的資料。其中100例患者完成了2年的隨訪，其中66%的患者GERD相關(guān)HRQL改善超過50%，65%的患者反流癥狀指數(shù)恢復(fù)正常，69%的患者完全停用了PPI。Testoni等[14]隨訪了50例TIF術(shù)后的患者，平均隨訪52.7個月，其中14例患者隨訪超過了6年。HRQL積分較術(shù)前顯著提高，PPI用量減少≥50%的患者在隨訪24個月時占87.8%，3年時為84.4%，6年時為85.7%。

綜上所述，目前的研究顯示，在沒有明顯解剖結(jié)構(gòu)異常的患者中，TIF術(shù)與腹腔鏡胃底折疊術(shù)療效相當(dāng)，可以明顯減輕癥狀、減少PPI用量，有限的數(shù)據(jù)顯示，其長期療效穩(wěn)定。

2 MUSE胃底折疊術(shù)

MUSE系統(tǒng)是一種整合在內(nèi)鏡上的腔內(nèi)胃底折疊術(shù)裝置，由內(nèi)鏡、攝像頭、超聲探頭和縫合裝置組成(圖4)。在操作時，通過反轉(zhuǎn)鏡身，用縫合裝置夾住組織，在超聲探頭的輔助下完成縫合。在臨床前的動物研究中[15]，12只實驗動物接受了這一操作，均完成了滿意的部分胃底折疊術(shù)，沒有操作相關(guān)的并發(fā)癥。

圖4 MUSE系統(tǒng)

Zacherl等[16]發(fā)表的多中心、前瞻性研究在69例患者中評估了這一內(nèi)鏡治療方式的效果。隨訪6個月時，73%的患者GERD相關(guān)HRQL改善>50%，64.6%的患者停用了PPI。然而在研究的初期，有2例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件(膿胸和消化道出血)。Kim等[17]對已行MUSE胃底折疊術(shù)的37例患者進(jìn)行了4年的多中心臨床研究，期間患者并未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，并且HRQL評分顯著下降；同時，術(shù)后6個月和4年服用PPI的患者比例分別降至為83.8%和69.4%，藥物治療的劑量也從66.1 mg(基線)降至10.8 mg(術(shù)后6個月)和12.8 mg(術(shù)后4年)。Roy-Shapira等[18]進(jìn)行了一項5年隨訪的多中心前瞻性研究。術(shù)后對13個患者進(jìn)行了GERD相關(guān)癥狀和PPI服用劑量的監(jiān)測，92%的患者GERD相關(guān)癥狀恢復(fù)正常，77%的患者停止服用PPI或者服用PPI劑量減半，其中54%的患者完全停用了藥物。

綜上，目前此種術(shù)式的相關(guān)研究較少，缺乏安全性和遠(yuǎn)期預(yù)后的數(shù)據(jù)，仍需要進(jìn)一步的RCT研究評估，才能在臨床上推廣使用。

3 射頻消融技術(shù)

3.1 原理與操作方法 射頻是指頻率在3 kHz到300 GHz的電磁波，利用射頻所產(chǎn)生的熱效應(yīng)，可以對組織進(jìn)行消融和切割。醫(yī)用射頻大多采用200 KHz到750 kHz的頻率。2000年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)將射頻治療應(yīng)用于胃食管反流病治療。Stretta是目前用于治療GERD的射頻器械，所采用的頻率為465 kHz，由四通道的射頻發(fā)生器和導(dǎo)管系統(tǒng)組成(圖5)，通過熱電偶自動調(diào)節(jié)輸出能量，作用的靶組織是固有肌層，目標(biāo)溫度在65～85 ℃，由于氣化和高阻抗值效應(yīng)使得臨近組織所受到的損傷最小，在射頻治療時，黏膜層的溫度一般低于35 ℃。由于肌肉組織具有散熱特性，且治療時的溫度低于射頻消融所需的溫度100 ℃，因此射頻治療的原理并不是組織重構(gòu)和纖維化，動物模型的研究提示[19]，射頻治療并不改變食管下段的組織結(jié)構(gòu)，但是會抑制一過性下食管括約肌松弛，從而減少反流事件和食管酸暴露。

治療時患者深度靜脈麻醉，于兩肩胛骨之間放置一電極板，電極板另一端與治療儀相連；先內(nèi)鏡下測量齒狀線距門齒距離，通過胃鏡活檢孔道引入導(dǎo)絲至十二指腸，撤出胃鏡，沿導(dǎo)絲將射頻導(dǎo)管引入食管。于齒狀線上1 cm，以注射器注氣擴(kuò)張導(dǎo)管前端的氣囊至適當(dāng)壓力，推動射頻導(dǎo)管末端的激發(fā)裝置，使球囊外網(wǎng)籃上的4個電極針插入食管壁肌層，治療儀屏幕顯示電阻迅速下降，確認(rèn)電阻及溫度正常后，啟動60秒1次的治療，再將導(dǎo)管右旋45°。治療1次60秒；接下來分別于齒狀線上0.5 cm、齒狀線、齒狀線下0.5 cm，每個部位均于0°、右旋45°治療兩次；之后再推入導(dǎo)管氣囊至胃內(nèi)，分別于氣囊內(nèi)注氣25 ml及22 ml后外拉導(dǎo)管至適當(dāng)阻力處，每個平面均 于0°、右旋30°、左旋30°分別治療3次?？捎邶X狀線上1.5 cm、2 cm增加2個治療平面，治療共6～8個平面、56～72個點。治療過程中組織電阻不超過1 000 Ω，肌層溫度80～90 ℃，黏膜表面溫度不超過50 ℃。黏膜表面通過預(yù)冷水沖系統(tǒng)進(jìn)行冷卻保護(hù)。如溫度或電阻超過正常范圍，則自動停止治療。治療過程中可少量黏膜出血，術(shù)后短暫胸痛、發(fā)熱等(圖6)。

圖5 Stretta裝置

圖6 Stretta術(shù)操作過程

3.2 適應(yīng)證與禁忌證 適應(yīng)證主要適用于18歲以上，對服藥不耐受或不愿服藥，以及不愿手術(shù)(胃底折疊術(shù))患者[20]。嚴(yán)重心肺功能障礙，不能耐受全麻胃鏡患者禁忌。存在巨大食管裂孔疝(長度>3 cm)、LES壓力極低(LESP<5 mmHg)的患者不適宜接受射頻治療。同樣，對于PPI治療無反應(yīng)或pH/阻抗監(jiān)測結(jié)果陰性的患者也不是射頻治療的適應(yīng)證，這部分患者應(yīng)考慮其他診斷的可能。

3.3 安全性 目前所發(fā)表的32項臨床研究均顯示[21]，射頻治療有很好的安全性。這些研究總共納入了2 774例患者，總的并發(fā)癥發(fā)生率不到1%。大部分并發(fā)癥都是輕微和一過性的，不需要特殊干預(yù)。常見的并發(fā)癥包括：發(fā)熱、淺表黏膜損傷、胸痛、一過性的吞咽困難。然而，也有嚴(yán)重并發(fā)癥的個案報道，包括食管穿孔和誤吸性肺炎。

3.4 臨床療效評估 第一篇RCT研究是Corley等[22]在2003年發(fā)表的，研究納入了64例GERD患者，隨機(jī)分為射頻治療組(n=35)和假手術(shù)組(n=29)，隨訪6個月后，假手術(shù)組交叉至治療組。在6個月和12個月時，接受射頻治療的患者燒心癥狀和QOL積分明顯改善，而假手術(shù)組的癥狀無變化。2008年，Coron等[23]發(fā)表的RCT研究比較了PPI與射頻治療在PPI依賴的GERD患者中的療效。在射頻治療組中，78%(18/23)的患者停用PPI或減少了PPI用量，而對照組僅40%(8/20)。但在第6和12個月時，兩組在燒心癥狀積分和生活治療(QOL)積分上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，24小時pH監(jiān)測結(jié)果和內(nèi)鏡下食管炎分級在治療前后也沒有明顯變化。另一項前瞻隨機(jī)雙盲假手術(shù)對照研究發(fā)表于2010年[24]，納入了36例患者，隨機(jī)分為3組，12例接受1次射頻治療，12例接受假手術(shù)治療，還有12例患者在接受1次手術(shù)治療后4個月如果健康相關(guān)生活治療評分改善不足75%則重復(fù)射頻治療。在12個月時，在兩個射頻治療組GERD相關(guān)癥狀均明顯改善，而假手術(shù)組則無改善。二次治療組50%的患者完全停用PPI，單次治療組為16.6%，而假手術(shù)組則沒有患者停用PPI。LES壓力和食管酸暴露在治療組也有改善，而在假手術(shù)組則無明顯變化。在近期發(fā)表的一項雙盲假手術(shù)對照的RCT中[25]，22例患者隨機(jī)分為射頻治療組和假手術(shù)組，射頻組癥狀明顯改善，而假手術(shù)組則無改善。但兩組24小時pH監(jiān)測結(jié)果和LES壓力均無改變。2015年發(fā)表的一篇系統(tǒng)回顧[26]對上述4個研究進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示在pH<4的時間、LES壓力等客觀指標(biāo)的改善上，射頻組與假手術(shù)組或PPI治療組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

評估射頻治療遠(yuǎn)期療效的研究目前較少。一項前瞻性的觀察性研究隨訪了132例患者[27]，其中122例完成了5年的隨訪，在第5年時，患者反酸、燒心、胸痛、咳嗽、哮喘等GERD相關(guān)癥狀的積分均明顯改善，56.6%的患者完全停用了PPI。在另一項長期隨訪研究中[28]，86例患者中的26例完成了8年的隨訪，在第8年時，患者的燒心癥狀積分和健康相關(guān)生活質(zhì)量評分(HRQL)的改善仍能持續(xù)存在，其中20例患者完全停用了PPI。所有患者均沒有發(fā)生反流性食管炎。但患者在第8年時的LES壓力并沒有改善。在目前發(fā)表的隨訪時間最長的一項前瞻性研究中[29]，217例難治性GERD患者接受了射頻治療，149例患者完成了10年的隨訪，在第10年時，72%的患者HRQL正常，64%的患者PPI用量較基線減少50%以上，41%停用了PPI。上述研究的結(jié)果顯示，在相當(dāng)一部分患者中，射頻治療的療效可維持較長時間。

綜上所述，射頻治療是一種微創(chuàng)的內(nèi)鏡下治療GERD的方法。適用于對PPI治療有反應(yīng)但不能耐受長期用藥或手術(shù)治療的患者。射頻治療可以有效的改善反流癥狀，療效可以持續(xù)較長的時間，具有較好的安全性。但射頻治療對食管酸暴露時間和LES壓力等客觀指標(biāo)的改善不明顯，故其臨床應(yīng)用目前還存在一定爭議。

4 ARMS

近期，日本的學(xué)者報道了使用傳統(tǒng)的ESD技術(shù)進(jìn)行ARMS[30]。這一技術(shù)通過在齒狀線上下進(jìn)行長約3 cm(食管側(cè)1 cm，胃側(cè)2 cm)的新月形黏膜切除，利用術(shù)后瘢痕狹窄重塑抗反流屏障(圖7)。

圖7 抗反流黏膜切除術(shù)

一項病例系列研究納入了10例接受ARMS術(shù)的患者[31]，結(jié)果顯示患者術(shù)后GERD癥狀顯著改善，平均燒心積分從2.7降至0.3分(P=0.0011)， 反流積分從2.5降至0.3分(P=0.0022)。24小時食管pH監(jiān)測結(jié)果顯示pH<4時間從29.1%降至3.1%(P=0.1)。其中2例行環(huán)周切除的患者需要球囊擴(kuò)張來改善遠(yuǎn)端食管狹窄所帶來的癥狀。所有患者均在術(shù)后停用了PPI。盡管上述探索性的研究顯示這是一種有前景的內(nèi)鏡治療技術(shù)，但仍需大樣本、長期隨訪的研究來證實這一術(shù)式的效果。另外，術(shù)后狹窄所致的吞咽困難也將影響這一技術(shù)的推廣。

5 展望

內(nèi)鏡治療技術(shù)是GERD治療的一個有前景的方向，內(nèi)鏡治療可以改善抗反流屏障功能的缺陷，直接針對GERD發(fā)生的病生理機(jī)制，同時與外科手術(shù)相比也更加微創(chuàng)、安全。但在考慮內(nèi)鏡下治療之前，首先應(yīng)通過內(nèi)鏡、24小時阻抗-pH監(jiān)測、食管測壓、上消化道造影等手段明確GERD的診斷，評估目前癥狀與反流的關(guān)系，找出可能與癥狀控制不佳相關(guān)的因素，并評估EGJ的結(jié)構(gòu)和功能，只有那些癥狀確實和反流相關(guān)的患者，PPI治療有反應(yīng)的患者，才有可能從內(nèi)鏡治療中獲益。但目前發(fā)表的內(nèi)鏡下技術(shù)治療GERD的數(shù)據(jù)仍較少，各種新技術(shù)的遠(yuǎn)期療效和安全性仍需進(jìn)一步的研究證實。

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Endoscopic therapy of gastroesophageal reflux disease

Jiang Wenjun， Zhou Liya

Department of Gastroenterology， Peking University Third Hospital， Beijing 100083， China

Zhou Liya， Email : zhoumed@126.com

Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a condition which develops as the reflux of stomach contents causes troublesome symptoms and/or complications. Medical and surgical therapies are the main treatment for GERD. Endoscopic therapy has become a minimally invasive approach to GERD in recent years. This review focuses on the advances of the major endoscopic techniques such as endoscopic fundoplication， radiofrequency ablation and anti-reflux mucosectomy.

gastroesophageal reflux; therapy; fundoplication; catheter ablation

周麗雅，Email: zhoumed@126.com

R573.9

A

1004-583X(2017)01-0022-07

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.006

2016-09-09 編輯:王秋紅