李小旋，任艷艷，安 金，董艷紅，呂佩源,*

1.050017 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 2.075000 河北省張家口市，河北北方學(xué)院研究生部 3.050051 河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

·專題研究·

無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

李小旋1，任艷艷1，安 金2，董艷紅3，呂佩源1,3*

1.050017 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 2.075000 河北省張家口市，河北北方學(xué)院研究生部 3.050051 河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

頸動脈狹窄是導(dǎo)致缺血性卒中的危險因素，當(dāng)其表現(xiàn)為腦缺血及視網(wǎng)膜缺血等時，稱為有癥狀性頸動脈狹窄，如果沒有這些臨床癥狀，則稱之為無癥狀性頸動脈狹窄。無癥狀性頸動脈狹窄雖無臨床癥狀，卻會導(dǎo)致認(rèn)知功能減退，而認(rèn)知功能減退的最終結(jié)局是癡呆，因此，無癥狀性頸動脈狹窄不容小覷。本文總結(jié)近年來關(guān)于無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知功能障礙的研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀性頸動脈狹窄是認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險因素，其通過破壞腦連接網(wǎng)絡(luò)、損傷白質(zhì)及灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)、降低腦灌注及干擾大腦皮質(zhì)電生理活動等機(jī)制導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。因此，對無癥狀性頸動脈狹窄進(jìn)行早期臨床干預(yù)〔如頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)及頸動脈內(nèi)支架植入術(shù)(CAS)〕對于預(yù)防和治療認(rèn)知功能障礙具有重要意義。

頸動脈狹窄；認(rèn)知障礙；頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)；頸動脈支架術(shù)

近年來，一度被視為“沉默者”的無癥狀性頸動脈狹窄越來越受到人們的關(guān)注，其是指未發(fā)生過腦卒中或短暫性腦缺血等癥狀的頸動脈粥樣硬化性狹窄。流行病學(xué)顯示，每100例人當(dāng)中，約有4.2例人患有輕中度無癥狀性頸動脈狹窄(狹窄率≥50%)，約有1.7例人患有重度無癥狀性頸動脈狹窄(狹窄率≥70%)[1]。認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌母鞣N程度的認(rèn)知功能損害，涉及學(xué)習(xí)、記憶、語言、執(zhí)行、定向力、注意力、視空間等領(lǐng)域，癥狀常呈進(jìn)展性加重，從輕度認(rèn)知功能損害到最嚴(yán)重的癡呆，為患者個人、家庭、社會帶來巨大負(fù)擔(dān)。認(rèn)知功能障礙雖無公認(rèn)有效的治療手段，但在其早期階段是可預(yù)防、治療的。有研究表明，無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知功能障礙相關(guān)[2]，有望成為預(yù)防和治療認(rèn)知功能障礙的新靶點(diǎn)。本文對認(rèn)知功能障礙與無癥狀性頸動脈狹窄的關(guān)系及其機(jī)制以及如何通過干預(yù)無癥狀性頸動脈狹窄來預(yù)防并改善認(rèn)知功能障礙予以綜述。

1 無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

有研究表明，無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知功能下降有關(guān)[2]。JOHNSTON等[3]對4 006例頸動脈狹窄(狹窄率≥75%)患者的研究顯示，左側(cè)頸動脈狹窄與認(rèn)知功能障礙及后續(xù)的認(rèn)知功能下降有關(guān)，而右側(cè)頸動脈狹窄患者則沒有這種關(guān)系。BURATTI等[4]對159例雙側(cè)無癥狀性重度頸動脈狹窄患者進(jìn)行為期3年的研究顯示，相比較無頸動脈狹窄者，雙側(cè)無癥狀性重度頸動脈狹窄患者認(rèn)知功能下降的風(fēng)險更高。一項(xiàng)對8個橫斷面研究和2個以社區(qū)為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知功能障礙相關(guān)[5]。最近的研究還表明，無癥狀性頸動脈狹窄是認(rèn)知功能下降的一個獨(dú)立危險因素[6]。因此，無癥狀性頸動脈狹窄的早期發(fā)現(xiàn)對于認(rèn)知功能障礙的早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防、診斷和治療具有重要意義。

2 無癥狀性頸動脈狹窄導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的特點(diǎn)

近年來有學(xué)者探索不同程度頸動脈狹窄與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系[7-10]。JACKSON等[7]對經(jīng)歷過頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)的有癥狀性頸動脈狹窄、無癥狀性頸動脈狹窄(狹窄率≥60%)患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估，結(jié)果顯示，在執(zhí)行功能、常識以及詞語延遲記憶方面，有癥狀性頸動脈狹窄、無癥狀性頸動脈狹窄患者均表現(xiàn)出認(rèn)知功能損害，但有癥狀性頸動脈狹窄患者還表現(xiàn)出語言、運(yùn)動功能受損，無癥狀性頸動脈狹窄患者則沒有這些表現(xiàn)。國內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，中重度無癥狀性頸動脈狹窄患者存在認(rèn)知功能障礙，且主要表現(xiàn)為視空間和執(zhí)行功能、注意力和延遲回憶功能受損[8]。不同程度無癥狀性頸動脈狹窄與不同認(rèn)知領(lǐng)域認(rèn)知功能損害之間的關(guān)系還有待更多的研究進(jìn)行闡明。

崔秀英等[9]關(guān)于頸動脈狹窄部位與認(rèn)知功能關(guān)系的研究表明，頸動脈狹窄程度與認(rèn)知功能障礙程度無明顯關(guān)系，而頸動脈狹窄部位不同則會導(dǎo)致不同傾向性的認(rèn)知功能障礙；其中左側(cè)頸動脈狹窄主要與語言功能受損有關(guān)，右側(cè)頸動脈狹窄則以執(zhí)行功能、視空間結(jié)構(gòu)及延遲回憶受損更為顯著。同樣，ISHIHARA等[10]對頸動脈支架植入術(shù)前后患者的認(rèn)知功能進(jìn)行了對比，發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸動脈狹窄患者術(shù)后主要表現(xiàn)在語言功能的改善，而右側(cè)頸動脈狹窄患者的執(zhí)行功能則極大改善。

3 可能機(jī)制

3.1 腦連接網(wǎng)絡(luò)破壞與白質(zhì)、灰質(zhì)損傷 無癥狀性頸動脈狹窄患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害可能與腦連接網(wǎng)絡(luò)的損壞及白質(zhì)、灰質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)。LIN等[11]關(guān)于無癥狀性重度頸動脈狹窄患者的研究顯示，患者認(rèn)知功能衰退可能與大腦半球內(nèi)連接網(wǎng)絡(luò)非選擇性地廣泛中斷有關(guān)。AVIRAME等[12]對單側(cè)重度頸動脈狹窄患者的研究顯示，相較于對側(cè)大腦半球，頸動脈狹窄同側(cè)大腦半球表現(xiàn)出血管舒縮反應(yīng)降低、白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)損傷與靜息態(tài)功能下降，且血管舒縮反應(yīng)降低與白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)損傷和靜息態(tài)功能下降有關(guān)，提示腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)連通性降低可能是無癥狀性頸動脈狹窄導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的機(jī)制。AVELAR等[13]通過對205例無癥狀性頸動脈狹窄(狹窄率≥70%)患者及25例健康人進(jìn)行3.0 T磁共振腦功能成像觀察到，頸動脈狹窄患者存在雙側(cè)大腦半球彌漫性對稱性白質(zhì)異常，頸動脈狹窄同側(cè)的大腦半球前循環(huán)部位灰質(zhì)萎縮，提示可能與認(rèn)知功能損害有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步縱向研究及神經(jīng)心理學(xué)評估。

3.2 低灌注與隱匿性腦梗死 杜娟等[14]對單側(cè)無癥狀性重度頸動脈狹窄患者研究顯示，相較于對照組，認(rèn)知功能障礙組在CT灌注成像中平均通過時間和相對達(dá)峰時間延長，而數(shù)字減影血管造影(DSA)顯示，認(rèn)知功能障礙組對比劑染色期明顯推遲，提示血液灌注減慢是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的危險因素。此外，有研究表明，在無癥狀性頸動脈狹窄患者中，有15%～19%存在隱匿性腦梗死，而無癥狀性腦梗死則與認(rèn)知功能障礙相關(guān)[15]。在BARADARAN等[16]的研究中，無癥狀性頸動脈粥樣硬化性狹窄患者同側(cè)大腦皮質(zhì)發(fā)生隱匿性腦梗死的概率高于對側(cè)大腦皮質(zhì)。這些研究提示，腦灌注降低及隱匿性腦梗死可能是無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的相關(guān)機(jī)制。

3.3 大腦皮質(zhì)電生理改變 HSIAO等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在靜息狀態(tài)下，狹窄率>50%的無癥狀性頸動脈狹窄患者出現(xiàn)大腦皮質(zhì)神經(jīng)電活動的改變，主要表現(xiàn)為α波減少和θ波增加，可能與其導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的電生理機(jī)制有關(guān)，但仍需進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)。

4 認(rèn)知功能障礙的評估

簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表和蒙特利爾認(rèn)知評估(MoCA)量表是目前應(yīng)用于認(rèn)知功能障礙評估的兩種量表。相較于MoCA量表，MMSE量表使用更為廣泛，但其對額葉執(zhí)行功能或視空間功能的測試能力較弱，對于早期輕微認(rèn)知功能障礙靈敏度差；而MoCA量表評估伴有輕度認(rèn)知功能障礙的無癥狀性頸動脈狹窄的靈敏度為97%，特異度為76%，較MMSE量表更適用于輕度認(rèn)知功能障礙的評估[18]。

5 相關(guān)危險因素

無癥狀性頸動脈狹窄患者頸動脈狹窄程度與高血壓、糖尿病、血脂及吸煙有關(guān)，而這四者同樣是認(rèn)知功能障礙的最終階段——癡呆的危險因素。國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于同型半胱氨酸(Hcy)與無癥狀性頸動脈狹窄和認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究顯示，Hcy水平升高可能是無癥狀性頸動脈狹窄患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素[18]。提示在認(rèn)知功能障礙的預(yù)防工作中，應(yīng)注意控制血壓、血脂、血糖、Hcy水平以及吸煙。

6 臨床干預(yù)

CEA一直被廣泛應(yīng)用于頸動脈狹窄患者，其主要機(jī)制可能是改善腦低灌注，進(jìn)而改善腦組織代謝及降低腦梗死發(fā)生率。研究表明，與非手術(shù)患者相比，單純CEA可改善單側(cè)無癥狀性重度頸動脈狹窄患者的腦血流灌注和認(rèn)知功能[19]。CEA聯(lián)合他汀類藥物能夠降低無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險[20]。然而在另一項(xiàng)研究中，CEA能明顯改善65歲以上有癥狀性頸動脈狹窄患者的認(rèn)知功能，而對于無癥狀性頸動脈狹窄患者則沒有這種改善作用[21]?？梢奀EA對于無癥狀性頸動脈狹窄患者認(rèn)知功能的改善作用尚存爭議，仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

隨著神經(jīng)影像學(xué)和介入技術(shù)的發(fā)展，頸動脈內(nèi)支架植入術(shù)(CAS)成為頸動脈狹窄的另一項(xiàng)臨床干預(yù)選擇。LIN等[22]將患者分為藥物治療組和CAS聯(lián)合藥物治療組，術(shù)后3個月的隨訪顯示，兩組認(rèn)知功能均有所改善，但相較于藥物治療組，CAS聯(lián)合藥物治療組患者表現(xiàn)出島葉與前額葉腦網(wǎng)絡(luò)連通性增強(qiáng)，即刻記憶功能和視空間功能改善。同樣，F(xiàn)AN等[23]和XIA等[24]研究表明，CAS能提高無癥狀性頸動脈狹窄患者的認(rèn)知功能。

近年來也有研究將CEA與CAS兩種手術(shù)對認(rèn)知功能障礙的改善情況進(jìn)行對比，其中在KIM等[25]研究中，無癥狀性重度頸動脈狹窄患者被分為CEA組和CAS組，并在術(shù)后6、12、60個月對其注意功能、記憶功能、執(zhí)行功能、運(yùn)動功能、視覺空間功能、語言和處理速度等領(lǐng)域進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，兩組患者均表現(xiàn)出記憶功能和執(zhí)行功能的改善，且在記憶功能改善方面，CAS組優(yōu)于CEA組。同樣，在另一項(xiàng)關(guān)于CEA與CAS的對比研究中，兩組患者均表現(xiàn)出認(rèn)知功能改善，且CAS組患者的執(zhí)行功能和記憶功能改善優(yōu)于CEA組[26]。這為患者根據(jù)認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域的不同來選擇更加合適的手術(shù)方式提供了更加科學(xué)的參考。

7 小結(jié)及展望

無癥狀性頸動脈狹窄是認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險因素，其通過破壞腦連接網(wǎng)絡(luò)、損傷白質(zhì)及灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)、降低腦灌注及干擾大腦皮質(zhì)電生理活動等機(jī)制導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。而認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步發(fā)展的最終結(jié)局是癡呆，將會為社會和家庭帶來巨大的負(fù)擔(dān)，因此，對無癥狀性頸動脈狹窄進(jìn)行早期臨床干預(yù)(如CEA及CAS)具有重要意義。早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)無癥狀性頸動脈狹窄并對其進(jìn)行針對性干預(yù)，有望為認(rèn)知功能障礙的早期預(yù)防和治療打開一扇新窗。

作者貢獻(xiàn)：李小旋進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、撰寫論文；任艷艷進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；安金進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；董艷紅進(jìn)行文章的可行性分析；呂佩源進(jìn)行論文的修訂、英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Advances in the Study of Asymptomatic Carotid Artery Stenosis and Cognitive Impairment

LIXiao-xuan1,RENYan-yan1,ANJin2,DONGYan-hong3,LYUPei-yuan1,3*

1.GraduateSchool,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China2.GraduateFaculty,HebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China3.DepartmentofNeurology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China

*Correspondingauthor:LYUPei-yuan,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail:peiyuanlu@163.com

Carotid artery stenosis is one of the risk factors for ischemic stroke.With symptoms such as cerebral and retinal ischemia,it is called symptomatic carotid artery stenosis,without these features,it is referred to as asymptomatic carotid artery stenosis.Asymptomatic carotid artery stenosis has no clinical symptoms,but it is associated with cognitive decline which may eventually result in dementia.Therefore,asymptomatic carotid artery stenosis should not be underestimated.In this paper,the recent progress in the study of asymptomatic carotid artery stenosis and cognitive impairment is summarized.The results show that asymptomatic carotid artery stenosis is an independent risk factor for cognitive decline,it can lead to cognitive impairment by destroying the brain connectivity network,damaging white matter and gray matter microstructure,reducing the cerebral perfusion and interfering with the electrophysiological activity of the cerebral cortex.Therefore,carrying out early clinical intervention,such as carotid endarterectomy(CEA) and carotid artery stenting(CAS),is of great significance for the prevention and treatment of cognitive impairment in patients with asymptomatic carotid artery stenosis.

Carotid stenosis;Cognition disorders;Endarterectomy,carotid;Carotid artery stenting

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目(142777870，16397795D);2013年省級重大醫(yī)學(xué)科研課題(zd2013005)

R 543.

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.005

2016-10-30；

2017-02-10)

*通信作者：呂佩源，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師；

E-mail：peiyuanlu@163.com

李小旋,任艷艷,安金,等.無癥狀性頸動脈狹窄與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(15)：1809-1812.[www.chinagp.net]

LI X X,REN Y Y,AN J,et al.Advances in the study of asymptomatic carotid artery stenosis and cognitive impairment[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1809-1812.