孫芳毅，王紅芳，施 靖，劉英姿

1.050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院心內(nèi)科 2.050011河北省石家莊市，河北中醫(yī)學院藥學院 3.050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院科研處 4.050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院神經(jīng)外科

·全科醫(yī)生技能發(fā)展·

以表阿霉素為基礎的化療對乳腺癌合并糖尿病患者心臟毒性的影響

孫芳毅1，王紅芳2*，施 靖3，劉英姿4

1.050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院心內(nèi)科 2.050011河北省石家莊市，河北中醫(yī)學院藥學院 3.050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院科研處 4.050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院神經(jīng)外科

目的 分析目前臨床常用的以表阿霉素為基礎的化療對合并糖尿病的女性乳腺癌患者的心臟毒性。方法 選擇2013年10月—2015年10月于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院乳腺中心行根治性腫瘤切除術(shù)后經(jīng)病理檢查明確為診斷乳腺癌的女性患者108例，均預行以表阿霉素為基礎的化療(表阿霉素+環(huán)磷酰胺)，3周為1個療程，共6個療程。其中合并2型糖尿病患者55例作為糖尿病化療組，不合并糖尿病患者53例作為非糖尿病化療組。同時期于內(nèi)分泌科門診入選年齡匹配的無乳腺癌的女性2型糖尿病患者50例作為糖尿病對照組。乳腺癌患者均于應用化療方案前(基線時)及化療結(jié)束后、糖尿病對照組于入組時及4.5個月后測定常規(guī)指標、多普勒超聲檢查指標及氧化應激指標。結(jié)果 糖尿病化療組最終入選50例患者，非糖尿病化療組最終入選50例患者?；€時，糖尿病化療組與糖尿病對照組總膽固醇、三酰甘油、糖化血紅蛋白均高于非糖尿病化療組(P<0.05)；化療結(jié)束后，3組患者Δ體質(zhì)指數(shù)、Δ血壓、Δ血紅蛋白、Δ總膽固醇、Δ三酰甘油、Δ糖化血紅蛋白比較(P>0.05)?；€時，糖尿病化療組及糖尿病對照組左房室瓣舒張早期血流速度/左房室瓣舒張早期運動速度(E/Ea)高于非糖尿病化療組(P<0.05)；化療結(jié)束后，糖尿病化療組ΔEa低于糖尿病對照組及非糖尿病化療組，ΔE/Ea高于糖尿病對照組及非糖尿病化療組(P<0.05)?；€時，糖尿病化療組及糖尿病對照組血清超氧化物歧化酶(SOD)低于非糖尿病化療組，丙二醛(MDA)高于非糖尿病化療組(P<0.05)；化療結(jié)束后，3組ΔSOD、ΔMDA組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 以表阿霉素為基礎的化療導致女性乳腺癌合并糖尿病患者出現(xiàn)了明顯加重的心臟舒張功能受損，提示同時合并糖尿病加重了以表阿霉素為基礎的化療對心臟的損害。

乳腺腫瘤；糖尿?。槐戆⒚顾?；心臟毒素類；放化療,輔助

慢性及遲發(fā)性心臟毒性是指在蒽環(huán)類藥物化療后數(shù)月或數(shù)年發(fā)生的心臟損害，早期表現(xiàn)為可逆性左心室組織和功能的亞臨床心臟損害[1]，進一步發(fā)展則可出現(xiàn)左心功能障礙，嚴重者可出現(xiàn)擴張型心肌病，最終發(fā)生充血性心力衰竭。如果在亞臨床心臟損害階段進行早期治療，可使心功能障礙完全改善[2-3]。因此早期監(jiān)測和提前預防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性尤為重要。

已有大量研究證實2型糖尿病與乳腺癌相關，糖尿病患者中乳腺癌的發(fā)病率約增加20%[4-5]。然而目前針對乳腺癌合并糖尿病患者行輔助化療的臨床研究，國內(nèi)外均少有報道。本研究以合并糖尿病的女性乳腺癌患者為觀察對象，行以表阿霉素為基礎的化療，于化療前后應用組織多普勒以及氧化應激指標進行評估，旨在分析以表阿霉素為基礎的輔助化療對合并糖尿病的女性乳腺癌患者的心臟毒性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年10月—2015年10月于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院乳腺中心行根治性腫瘤切除術(shù)后經(jīng)病理檢查明確診斷為乳腺癌的女性患者108例，均按照國際標準化指南預行以表阿霉素為基礎的輔助化療(表阿霉素+環(huán)磷酰胺)6個療程。其中合并2型糖尿病[6]患者55例為糖尿病化療組，平均年齡為(55.2±3.8)歲；不合并糖尿病患者53例為非糖尿病化療組，平均年齡為(54.9±2.7)歲。同期于本院內(nèi)分泌科門診選擇與上述兩組患者年齡匹配的無乳腺癌的女性2型糖尿病患者50例作為糖尿病對照組，平均年齡為(54.8±4.1)歲。3組患者的年齡間差異無統(tǒng)計學意義(F=0.180，P=0.835)。研究對象均簽署知情同意書，研究方案及患者知情同意書均經(jīng)河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院倫理委員會審核通過，臨床試驗注冊號 ChiCTR-IPR-16007759。

1.2 納入標準 (1)血壓<140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(2)超聲心動圖示左心室射血分數(shù)(LVEF)≥50%；(3)肝腎功能正常；(4)未合并應用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑、鈣通道抑制劑及類固醇類等藥物；(5)未服用維生素C、維生素E等影響氧化應激指標的藥物；(6)采血前1周內(nèi)無2型糖尿病急性并發(fā)癥、無嚴重2型糖尿病慢性并發(fā)癥，未發(fā)生創(chuàng)傷、手術(shù)、感染等急性應激事件；(7)正常竇性心律。

1.3 排除標準 (1)高血壓史、甲狀腺功能亢進及減低史、肝腎疾病史；(2)冠心病、充血性心力衰竭及目前存在癥狀者、心肌病及瓣膜病等明確的結(jié)構(gòu)性心臟疾病史；(3)放、化療史；(4)心電圖示缺血性ST-T段改變、病理性Q波及完全性左束支傳導阻滯、房室傳導阻滯、持續(xù)性心房撲動、心房顫動、房性心動過速和/或起搏心律。

1.4 方法

1.4.1 研究方案 乳腺癌患者化療方案為EC(表阿霉素+環(huán)磷酰胺)方案，表阿霉素80 mg/m2(d1)+環(huán)磷酰胺 500 mg/m2(d1)靜脈注射，每3周為1個療程，共6個療程。乳腺癌患者于應用化療方案前(基線時)及化療結(jié)束后(第2次)，糖尿病對照組于入組時(基線時)及4.5個月后(第2次)測定常規(guī)指標(身高、體質(zhì)量、血壓、血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、糖化血紅蛋白)，同時行經(jīng)胸多普勒超聲檢查及氧化應激指標測定。

1.4.2 多普勒超聲檢查 使用Philips IE33型彩色多普勒超聲顯像儀，配備S5-1心臟探頭，探頭頻率為2～5 MHz。用改良的Simpson′s法計算LVEF。采用脈沖多普勒左房室瓣血流頻譜法，測量左房室瓣舒張早期血流速度(E)。啟動組織多普勒成像模式，將脈沖多普勒取樣容積依次置于左房室瓣環(huán)間隔部及外側(cè)壁，測量2個位點的左房室瓣環(huán)收縮期速度峰值(Sa)、左房室瓣環(huán)舒張早期運動速度(Ea)并計算均值，計算2個位點的E/Ea。測量時各指標取5個心動周期的平均值。多普勒超聲檢查均由1位經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師嚴格按照美國超聲心動圖檢査操作指南[7]進行，并由另1位高年資超聲醫(yī)師審核。

1.4.3 氧化應激指標測定 研究對象均于禁食12 h后清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，2 000 r/min離心10 min，提取血清，分裝后置-80 ℃超低溫冰箱保存。待標本集齊后，同期測定。采用黃嘌呤氧化酶法測定血清超氧化物歧化酶(SOD),硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛(MDA)。

計算所有測定指標化療結(jié)束后與基線時差值，用Δ表示。

2 結(jié)果

2.1 3組一般情況 糖尿病化療組中3例患者出現(xiàn)嚴重骨髓抑制、1例患者出現(xiàn)嚴重肝功能損害、1例患者失訪而退出研究，最終50例患者入選。非糖尿病化療組中2例患者出現(xiàn)嚴重骨髓抑制、1例患者出現(xiàn)嚴重肝功能損害而退出研究，最終50例患者入選。糖尿病化療組與非糖尿病化療組患者化療結(jié)束時均無腫瘤相關死亡、腫瘤復發(fā)及心力衰竭癥狀。兩組患者表阿霉素總劑量480mg/m2，環(huán)磷酰胺總劑量3 000mg/m2。糖尿病化療組與非糖尿病化療組乳腺癌分期比較，差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05),糖尿病對照組與糖尿病化療組糖尿病史、糖尿病用藥情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 3組常規(guī)指標比較 基線時，3組體質(zhì)指數(shù)、血壓、血紅蛋白比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；糖尿病化療組與糖尿病對照組總膽固醇、三酰甘油、糖化血紅蛋白均高于非糖尿病化療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?；熃Y(jié)束后，3組患者Δ體質(zhì)指數(shù)、Δ血壓、Δ血紅蛋白、Δ總膽固醇、Δ三酰甘油、Δ糖化血紅蛋白比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3 3組多普勒超聲檢查指標比較 基線時，3組LVEF、Sa、Ea比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；糖尿病化療組及糖尿病對照組E/Ea高于非糖尿病化療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?；熃Y(jié)束后，3組ΔLVEF、ΔSa比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；糖尿病化療組△Ea低于糖尿病對照組及非糖尿病化療組，ΔE/Ea高于糖尿病對照組及非糖尿病化療組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 3組氧化應激指標比較 基線時，糖尿病化療組及糖尿病對照組SOD低于非糖尿病化療組，MDA高于非糖尿病化療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?；熃Y(jié)束后，3組ΔSOD、ΔMDA組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

3 討論

3.1 多普勒超聲檢查指標變化LVEF是臨床常用的檢測指標,但只有當心肌嚴重受損或心臟整體功能受損時才會出現(xiàn)異常改變，因此不適合早期檢測亞臨床心肌功能損害,而經(jīng)多普勒超聲檢查的收縮功能參數(shù)Sa及舒張功能參數(shù)Ea、E/Ea可提前檢測出患者左心室局部收縮及舒張功能是否減退[8-10]，多項研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物早期主要影響心臟的舒張功能[11-12]。LOTRIONTE等[13]觀察到在應用蒽環(huán)類藥物后LVEF無明顯變化，而E/Ea則持續(xù)下降。本研究顯示，化療結(jié)束后，非糖尿病化療組與糖尿病對照組比較，ΔLVEF、ΔSa、ΔEa、ΔE/Ea均無明顯差異，提示在近4.5個月的觀察期內(nèi)無明顯心臟毒性表現(xiàn)，這與目前國內(nèi)外多項研究結(jié)果一致[14]，進一步證實目前臨床常規(guī)采用的較低劑量的表阿霉素輔助化療，在無糖尿病的乳腺癌患者中應用是相對安全的。

表4 3組氧化應激指標比較±s)

注：SOD=超氧化物歧化酶,MDA=丙二醛；與非糖尿病化療組比較，aP<0.05；與糖尿病化療組比較，bP<0.05

表1 3組患者臨床資料

注：a為t值，-代表無此數(shù)據(jù)

表2 3組常規(guī)指標比較

注：與非糖尿病化療組比較，aP<0.05

表3 3組多普勒超聲檢查指標比較±s)

注：LVEF=左心室射血分數(shù)，Sa=左房室瓣環(huán)收縮期速度峰值,Ea=左房室瓣環(huán)舒張早期運動速度；與非糖尿病化療組比較，aP<0.05；與糖尿病化療組比較，bP<0.05

在2型糖尿病患者中，心臟舒張功能障礙是其唯一早期異常表現(xiàn)[15-16]。本研究顯示，與非糖尿病化療組基線時比較，糖尿病化療組及糖尿病對照組心臟舒張功能參數(shù)E/Ea升高，而收縮功能參數(shù)LVEF、Sa無明顯差異，表明糖尿病患者在基線時即存在心臟舒張功能受損狀態(tài)；化療結(jié)束后，與非糖尿病化療組及糖尿病對照組比較，糖尿病化療組舒張功能參數(shù)ΔEa明顯降低、ΔE/Ea明顯升高，表明蒽環(huán)類藥物化療導致糖尿病患者心臟舒張功能受損。從而提示同時合并糖尿病在加重蒽環(huán)類藥物化療心臟損害方面發(fā)揮著重要作用。

3.2 氧化應激指標變化 蒽環(huán)類藥物誘導心臟毒性的主要機制可能是通過螯合鐵離子觸發(fā)心肌的氧化應激反應，促進氧自由基、尤其是羥自由基生成，從而導致心肌細胞線粒體DNA受損以及心肌細胞膜脂質(zhì)過氧化等，最終導致心肌細胞凋亡。SOD及MDA是常用的評估氧化應激水平的指標。本研究觀察到化療結(jié)束后，非糖尿病化療組較糖尿病化療組ΔSOD明顯降低，ΔMDA明顯升高,進一步證實表阿霉素可以降低體內(nèi)清除自由基的能力,產(chǎn)生過多的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物,從而可能導致心肌細胞的損傷。

高血糖能夠破壞機體天然的抗氧化機制，因此氧化應激參與了糖尿病整個發(fā)病過程[17-18]。本研究顯示，與非糖尿病化療組基線時比較，糖尿病化療組及糖尿病對照組SOD明顯降低、MDA明顯升高。表明糖尿病患者在基線時即存在機體氧化應激損傷，抗氧化能力被削弱?；熃Y(jié)束時后，與非糖尿病化療組及糖尿病對照組比較，糖尿病化療組ΔSOD、ΔMDA均明顯升高。表明糖尿病患者應用表阿霉素化療后，盡管劑量相對較低，但仍降低了患者體內(nèi)的抗氧化能力,導致更多的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的堆積，進而可能導致心肌細胞損傷加重。

總之，本研究以女性乳腺癌合并糖尿病患者為觀察對象，探討應用蒽環(huán)類藥物化療后發(fā)生的心肌損害情況。本研究應用的化療方案為表阿霉素+環(huán)磷酰胺，理論上不能完全排除環(huán)磷酰胺對心臟的影響。有研究顯示環(huán)磷酰胺導致的心臟損傷主要表現(xiàn)為大劑量(>1.55 g·m-2·d-1)應用后,于治療后1～3周內(nèi)發(fā)生急性心臟損傷[19]，主要為致命性心力衰竭。本研究采用的環(huán)磷酰胺劑量為500 mg·m-2·d-1，同時所有患者于觀察期限內(nèi)未出現(xiàn)心力衰竭臨床表現(xiàn)。故考慮本研究檢測到的心臟損害表現(xiàn)仍與表阿霉素有關。另外樣本量較小，觀察時間較短，本研究結(jié)論有待于更大規(guī)模試驗進一步驗證。

作者貢獻：孫芳毅進行文章的構(gòu)思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料的收集、整理，撰寫論文；施靖、劉英姿進行論文的修訂，英文的修訂；孫芳毅、王紅芳負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

Effect of Epirubicin-based Chemotherapy on Cardiotoxicity of Breast Cancer Patients Combined with Diabetes

SUNFang-yi1,WANGHong-fang2*,SHIJing3,LIUYing-zi4

1.DepartmentofCardiology,FourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China2.CollegeofPharmacy,HebeiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shijiazhuang050011,China3.OfficeofScientificResearch,FourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China4.DepartmentofNeurosurgery,FourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China

*Correspondingauthor:WANGHong-fang,Lecturer;E-mail:ydsysfy2012@163.com

Objective To analyze the effect of epirubicin-based chemotherapy on cardiotoxicity of breast cancer female patients combined with diabetes.Methods A total of 108 female patients underwent radical resection of the tumor in the breast center of Fourth Hospital of Hebei Medical University from October 2013 to October 2015 were selected and were clearly diagnosed with breast cancer after the pathological examination.The epirubicin-based chemotherapy(epirubicin+cyclophosphamide) was conducted firstly,3 weeks a course and totally 6 courses.Among the subjects,55 patients combined with type 2 diabetes were assigned into diabetic chemotherapy group and 53 patients not combined with diabetes were assigned into non-diabetic chemotherapy group.At the same time,50 age-matched female diabetic patients without breast cancer in the outpatient of endocrinology department were selected as the diabetic control group.Measurement of routine indicators,Doppler ultrasound inditators,and oxidative stress indicators were conducted to patients with breast cancer before the application of chemotherapy regimens(baseline) and after chemotherapy,and to patients in diabetic control group at the time of enrollment and after 4.5 months.Results Fifty patients were selected from diabetic chemotherapy group and non-diabetic chemotherapy group respectively.At baseline,total cholesterol,triglyceride and glycosylated hemoglobin in diabetic chemotherapy group and diabetic control group were higher than those in non-diabetic chemotherapy group(P<0.05).There were no significant differences in Δbody mass index,Δblood pressure,Δhemoglobin,Δtotal cholesterol,Δtriglyceride and Δglycosylated hemoglobin among patients in the three groups after chemotherapy(P>0.05).At baseline,E/Ea in diabetic chemotherapy group and diabetic control group was higher than that in non-diabetic chemotherapy group(P<0.05).At the end of chemotherapy,ΔEa in diabetic chemotherapy group was significantly lower than that in diabetic control group and non-diabetic chemotherapy group,and its ΔE/Ea was significantly higher than that in diabetic control group and non-diabetic chemotherapy group(P<0.05).At baseline,SOD in diabetic chemotherapy group and diabetic control group was lower than that in non-diabetic chemotherapy group,MDA was higher than that in non-diabetic chemotherapy group(P<0.05).After chemotherapy,there were significant differences in ΔSOD and ΔMDA in pairwise comparison between groups(P<0.05).Conclusion The epirubicin-based chemotherapy leads to a significant aggravation in diastolic dysfunction among female breast cancer patients combined with diabetes,and indicates that combination of diabetes aggravates themyocardial damage of the epirubicin-based chemotherapy.

Breast neoplasms;Diabetes mellitus;Epirubicin;Cardiotoxins;Chemoradiotherapy,adjuvant

R 737.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.022

2016-11-25；

2017-03-10)

*通信作者：王紅芳，講師；E-mail：ydsysfy2012@163.com

孫芳毅，王紅芳，施靖,等.以表阿霉素為基礎的化療對乳腺癌合并糖尿病患者心臟毒性的影響[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(15)：1898-1902.[www.chinagp.net]

SUN F Y,WANG H F,SHI J,et al.Effect of epirubicin-based chemotherapy on cardiotoxicity of breast cancer patients combined with diabetes[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1898-1902.