武清斌 劉明明 修瑞娟

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院微循環(huán)研究所，北京 100005)

阿爾茨海默病與2型糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

武清斌1,2劉明明1,2修瑞娟1,2

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院微循環(huán)研究所，北京 100005)

2型糖尿?。话柎暮Ｄ。灰葝u素抵抗和缺乏；血管病變

癡呆癥是糖尿病(DM)新出現(xiàn)的一種并發(fā)癥〔1〕。與普通人群相比，在2型DM(T2DM)患者中罹患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了50%～100%〔2～4〕。阿爾茨海默病(AD)是癡呆癥最主要的形式和病因，占所有癡呆癥的60%～80%〔5〕。研究表明在T2DM和不斷增加的AD風(fēng)險(xiǎn)中可能存在明顯的相關(guān)性。肥胖、血脂異常、胰島素抵抗和久坐習(xí)慣等是兩種疾病共同的風(fēng)險(xiǎn)因素和病因，但具體的作用機(jī)制和臨床相關(guān)性并不清楚〔6～8〕。本文總結(jié)關(guān)于T2DM和AD相互關(guān)系的最新研究進(jìn)展，著重討論T2DM以及相關(guān)病理?xiàng)l件對AD發(fā)病進(jìn)程的影響，主要包括胰島素抵抗/缺乏和微血管病變等方面，最后討論T2DM對AD的影響對治療AD所帶來的啟示。

1 AD和T2DM病理聯(lián)系機(jī)制

T2DM疾病的自然發(fā)展過程對理解AD和T2DM的相互關(guān)系背后所隱含的病理機(jī)制非常重要。其中，主要有胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞胰島素分泌不足兩個(gè)機(jī)制〔9〕。最初，胰島β細(xì)胞響應(yīng)胰島素抵抗而增加胰島素的分泌，引起血中胰島素水平升高，使血糖水平低于T2DM范圍。當(dāng)胰島β細(xì)胞功能降低，胰島素產(chǎn)生不足，無法應(yīng)對胰島素抵抗，血糖水平升高，導(dǎo)致前期DM和T2DM。肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生的主要原因〔10〕。T2DM疾病發(fā)生的自然進(jìn)程屬于代謝性綜合征的一部分，而后者還包括高血壓、血脂異常和全身性炎癥水平升高〔11〕。從病理機(jī)制的角度來看，很難辨別是否是高血糖、高血壓、胰島素抵抗、血管病變或者是與脂肪組織相關(guān)的因子是T2DM與AD相聯(lián)系的主要病理機(jī)制，因?yàn)樗鼈兪窍嗬^關(guān)聯(lián)的，并且通常是同時(shí)發(fā)生，理解這種關(guān)系是研究肥胖、高胰島素血癥和DM在AD中作用的基礎(chǔ)。筆者將重點(diǎn)從胰島素抵抗/缺乏和微血管病變兩個(gè)主要方面來討論AD和T2DM之間的病理聯(lián)系。

1.1 胰島素抵抗/缺乏和AD 胰島素抵抗/缺乏是聯(lián)系T2DM和其相關(guān)病理?xiàng)l件與AD的潛在機(jī)制之一。已經(jīng)有很多研究表明T2DM的標(biāo)志物胰島素抵抗和缺乏在AD發(fā)生中扮演著非常重要的作用。第一個(gè)分子水平上的證據(jù)來自探討 AD患者的大腦是如何可能變得對胰島素抵抗的研究，結(jié)果證明在AD腦中Aβ 寡聚體能與海馬區(qū)神經(jīng)元相結(jié)合，使樹突胰島素受體(IRs)從胞膜上移除下來〔12〕。在AD的神經(jīng)病理學(xué)研究中觀察到胰島素、IGF和IRs較低的水平和敏感性〔13，14〕。在沒有DM的AD患者的海馬區(qū)中，急劇增加的外周胰島素抵抗更進(jìn)一步暗示了AD中胰島素抵抗的存在〔15〕。在T2DM中，腫瘤壞死因子(TNF)-α信號通路可激活c-Jun N端激酶，導(dǎo)致IRs-1絲氨酸磷酸化和外周胰島素抵抗〔16〕。同樣，在體外培養(yǎng)的海馬區(qū)神經(jīng)元中，Aβ 寡聚體可引起TNF-α/c-Jun N端激酶通路的非正常激活而抑制IRs-1〔17〕。最近，甚至提出AD可能是一種“處于胰島素抵抗的大腦狀態(tài)”或者“3型DM”〔18〕。胰島素能在體外和體內(nèi)水平上調(diào)節(jié)Aβ蛋白前體的表達(dá)和加工。胰島素和IGF-1可通過Akt介導(dǎo)的糖原合成酶激酶-3β的磷酸化/失活而抑制Aβ的產(chǎn)生〔19〕，也可以通過提高大腦中Aβ 向胞外的分泌和加速其從高爾基體和跨高爾基體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)向胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)而阻止Aβ在胞內(nèi)的不正常聚集〔20〕。胰島素和IGF-1也可以通過促進(jìn)Aβ結(jié)合載體蛋白，包括甲狀腺素運(yùn)載蛋白和白蛋白向大腦的轉(zhuǎn)運(yùn)而阻止Aβ的聚集〔21～23〕。當(dāng)處于胰島素抵抗的環(huán)境時(shí)，胰島素可能競爭性抑制降解胰島素的酶，因此破壞Aβ蛋白的降解，增加其神經(jīng)毒性，促進(jìn)AD的發(fā)生〔24〕。除了Aβ，胰島素抵抗和缺乏也能通過活化糖原合成酶激酶-3β而增加tau蛋白的磷酸化〔25,26〕。

據(jù)以上內(nèi)容可推測出T2DM大腦中的神經(jīng)元會(huì)由于胰島素抵抗和缺乏而更易受到Aβ 毒性的損害〔27〕。與此相反的是，胰島素抵抗和缺乏卻可能會(huì)導(dǎo)致線粒體中Aβ和Aβ產(chǎn)生的氧化損傷的增加〔28〕。因此，胰島素抵抗和缺乏也許在AD疾病進(jìn)程中加速Aβ產(chǎn)生方面起到了至關(guān)重要的作用。所以胰島素抵抗和缺乏是治療AD重要的潛在靶點(diǎn)。

1.2 微血管病變和AD 慢性血管疾病是造成90%以上DM患者死亡的主要并發(fā)癥。微血管病變包括DM在諸多器官中(如肌肉、皮膚、心臟、腦、眼和腎臟等)所造成的微血管的功能異?！?9〕。DM所引起的不同類型的血管病變在病因上的共同關(guān)聯(lián)是引發(fā)病理反應(yīng)的慢性高血糖，這最終引起一系列病理變化，包括一氧化氮(NO)持續(xù)性受到抑制、平滑肌功能異常、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的過度表達(dá)、慢性炎癥、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、溶解纖維蛋白功能受損以及血小板聚集增多。在這些病理進(jìn)程中，DM尤其是T2DM帶來的危險(xiǎn)因素如高血壓、肥胖等，通常被認(rèn)為是上述微血管病變的起始誘發(fā)因素。目前對引起AD發(fā)病的機(jī)制并不清楚，但是越來越多的證據(jù)表明AD的發(fā)病機(jī)制可能與DM引起的微血管病變有關(guān)〔30〕。

de la Torre等〔30〕發(fā)現(xiàn)微血管病變與AD存在因果關(guān)系，研究結(jié)果表明AD可能是由血管疾病引起的神經(jīng)退行性病變而不是反過來由神經(jīng)退行性病變引起血管疾病?；谏鲜鲇^點(diǎn)，AD形成發(fā)生需要兩種條件的參與：① 較高的衰老程度；② 能導(dǎo)致形成低水平腦灌注的因素，比如血管危險(xiǎn)因子。第一種因素具有潛在危險(xiǎn)進(jìn)程而造成腦血流量降低，與衰老呈相反關(guān)系；第二種因素會(huì)更進(jìn)一步降低腦灌注并且使脆弱的神經(jīng)元細(xì)胞處于極大的能量代謝危害中，造成一系列神經(jīng)元代謝混亂。兩種因素共同作用造成的聯(lián)合效應(yīng)是腦灌注不足的危急閾值(CATCH)〔30〕。CATCH是血流動(dòng)力學(xué)上的微循環(huán)不足，這會(huì)引起神經(jīng)元、突觸、神經(jīng)傳遞和認(rèn)知功能的不穩(wěn)定，產(chǎn)生神經(jīng)退行性的狀態(tài)，比如衰老斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、淀粉樣腦血管病的出現(xiàn)，在某些情況會(huì)形成Lewy小體。有人提出CATCH誘發(fā)AD的方式是通過破壞大腦微血管結(jié)構(gòu)，包括改變內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和損壞NO的釋放，這些會(huì)影響免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)相互間的信號傳遞。證據(jù)表明，在許多組織中NO的產(chǎn)生有一個(gè)生理基礎(chǔ)水平，并且信號分子的活動(dòng)可能會(huì)引起基礎(chǔ)NO水平的增加或者是降低〔31〕。另外，基礎(chǔ)NO水平的瞬時(shí)變化會(huì)通過改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)而引起抑制性的細(xì)胞活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)：①組成型的NO對維持基礎(chǔ)NO水平至關(guān)重要；②這些NO使得特殊類型的細(xì)胞處于抑制狀態(tài)；③要激活這些細(xì)胞則需要解除這種抑制。造成的結(jié)果就是，如果組織細(xì)胞沒有維持基礎(chǔ)NO的水平，則更傾向于造成對免疫、血管和神經(jīng)的激活性影響。在這種情況下，這些組織不能下調(diào)到正常的基礎(chǔ)水平而延長了它們的激活狀態(tài)〔31〕。因此，高齡而且在有慢性的、引發(fā)病變的血管風(fēng)險(xiǎn)因子共同存在發(fā)揮作用條件下會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞病變，基礎(chǔ)水平NO不足狀態(tài)出現(xiàn)，局部出現(xiàn)代謝異常，導(dǎo)致認(rèn)知功能逐漸下降和神經(jīng)退行性疾病AD〔30〕。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為AD發(fā)生于血管病變之前，按照這種觀點(diǎn)，當(dāng)循環(huán)系統(tǒng)中的Aβ超過其正常生理水平時(shí)，不僅會(huì)降低NO的產(chǎn)生而且也會(huì)降低血管對依賴于內(nèi)皮細(xì)胞的血管舒張的敏感性，最終引起血管收縮以及周圍組織的局部缺血〔32〕。另外，Aβ水平的升高也會(huì)引起細(xì)胞的死亡，降低AD腦部血管的最大血管舒張反應(yīng)〔32〕。然而，這種觀點(diǎn)正受到實(shí)驗(yàn)證據(jù)的挑戰(zhàn)。血管細(xì)胞中慢性低灌注在引發(fā)線粒體功能紊亂過程中所發(fā)揮的作用，反過來會(huì)增加ROS和RNS的產(chǎn)生〔30,33，34〕。因此，血管系統(tǒng)中與NO相關(guān)的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是AD疾病發(fā)生發(fā)展過程中腦部損傷的誘因〔30,35〕。另外，NO的產(chǎn)生依賴于IFN-γ，在AD的嚴(yán)重階段，高水平的NO與TNF-α的水平的升高相關(guān)〔36〕，暗示著NO和炎癥與AD和認(rèn)知功能損壞之間存在著因果關(guān)系。與此同時(shí)，NO、線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激和AD之間的因果關(guān)系已經(jīng)被認(rèn)可為治療靶點(diǎn)〔30〕。廣泛的大腦淀粉樣血管病和動(dòng)脈硬化/脂肪玻璃樣變性與AD中認(rèn)知功能缺陷的發(fā)展相關(guān)，兩者的共同作用可能造成AD發(fā)展過程中的神經(jīng)退行性病變，提示動(dòng)脈硬化和脂肪玻璃樣變性引起的微血管病變是治療AD的潛在藥物靶點(diǎn)〔37〕。消除能量產(chǎn)生的不平衡，修復(fù)正常細(xì)胞功能，使得抗氧化劑成為一種強(qiáng)大的治療細(xì)胞病變和神經(jīng)退行性疾病的選擇〔38〕。

2 治療啟示

鑒于胰島素抵抗和缺乏在AD發(fā)病機(jī)制上所起到的作用，現(xiàn)已被批準(zhǔn)用來治療T2DM的藥物也可能對治療AD仍然有效，例如鼻內(nèi)胰島素、二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物、GLP-1R激動(dòng)劑和DPP-IV抑制劑等。使用這些藥物來治療AD目前仍處于臨床試驗(yàn)階段，據(jù)相關(guān)報(bào)告，某些試驗(yàn)藥物縮短癥狀惡化的時(shí)間達(dá)6～12個(gè)月，但是只對半數(shù)被試驗(yàn)者起效〔39〕。在這方面還需要更多的臨床研究來解決在藥效、時(shí)間效應(yīng)、不良反應(yīng)等出現(xiàn)的問題。另一方面，考慮到T2DM與AD之間共同的病因聯(lián)系以及T2DM對AD發(fā)生發(fā)展的影響，比如發(fā)生于血管內(nèi)皮細(xì)胞中ROS相關(guān)的氧化應(yīng)激，應(yīng)用抗氧化劑治療性的清除ROS，使用RAS抑制劑、eNOS活性增強(qiáng)劑或者是能影響血管功能相關(guān)的信號通路的方法都有可能逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞病變，恢復(fù)其功能。以上治療方法具有降低T2DM、AD和動(dòng)脈粥樣硬化中與血管病變相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的潛力。

3 結(jié) 論

T2DM和AD以前被認(rèn)為是兩種完全不相關(guān)的疾病。近年來隨著對T2DM和AD廣泛而深入的研究，兩者流行病學(xué)上的相關(guān)性和一些共有的病理生理機(jī)制被揭露出來。因此采用共同的治療方案對T2DM和AD應(yīng)該都是有效應(yīng)的。而試驗(yàn)抗DM藥物治療AD療效的臨床研究也應(yīng)該啟動(dòng)起來，這不僅對治療AD患者非常重要，而且對理解這兩種看似不相關(guān)的嚴(yán)重疾病之間的相互聯(lián)系也是非常關(guān)鍵的。

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〔2016-03-22修回〕

(編輯 曲 莉)

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院協(xié)和青年科研基金中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(3332015123)

修瑞娟(1935-)，女，博士，研究員，主要從事重大疾病的微循環(huán)障礙研究。

武清斌(1985-)，男，博士，助理研究員，主要從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)屏障在重大疾病發(fā)生發(fā)展中的作用研究。

R587.1

A

1005-9202(2017)03-0767-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.108

1 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院國際微血管醫(yī)學(xué)研究中心

2 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)微循環(huán)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室