鄭曉露，陳曉麗，陳為安，潘思培，胡章勇

1.325000浙江省溫州市，溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科 2.325000浙江省溫州市，溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院影像科

·臨床診療提示·

線粒體腦肌病臨床與影像學動態(tài)變化特點分析

鄭曉露1*，陳曉麗1，陳為安1，潘思培1，胡章勇2

1.325000浙江省溫州市，溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科 2.325000浙江省溫州市，溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院影像科

背景 線粒體腦肌病影像學診斷存在一定困難，目前尚缺乏針對該病疾病進展中影像學動態(tài)變化特點的研究。目的 探討線粒體腦肌病，尤其是線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)綜合征的臨床特點與顱腦CT及MRI影像學動態(tài)變化特點。方法 回顧性分析溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2010—2015年確診的9例線粒體腦肌病患者共19次發(fā)作時的臨床特點及顱腦影像學表現，動態(tài)觀察病情演變過程中相應病灶彌散加權成像(DWI)及表觀彌散系數(ADC)的變化等情況。結果 9例患者中5例確診為MELAS綜合征。9例患者以年輕男性(6例)為主，臨床主要表現為癇性發(fā)作、腦卒中樣發(fā)作、認知功能減退、頭痛或頭暈、聽力或視力下降、明顯肌肉萎縮。9例患者共計23個病灶累及大腦各腦葉，顱腦CT檢查顯示病灶部位呈低密度改變，MRI檢查顯示病灶部位T1低信號T2高信號。病變初期以血管源性水腫為主，腦回部位DWI高信號ADC低信號，鄰近皮質下出現云絮狀高信號改變并持續(xù)存在，腦回部位DWI信號隨時間緩慢減低，而ADC隨之升高；病程中部分組織壞死，出現鄰近腦室擴大或腦溝增寬、蜂窩狀液化等不可逆改變。4例CT檢查顯示雙側基底核區(qū)高密度影(鐵沉積/鈣化)。結論 線粒體腦肌病臨床表現復雜多樣，以皮質受累為主，顱腦CT檢查可發(fā)現鐵沉積/鈣化，而顱腦MRI檢查中病灶部位DWI和ADC變化能夠在一定程度上動態(tài)反映線粒體腦肌病的疾病演變特點。

線粒體腦肌病；MELAS綜合征；彌散加權成像；表觀擴散系數；腦萎縮；鐵沉積

線粒體腦肌病是一組主要由線粒體DNA(mtDNA)或核DNA(nDNA)缺陷導致線粒體結構和功能障礙，以母系方式遺傳為主的疾病，病變可累及神經、骨骼肌、眼、耳、心臟及內分泌等多個系統或臟器并引起相應癥狀，包括線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)綜合征、肌陣攣性癲癇伴肌肉蓬毛樣紅纖維(MERRF)綜合征、慢性進行性眼外肌癱瘓(CPEO)、Keams-Sayre綜合征(KSS)等。其中約80% 的MELAS綜合征患者是由編碼亮氨酸的轉運RNA(tRNA)的基因即mtDNA第3243位點發(fā)生A到G的點突變(A3243G)所致；骨骼肌活檢經改良Gomori三色法(MGT)染色可見破碎紅細胞(RRF)，受累肌肉或血管琥珀酸脫氫酶(SDH)染色顯示強陽性是MELAS綜合征的特異性組織病理表現[1-2]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2010—2015年確診的9例線粒體腦肌病患者的臨床資料。

1.2 方法

1.2.1 一般檢查 血乳酸檢查9例(5例行最小運動量試驗)、心電圖檢查8例、甲狀腺功能檢查7例、心臟超聲檢查5例、腦電圖檢查5例、腦脊液常規(guī)及生化檢查3例、肌電圖檢查2例、聽覺誘發(fā)電位檢查1例、純音聽閾測定檢查1例。

1.2.2 影像學檢查

1.2.2.1 CT檢查 采用GE VCT型螺旋CT掃描機，層厚5 mm，層間距5 mm。

1.2.2.2 MRI檢查 采用GE Signa MR/I 1.5 T超導型MR機，SE序列T1、快速自旋回波(FSE)序列T2和單次激發(fā)平面回波自旋回波(SSEPI-SE)彌散加權成像(DWI)。T1加權像(T1WI) TR 300～400 ms，TE 14～16 ms，T2加權像(T2WI)TR 400 ms，TE 98 ms，常規(guī)采用矢狀面、橫斷面及冠狀面掃描。增強掃描采用釓噴替酸葡甲胺，增強后行矢狀面、橫斷面及冠狀面T1WI掃描。

1.2.2.3 圖像分析 由高年資影像學醫(yī)師采用盲法(未知病理及基因檢測結果)分析病變的CT及MRI表現特點，包括病變的數目、部位、大小、CT密度、MRI信號〔T1WI、T2WI、DWI、表觀擴散系數(ADC)〕、增強方式、邊緣、占位效應、水腫程度、腦萎縮及鐵沉積/鈣化情況。分析多次發(fā)作患者病灶的演變過程。

1.2.3 病理學檢查 取肱二頭肌組織行冷凍切片，應用HE、MGT、SDH染色后行光學顯微鏡觀察。

哦，蘇楠還以為是什么好消息呢，她對楊小水的筆友可沒多少興趣。嶠汝，你母親到現在也不太配合我們。這樣下去，判決對我們肯定不利。

1.2.4 基因檢測 采用Sanger法對mtDNA全長進行基因測序。

2 結果

2.1 臨床資料 9例患者中男6例、女3例；首次發(fā)病年齡14～51歲，平均29.3歲；首次入院年齡15～51歲，平均30.1歲。3例有糖尿病病史、1例有甲狀腺腫瘤病史；3例患者母親有運動不耐受或神經性耳聾病史；家族遺傳史均未明確。觀察期間各有1例患者分別發(fā)作5、4、3、2次，其余5例患者均發(fā)作1次。5次發(fā)作有明確前驅感染史。主要癥狀和體征包括癇性發(fā)作7例(其中6例為全面性發(fā)作、2例最終進展為癲癇持續(xù)狀態(tài))、腦卒中樣發(fā)作7例(表現為構音障礙、失語、復視、眼震、偏盲、輕偏癱、偏身感覺障礙、共濟失調)、認知功能減退4例、頭痛或頭暈4例、聽力下降4例、視力下降3例、明顯肌肉萎縮3例。5例肌肉活檢病理檢查證實為線粒體腦肌病，5例基因檢測確診MELAS綜合征。轉歸：1例死亡，其余8例患者病情穩(wěn)定出院。

2.2 一般檢查 9例患者隨機血乳酸均升高，其中5例行最小運動量試驗均陽性；8例行心電圖檢查，提示不完全性右束支傳導阻滯1例、A型預激綜合征1例、左心室高電壓1例、竇性心動過速1例，余4例正常；7例行甲狀腺功能檢查均正常；5例行心臟超聲檢查，1例提示右心房內隔膜及左心室舒張功能輕度減退，余4例正常；5例行腦電圖檢查，1例提示多灶性癇樣放電，1例提示重度彌漫性改變，3例提示輕～中度彌漫性改變；3例行腦脊液常規(guī)及生化檢查均正常；2例行肌電圖檢查，提示周圍神經損害；1例行聽覺誘發(fā)電位檢查，提示雙側周圍神經損害，中樞不除外；1例行純音聽閾測定檢查，提示混合性耳聾。

2.3 影像學檢查、病理學檢查、基因檢測結果 9例患者的影像學檢查動態(tài)結果見表1。9例患者共計23個病灶累及大腦各腦葉，其中顳葉(14/23)、頂葉(11/23)、枕葉(9/23)、額葉(5/23)及島葉(1/23)受累，范圍較廣，表現為片狀或大片狀改變，尤其皮質受累腫脹明顯，可沿局部腦回呈線樣改變，腦溝變淺；少部分病灶(7/23)位于白質內呈散在斑點狀。7例患者大腦左右側腦葉均受累，病變初期常累及一側，逐漸波及對側，范圍擴大，后期基本對稱。本研究患者均未在腦干及小腦部位發(fā)現病灶。顱腦CT檢查顯示病灶部位主要呈低密度改變，而MRI檢查顯示T1低信號、T2高信號(見圖1～3)。病變初期以血管源性水腫為主，后期出現組織壞死，5例患者鄰近腦室擴大或腦溝增寬，1例患者出現蜂窩狀液性暗區(qū)；除腦室及腦溝改變外，3例患者存在小腦萎縮，1例患者存在腦干萎縮。MRI檢查顯示活動期DWI呈高信號，以腦回處改變明顯，1例患者持續(xù)觀察MRI 9個月，后期DWI信號逐漸減低；非活動期DWI呈等/低信號，同一病灶DWI可出現不同強度信號。病灶部位ADC基本隨DWI改變而改變，典型表現為當腦回DWI高信號時ADC為低信號，而DWI低信號時ADC為高信號。此外，多個鄰近皮質下病灶ADC為云絮狀高信號，并且持續(xù)存在。

3例患者行MRI增強檢查，2例患者鄰近腦膜線樣及病灶斑片狀增強，1例患者無強化。

4例患者CT掃描顯示雙側基底核區(qū)高密度影(鐵沉積/鈣化)，累及蒼白球(4/4)、尾狀核(2/4)、丘腦(1/4)，同時MRI顯示相應部位ADC低信號。

3例患者行顱腦磁共振血管造影(MRA)檢查、2例行頸部MRA檢查均無異常發(fā)現(見圖2)。

5例患者行肌肉活檢病理提示MGT染色見多量RRF，SDH染色陽性，1例見較多SDH染色強陽性的血管。

5例行基因檢測均提示mtDNA第3243位點發(fā)生A到G的點突變，確診為MELAS綜合征。

表1 9例線粒體腦肌病患者影像學檢查結果

注：“-”表示未行相關檢查；T1WI=T1加權像，T2WI=T2加權像，DWI=彌散加權成像，ADC=表觀擴散系數

注：第1次發(fā)作a右顳葉病灶局部皮質腫脹明顯、腦溝變淺、T1低信號，b T2高信號，c 腦回彌散加權成像(DWI)高信號且病灶內信號不均，d DWI高信號對應部位表觀擴散系數(ADC)低信號且部分皮質下云絮狀高信號，e增強后T1加權像(T1WI)掃描見腦膜線樣增強；間隔14個月后第2次發(fā)作f、g右顳葉病灶縮小，T1、T2信號同前，h DWI稍高信號，i ADC皮質下高信號，j 腦膜線樣增強仍存在，新發(fā)左側顳枕葉病灶f T1低信號，g T2高信號，h 腦回DWI高信號，i ADC腦回樣低信號，j增強后T1WI掃描見腦膜線樣增強

圖1 患者1顱腦MRI的動態(tài)變化

Figure 1 Dynamic head MRI results of case 1

注：第1次發(fā)作a右顳、頂、枕葉病灶伴蜂窩狀改變、T1低信號,b T2高信號，c DWI腦回樣低信號,鄰近右側腦室后角擴大；間隔9個月后第2次發(fā)作d～f 可見右側病灶基本同前，新發(fā)左側顳、枕、葉病灶d～f T1稍低信號、T2稍高信號、DWI腦回樣稍高信號；再間隔6個月后第3次發(fā)作g右側病灶蜂窩狀改變較前明顯，左側病灶擴大累及大部分顳葉、T1低信號，h T2高信號，新發(fā)病灶(顳葉)i DWI呈明顯腦回樣高信號，j右側舊病灶腦回ADC高信號，左側病灶腦回ADC低信號，基本與DWI信號相反，雙側病灶皮質下呈云絮狀高信號；再間隔9個月后第4次發(fā)作k、l右側病灶蜂窩狀改變進一步加劇、左側病灶較前縮小、鄰近左側腦室后角擴大、T1及T2信號基本同前，m DWI呈等/低信號，n ADC呈高信號；再間隔3個月后第5次發(fā)作o～r雙側病灶改變持續(xù)存在

圖3 患者8顱腦MRI的動態(tài)變化

Figure 3 Dynamic head MRI results of case 8

注：第1次發(fā)作a 左頂、枕葉病灶T1低信號，b T2高信號，c 腦回DWI高信號；間隔13個月后第2次發(fā)作d、e左頂、枕葉病灶范圍縮小，T1、T2信號同前，f DWI低信號，新發(fā)右頂、枕葉病灶d～f T1低信號、T2高信號、DWI腦回樣高信號；再間隔1個月后復查g右側病灶進一步擴大，累及頂、顳、枕葉，T1低信號，h T2高信號，i新發(fā)病灶(枕葉)腦回明顯DWI高信號，部分區(qū)域信號減低呈等/低信號，同一病灶內不同信號同時存在，j ADC左側舊病灶腦回樣高信號，右側病灶腦回樣低信號，枕葉尤其明顯，基本與DWI信號相反，雙側病灶皮質下呈云絮狀高信號，k、l顱腦及頸部磁共振血管成像(MRA)未見明顯異常

圖2 患者7顱腦MRI的動態(tài)變化及MRA

Figure 2 Dynamic head MRI results and MRA findings of case 7

3 討論

3.1 臨床特點 由于線粒體腦肌病的遺傳特點，臨床診治時需注重家族史的問診，尤其母系親屬，但不除外散發(fā)病例。本研究患者發(fā)病年齡較輕，以青少年期首次發(fā)病多見，臨床癥狀反復發(fā)作、多系統受累，主要為癇性發(fā)作、腦卒中樣發(fā)作、偏頭痛及智能減退等，多以皮質受累表現為主，與影像學檢查結果一致。同時患者無明顯其他顱內疾病危險因素，通過腦脊液、腦血管造影、心臟超聲等一系列輔助檢查進一步排除診斷，逐漸限定診斷范圍。

3.2 影像學檢查 本研究旨在通過對顱腦影像學變化特點進行探討，加深對線粒體腦肌病病理機制的理解，強調其對臨床診斷的意義。

根據病灶部位，本研究9例患者共計23個病灶累及大腦各腦葉，病變范圍廣泛，CT檢查顯示低密度，MRI檢查顯示T1低信號、T2高信號,與相關研究報道相同[3]。不同于線粒體腦肌病患兒病灶多累及深部核團[4]，本研究成人患者以累及腦葉皮質為主，且以顳葉、頂葉、枕葉更易受累，MRI檢查顯示腦回DWI高信號時ADC則表現為低信號；多個鄰近皮質下病灶ADC表現為云絮狀高信號并持續(xù)存在。腦回DWI信號隨時間緩慢減低，而ADC則隨之升高，病變過程中部分病灶組織壞死，出現鄰近腦室擴大或腦溝增寬、蜂窩狀液化等不可逆改變。病理生理機制假說認為毛細血管平滑肌、內皮細胞線粒體功能障礙影響血-腦脊液屏障，引起細胞外離子平衡改變，最終導致神經元高興奮性和大腦高灌注[5]。因而與急性腦梗死不同，MELAS綜合征卒中樣發(fā)作急性期甚至發(fā)作前均存在高灌注，而慢性期為等或低灌注狀態(tài)[6]。而且皮質下結構較為疏松，更易出現高灌注所致的血管源性水腫，故初期DWI信號增高不明顯，ADC則為云絮狀高信號，由于線粒體腦肌病的病理生理基礎，這種信號特征持續(xù)存在；然而皮質相對代謝快、耐缺氧性差則首先表現為細胞毒性水腫，即腦回DWI高信號、ADC低信號，隨病情進展出現血管源性水腫影像學改變，血-腦脊液屏障破壞明顯則出現腦膜線樣強化。其他研究也認為MELAS綜合征卒中樣發(fā)作繼發(fā)于能量代謝失衡、血管源性水腫，與高灌注和細胞毒性致神經元丟失相關[7]。持續(xù)的血管源性水腫和高灌注引起占位效應，或者蓄積細胞毒性致神經元缺失，最終導致臨床上MELAS綜合征卒中樣發(fā)作，前者所致的部分病灶常為可逆性改變，動態(tài)觀察發(fā)現水腫部分消退及病變范圍縮小，后者則為不可逆改變，影像學檢查可發(fā)現鄰近腦室逐漸擴大、腦溝增寬以及實質內液化壞死等特點。

此外，MELAS綜合征的病理特點之一是鐵沉積，以基底核尤其以蒼白球易發(fā)生，其次為丘腦、齒狀核等[8]。本研究患者影像學檢查顯示雙側基底核區(qū)CT高密度影，而相應部位ADC呈低信號，部分病灶信號改變較T2序列更明顯，同時部分患者發(fā)生腦干、小腦萎縮改變。出現上述情況一個較為合理的解釋為，神經元內線粒體功能障礙導致細胞凋亡，而非受累區(qū)域皮質的神經元則表現為細胞萎縮[9]。也有學者認為在這些看似正常的區(qū)域已經存在病理改變，只是未達到在傳統MRI顯現的程度[10]。

FRIEDMAN等[11]已強調MRI對可疑線粒體疾病的診斷作用，結合本研究資料，DWI和ADC能夠在一定程度上動態(tài)反映線粒體腦肌病的疾病演變特點，為臨床工作提供更多診斷依據。

3.3 本研究創(chuàng)新點與不足 創(chuàng)新點：本研究通過對不同線粒體腦肌病患者疾病進展過程中顱腦影像學特點進行動態(tài)觀察，既體現了該病的病理機制，又為臨床診斷提供更多依據。

不足：由于本病的發(fā)病率很低，本研究收集的病例數有限，難以統一觀察時間節(jié)點，希望在今后的工作中不斷收集病例資料爭取更深入的研究。

作者貢獻：鄭曉露進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；陳曉麗、陳為安進行文章的構思，文章的審校；潘思培負責文章的修訂，英文的修訂；胡章勇負責影像專業(yè)內容的質量控制。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

Clinical and Dynamic Imaging Manifestations of Mitochondrial Encephalomyopathy

ZHENGXiao-lu1*，CHENXiao-li1，CHENWei-an1，PANSi-pei1，HUZhang-yong2

1.DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China2.DepartmentofImaging,theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China

*Correspondingauthor:ZHENGXiao-lu，Residentphysician；E-mail:124374020@qq.com

Background There are certain challenges for imaging diagnosis of mitochondrial encephalomyopathy(ME).And the study of dynamic imaging data during the progression of the disease is still deficient.Objective To investigate the clinical and dynamic head CT and MRI manifestations in patients with ME，and MELAS(mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes) syndrome in particular.Methods The clinical and dynamic cranial imaging manifestations during the 19 episodes of 9 patients with ME diagnosed in the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from 2010 to 2015 were reviewed,of which the signal changes of diffusion-weighted imaging(DWI) and apparent diffusion coefficient(ADC) during the progression of disease were observed dynamically.Results Most of the 9 cases were young males(6 cases)，their clinical manifestations included seizures，stroke-like episodes，cognitive impairment，headaches or dizziness,decrease in hearing or vision,obvious muscular atrophy and so on.Nine patients were found with 23 lesions involving in the lobes of the brain.Head CT scanning found low-density lesions,and bilateral basal ganglia with high-density shadow.Head MRI scanning indicated that,the intracranial lesions had low signal intensity on T1 and opposite on T2;initially the lesions were swelling,the affected gyri had high signal intensity on DWI and low signal intensity on ADC;the adjacent subcortex was found with nebulously high signal intensity on ADC and that existed steadily for a long time;over time the signal intensity on DWI decreased slowly in gyri while that on ADC increased;in the progression of the disease,it was found that the range of partial lesions narrowed down,and there were irreversible findings including enlarged adjacent ventricle,or widened sulci and faveolate liquefaction in parenchyma when nervous tissue necrosis was involved.Head CT scanning detected that 4 cases had high-density shadow(iron deposition/calcification) in bilateral basal ganglia.Conclusion The clinical manifestations of these ME patients are complicated and various，most of them are cortex-involved.Head CT scanning can provide some information of iron deposition or calcification in nucleus.As for head MRI scanning,DWI and ADC can dynamically reflect the changing process of ME to some extent.

Mitochondrial encephalomyopathies；MELAS syndrome；Diffusion-weighted imaging；Apparent diffusion coefficient；Encephalatrophy；Iron deposition

R 685

B DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.020

2016-12-10；

2017-03-05)

10.1001/archneurol.2009.309.

*通信作者：鄭曉露，住院醫(yī)師；E-mail:124374020@qq.com

鄭曉露，陳曉麗，陳為安，等.線粒體腦肌病臨床與影像學動態(tài)變化特點分析[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(15)：1888-1893.[www.chinagp.net]

ZHENG X L，CHEN X L，CHEN W A，et al.Clinical and dynamic imaging manifestations of mitochondrial encephalomyopathy[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1888-1893.