單曉梅 賴鵬華 吳 狄 王彥暉 盧大為 李鵬程

(廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)系，福建 廈門 361002)

各種應(yīng)激源對(duì)胃腸相關(guān)功能影響的研究進(jìn)展

單曉梅 賴鵬華 吳 狄 王彥暉 盧大為 李鵬程

(廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)系，福建 廈門 361002)

應(yīng)激源；胃腸功能

應(yīng)激源指對(duì)機(jī)體構(gòu)成任何威脅的刺激，包括物理(低溫、高溫等)、化學(xué)、機(jī)械、心理、社會(huì)等各種刺激。應(yīng)激源作用于人體產(chǎn)生的非特異性應(yīng)答反應(yīng)稱為應(yīng)激。適當(dāng)?shù)膽?yīng)激可以促進(jìn)機(jī)體逐步適應(yīng)環(huán)境，而過(guò)度的應(yīng)激則使機(jī)體正常穩(wěn)態(tài)被破壞，發(fā)生一系列非特異性損害。胃腸道是機(jī)體與外界接觸面積最大的器官，且由于其黏膜血管的解剖特點(diǎn)，在應(yīng)激狀態(tài)下更容易受影響，其中，腸道為多器官功能障礙的始動(dòng)器官〔1〕。研究表明束縛冷應(yīng)激〔2〕、熱應(yīng)激〔3〕、心理應(yīng)激〔4〕、噪聲應(yīng)激〔5〕、高原應(yīng)激等〔6〕，各種應(yīng)激會(huì)破壞胃腸道的自穩(wěn)態(tài)，引起明顯的胃腸道功能紊亂，以致腹脹、腸脹氣、黏膜血便、胃出血、應(yīng)激性潰瘍及高原胃腸應(yīng)激綜合征等癥狀。本文就各種應(yīng)激源對(duì)胃腸道相關(guān)功能的影響研究綜述。

1 應(yīng)激對(duì)胃腸道功能的影響

1.1 應(yīng)激對(duì)胃腸黏膜屏障的影響 胃腸黏膜屏障主要由腸道黏液層、腸黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間連接、上皮基底膜、黏膜下固有層等組成，而腸上皮細(xì)胞及細(xì)胞間連接是黏膜屏障的決定因素。無(wú)論急性應(yīng)激還是慢性應(yīng)激都會(huì)破壞胃腸屏障的完整性，引起腸道滲透性增強(qiáng)。如Lambert等〔7，8〕研究發(fā)現(xiàn)熱應(yīng)激能破壞腸道上皮細(xì)胞膜，進(jìn)而使腸細(xì)胞壞死，最終增加胃腸道屏障的滲透性；如果限制飲水持續(xù)跑步1 h也會(huì)增加胃腸道的滲透性，同時(shí)血流量的減少也會(huì)損傷細(xì)胞膜和緊密連接，對(duì)胃腸屏障造成進(jìn)一步的損傷。郎宇璜等〔9〕參照Feeney等〔10〕的自由落體硬膜外撞擊方法建立大鼠創(chuàng)傷應(yīng)激模型，取末段回腸組織觀察腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能的變化，顯示不同程度的創(chuàng)傷在相應(yīng)時(shí)間段均有腸黏膜絨毛上皮腫脹、脫落，黏膜固有層充血、水腫、裸露等組織學(xué)改變。研究結(jié)果還明確指出創(chuàng)傷應(yīng)激后，大鼠血漿D-乳酸(D-LAC)水平在相應(yīng)時(shí)間段升高，間接反映了腸黏膜損害和通透性變化；血漿內(nèi)毒素(ET)的大量釋放可造成黏膜細(xì)胞支架破損，加重屏障功能障礙；血漿二胺氧化酶(DAO)活性的增加，更直接反映了腸黏膜上皮細(xì)胞及其構(gòu)成的腸屏障結(jié)構(gòu)的受損情況。代子艷等〔11〕、李楠等〔12〕根據(jù)Barone等〔13〕及楊銀芳等〔14〕方法，建立冷束縛應(yīng)激大鼠模型，采用氣相色譜法測(cè)定大鼠 5 h 尿液中乳果糖與甘露醇排泄率(L/M)比值，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激組明顯高于正常組，證實(shí)腸道細(xì)胞對(duì)乳果糖與甘露醇的通透性都有所增加，并提示腸黏膜通透性改變參與腸功能紊亂的發(fā)病機(jī)制。通過(guò)相同的造模方法，歐珠美朵〔15〕、湛先保等〔16〕實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，冷束縛應(yīng)激導(dǎo)致腸黏膜通透性增高，腸黏膜上皮損傷，胃黏液屏障結(jié)構(gòu)受損。

胃腸黏膜屏障損傷不僅表現(xiàn)為腸黏膜的通透性增加，還包括腸道上皮的損傷，如細(xì)胞壞死細(xì)胞凋亡及潰瘍形成等病理性損傷〔17～19〕。應(yīng)激可導(dǎo)致動(dòng)物胃腸道出現(xiàn)腸黏膜脫落、固有層裸露、黏膜下水腫、腸絨毛斷裂等器質(zhì)性病變。如楊定周等〔6〕研究表明，在高原缺氧應(yīng)激下大鼠出現(xiàn)腸黏膜萎縮，固有層水腫和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，絨毛稀疏、倒伏、脫落，杯狀細(xì)胞丟失，腸上皮細(xì)胞凋亡細(xì)胞數(shù)增多等現(xiàn)象。楊建昌等〔20〕研究顯示，過(guò)度訓(xùn)練可導(dǎo)致大鼠胃黏膜產(chǎn)生應(yīng)激性潰瘍。張文生等〔21〕研究饑餓應(yīng)激、寒冷應(yīng)激及束縛應(yīng)激對(duì)大鼠各臟器的影響，結(jié)果顯示應(yīng)激狀態(tài)下的大鼠消化系統(tǒng)病變最明顯，尤其是胃部病變，大體觀察病變表現(xiàn)為出血和潰瘍，鏡檢可見(jiàn)黏膜表層上皮細(xì)胞脫落及出血。高娟等〔22〕對(duì)軍事應(yīng)激狀態(tài)下部隊(duì)官兵的胃黏膜病變情況進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示軍演后黏膜出現(xiàn)明顯的充血水腫、出血及糜爛，出現(xiàn)潰瘍者胃黏膜上皮局部壞死脫落。以上可知，應(yīng)激引起的胃腸黏膜缺血，胃腔H+向黏膜內(nèi)的反向彌散及糖皮質(zhì)激素削弱黏膜屏障功能等，都直接或間接地破壞了胃腸黏膜的防御修復(fù)機(jī)制，導(dǎo)致胃腸道的病理性損傷。這些病理性的損傷嚴(yán)重影響胃腸道的消化吸收能力，進(jìn)一步影響機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育，并容易引發(fā)與消化功能有關(guān)的疾病。

1.2 應(yīng)激與胃腸道微生態(tài)失衡 在正常情況下，正常菌群中不同種類之間及正常菌群與宿主之間始終處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。外環(huán)境及宿主的變化可導(dǎo)致平衡失調(diào)。人體的胃腸道微生態(tài)失衡目前可分為正常菌群的種類以及數(shù)量發(fā)生改變(即比例失調(diào))和空間上發(fā)生移位。李永洙等〔23〕通過(guò)人工環(huán)境氣候艙建立蛋雞的熱應(yīng)激模型，設(shè)對(duì)照組〔(24±1)℃〕、高溫組〔(38±1)℃〕，采樣時(shí)間為2、7和14 d，觀察腸道特定菌群結(jié)構(gòu)以及菌株數(shù)量差異。結(jié)果表明，在熱應(yīng)激環(huán)境下腸道微生物菌株組成呈多樣性，且存在未被認(rèn)知的類群；十二指腸和空腸部位的約氏乳桿菌、不可培養(yǎng)細(xì)菌的菌株數(shù)量在不同熱應(yīng)激時(shí)段與對(duì)照組比較均顯著下降，各腸段部位的卵形擬桿菌顯著上升(P<0.05)，空腸和回腸部位的不可培養(yǎng)的擬桿菌和不可培養(yǎng)細(xì)菌顯著上升(P<0.05)。王忠堂等〔24，25〕研究表明，大鼠在嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷等應(yīng)激條件下，回盲部黏膜菌群中雙歧桿菌數(shù)急劇減少，主要有大腸桿菌、枸櫞酸桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌發(fā)生移位；同時(shí)分泌型免疫球蛋白(sIg)A分泌明顯受抑、細(xì)菌內(nèi)毒素移位增加，而補(bǔ)充外源性雙歧桿菌后可有效增強(qiáng)腸道局部免疫(增加sIgA的合成和分泌)，防止腸源性細(xì)菌、內(nèi)毒素移位，其中腸道sIgA在阻止細(xì)菌移位過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。綜上所述，熱應(yīng)激、燒傷創(chuàng)傷應(yīng)激導(dǎo)致腸道微生態(tài)的失衡，其中益生菌減少、細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)以及細(xì)菌移位等現(xiàn)象明顯。

1.3 應(yīng)激對(duì)胃腸動(dòng)力及相關(guān)因素的影響 胃腸動(dòng)力是指正常的胃腸蠕動(dòng)幫助完成食物消化和吸收，最后將未被吸收的廢物以糞便形式排出體外。而胃腸動(dòng)力異常指運(yùn)動(dòng)障礙和感知異常。機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下的胃腸動(dòng)力異常，與應(yīng)激引起體內(nèi)激素的變化密切相關(guān)。與應(yīng)激相關(guān)的激素可分為下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)相關(guān)激素，即促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRF)、糖皮質(zhì)激素(GC)、兒茶酚胺(CA)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)；促甲狀腺激素釋放激素(TRH)；胃腸激素(又叫腦腸肽)，即血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、生長(zhǎng)抑素(SS)、胃動(dòng)素(MTL/MOT)、胃泌素(GAS)、P 物質(zhì)(P/SP)等。同時(shí)，前列腺素(PG)、一氧化氮(NO)也與應(yīng)激引起的胃腸動(dòng)力異常有著密切的關(guān)系。

Monnikes等〔26〕將CRF注入大鼠腦室，成功模擬了應(yīng)激狀態(tài)下胃腸道動(dòng)力的改變。在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，大鼠胃腸動(dòng)力的改變是通過(guò)CRF介導(dǎo)下丘室旁核，誘導(dǎo)結(jié)腸高運(yùn)動(dòng)。Fumitake等〔27〕發(fā)現(xiàn)束縛應(yīng)激可以抑制大鼠小腸動(dòng)力，并證實(shí)β3-腎上腺素受體參與束縛應(yīng)激導(dǎo)致的小腸動(dòng)力抑制的發(fā)生機(jī)制。周呂等〔28〕研究表明，慢性激怒應(yīng)激導(dǎo)致大鼠CRF、瘦素濃度明顯增高，MTL濃度顯著下降。葉蔚等〔29〕同樣對(duì)大鼠采取慢性激怒應(yīng)激，結(jié)果顯示大鼠結(jié)腸黏膜中PGE2含量明顯升高。查秋云等〔30〕研究表明，心理應(yīng)激對(duì)武警新兵體內(nèi)血漿VIP、5-HT均有不同改變。王雁北等〔31〕研究表明，力竭游泳應(yīng)激使大鼠胃腸道不同區(qū)域5-HT免疫反應(yīng)細(xì)胞以不同的反應(yīng)方式應(yīng)答，在十二指腸、空腸、回腸5-HT免疫反應(yīng)細(xì)胞數(shù)都明顯下降，只有空腸5-HT免疫反應(yīng)細(xì)胞平均灰度明顯增加。 Garriga等〔3〕研究發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激原的神經(jīng)沖動(dòng)從大腦皮層傳到下丘腦，刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)，使交感神經(jīng)興奮，甲狀腺激素分泌減少，從而抑制消化道的蠕動(dòng)，使食物在消化道停留的時(shí)間增長(zhǎng)，排空速率降低。

景會(huì)鋒等〔32〕研究顯示過(guò)度訓(xùn)練大鼠血漿中CORT、CA水平明顯升高；同時(shí)MTL和CGRP分泌紊亂，使胃內(nèi)殘留率升高、小腸推進(jìn)速度加快。另外，提出褪黑素有抑制運(yùn)動(dòng)應(yīng)激所致血漿VIP和應(yīng)激激素紊亂、改善胃腸功能的作用。邢德剛等〔33〕研究表明，混合應(yīng)激結(jié)合孤養(yǎng)可引起老年大鼠血清GAS、血漿MTL明顯降低，CCK、SS、血漿SP明顯增加，且證實(shí)胃腸激素的分泌失調(diào)是導(dǎo)致胃排空障礙的重要原因。徐偉等〔34〕研究表明，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)應(yīng)激和心理應(yīng)激均能引起胃排空率、GAS、MTL水平下降，且兩種應(yīng)激的共同作用比單一因素的影響更顯著。許濤等〔35〕對(duì)新兵軍事應(yīng)激條件下消化道疾病相關(guān)激素水平變化的研究顯示，軍事心理應(yīng)激引起血清GAS、VIP、皮質(zhì)醇(CORT)、β-內(nèi)啡肽(β-EP)水平升高，并證實(shí)消化性潰瘍及胃黏膜糜爛的發(fā)生與GAS分泌增多有關(guān)。敖海清等〔36〕認(rèn)為應(yīng)激導(dǎo)致大鼠的HPA軸過(guò)度興奮，致使其CORT水平升高，后者直接抑制了胃腸細(xì)胞中MTL、GAS的分泌。而李賢珍等〔37〕證實(shí)，創(chuàng)傷應(yīng)激引起血漿MTL、GAS、胰高血糖素含量增加，且膽汁流量的變化和激素的升高呈正相關(guān)。秦麗娜等〔38〕實(shí)驗(yàn)證實(shí)，慢性應(yīng)激可引起大鼠下丘腦SS顯著下降和血清GAS顯著升高。徐俊等〔39〕研究表明，在大鼠應(yīng)激性潰瘍自愈過(guò)程中，GAS、PGE2、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)起著積極的促進(jìn)作用，而SS則相反。曹曙光等〔40〕研究表明，貓恐嚇小鼠造成的心理應(yīng)激可使小鼠血漿和小腸組織中SS濃度明顯升高，SP濃度明顯下降，且是引起應(yīng)激后小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)障礙的重要因素。蔡瑩等〔41，42〕研究表明，寒冷束縛應(yīng)激可引起小鼠血清中及腦內(nèi)促胰液素(Sec)、一氧化氮合成酶(NOS)的表達(dá)下降，SP表達(dá)增加。吳娜娜等〔43〕Meta分析結(jié)果提示，急性運(yùn)動(dòng)通過(guò)增加成年人血漿胃腸激素肽的合成和分泌來(lái)降低食欲、減少攝食行為。郝悅等〔44〕研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激可以使胃排空受到明顯的抑制，而且隨著應(yīng)激強(qiáng)度增加，胃排空的抑制程度不斷加強(qiáng)。楊建昌等〔20〕實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，過(guò)度訓(xùn)練抑制胃的正常蠕動(dòng)，致使胃腸道出現(xiàn)嚴(yán)重的脹氣現(xiàn)象。劉穎等〔45〕研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激可促進(jìn)大鼠結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，其機(jī)制與內(nèi)源性硫化氫(H2S)合成減少有關(guān)。

1.4 應(yīng)激對(duì)胃腸電活動(dòng)的影響 應(yīng)激時(shí)，機(jī)體也伴有明顯的胃腸電活動(dòng)改變。許冠蓀等〔46〕研究表明，束縛冷應(yīng)激大鼠的胃結(jié)腸電活動(dòng)呈現(xiàn)明顯的抑制作用，而針刺對(duì)于應(yīng)激引起的胃腸電活動(dòng)降低有去抑制效應(yīng)。李紅芳等〔47～49〕研究表明，在束縛應(yīng)激、禁食應(yīng)激以及實(shí)驗(yàn)性應(yīng)激性胃潰瘍作用下，大鼠胃電活動(dòng)增強(qiáng)，小腸電活動(dòng)減弱，這與迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)均不同程度地參與了胃腸電活動(dòng)的應(yīng)激性變化有關(guān)。薛靜等〔50〕將44名冬泳志愿者放在水溫為-1.2℃～0.6℃的冰槽中浸泡2～3 min模擬冷浴刺激，出水后受試者胃電圖都不同程度地出現(xiàn)了胃節(jié)律紊亂、胃動(dòng)過(guò)緩或胃動(dòng)過(guò)速，并指出上述胃腸電活動(dòng)的異常與神經(jīng)以及VIP的影響有關(guān)。李利生等〔51〕用雙銀球電極-應(yīng)變片記錄冷束縛應(yīng)激大鼠十二指腸的電-機(jī)械活動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠在應(yīng)激下十二指腸慢波頻率、振幅及運(yùn)動(dòng)頻率均降低，慢波及運(yùn)動(dòng)的頻率和振幅變異系數(shù)都增加；移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC)周期縮短，并指出上述胃腸電活動(dòng)的異常與十二指腸 SP、VIP含量改變具有密切聯(lián)系。

2 問(wèn)題及展望

綜上，以冷應(yīng)激、心理應(yīng)激、運(yùn)動(dòng)應(yīng)激等應(yīng)激源的相關(guān)研究較為普遍和深入，并取得了一定的進(jìn)展。但是，應(yīng)激源多種多樣，在全球氣候變暖的今天，頻發(fā)的熱浪給人們的健康帶來(lái)巨大影響，且在老年人群中較為突出。研究顯示，在>50 歲的人群中，隨著年齡的增加危害性將隨之增加〔52～54〕。因此，高溫對(duì)胃腸相關(guān)功能的影響研究有助于防治氣候變化對(duì)人類健康造成的威脅，具有深遠(yuǎn)的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，有待進(jìn)一步加強(qiáng)研究。

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〔2016-05-17修回〕

(編輯 曲 莉)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81302876)；福建省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2013J05123)

賴鵬華(1979-)，女，助理教授，主要從事六淫致病的機(jī)制與防治研究。

單曉梅(1990-)，女，碩士在讀，主要從事六淫致病的機(jī)制研究。

R57

A

1005-9202(2017)04-1020-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.106