穆嵐 鐘鑫平 劉紅梅

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科，遼寧 沈陽(yáng) 110031)

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DC-CIK對(duì)經(jīng)化療治療中晚期胰腺癌的臨床療效評(píng)價(jià)

穆嵐 鐘鑫平△劉紅梅

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科，遼寧 沈陽(yáng) 110031)

目的 研究DC-CIK對(duì)經(jīng)化療治療的中晚期胰腺癌患者的臨床療效分析。方法 選取180例診斷為中晚期胰腺癌的患者隨機(jī)分為觀察組(90例)與對(duì)照組(90例)。兩組患者均給予常規(guī)化療(紫杉醇+吉西他濱)治療，觀察組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上行DC-CIK免疫細(xì)胞治療，觀察兩組治療后的臨床療效、不良反應(yīng)與治療前后外周血清腫瘤標(biāo)記物的濃度及免疫功能。結(jié)果 治療后觀察組近期臨床療與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組遠(yuǎn)期臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA較治療前有所升高(P<0.05)，CD4/CD8較治療前減低(P<0.05)、CD4較治療前無(wú)明顯改變(P>0.05)；對(duì)照組外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3較治療前有所升高(P<0.05)，對(duì)照組IgG、IgM、IgA較治療前升高(P<0.05)；治療后觀察組外周血清CA50、CA199、CA242、CEA濃度均低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，CD4/CD8明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，CD4較對(duì)照組無(wú)顯著差異(P>0.05)。觀察組治療中出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)；兩組患者治療后均出現(xiàn)不同程度消化道反應(yīng)、骨髓抑制，且觀察組發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 DC-CIK聯(lián)合常規(guī)化療能提高晚期胰腺癌患者的臨床療效且不良反應(yīng)較小。

晚期胰腺癌； 化療； DC-CIK； 臨床療效； 免疫功能

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)2008年全世界胰腺癌發(fā)病率(第13位)與死亡率(第7位)均居惡性的前列[1]，我國(guó)2009年統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示分別居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率的第7位和死亡率的第6位，且呈上升趨勢(shì)[2]。晚期已失去手術(shù)機(jī)會(huì)的胰腺癌，可以采取化學(xué)治療，目前對(duì)于體能狀況較好的患者最常用的一線化療方案是：吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇，可以提高遠(yuǎn)期臨床療效且患者耐受性較好，但是仍不能很好的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[3]。過繼免疫作為近年來(lái)出現(xiàn)了針對(duì)惡性腫瘤治療的安全、可行的治療方案，該方法是通過體外培養(yǎng)的樹突狀細(xì)胞(DC)聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)而發(fā)揮治療腫瘤作用，目前該方法取得了較好的臨床療效[4]。但是關(guān)于DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療對(duì)于晚期胰腺癌患者外周血清腫瘤標(biāo)記物濃度的影響及其患者免疫功能的影響研究較少，現(xiàn)分析總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集中國(guó)醫(yī)科大學(xué)普通外科及其腫瘤內(nèi)科2011年4月至2014年4月(隨訪時(shí)間為1年)經(jīng)影像學(xué)(CT或MRI)檢查與患者臨床表現(xiàn)證實(shí)為晚期胰腺癌患者180例，患者年齡34～75歲，體質(zhì)量指數(shù)23～26，隨機(jī)分為兩組，兩組患者在性別、年齡、病理分期(TNM分期)、血清腫瘤標(biāo)記物濃度、免疫學(xué)指標(biāo)等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表 1。兩組均予以GT方案(白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱)化療4周(2個(gè)周期)；化療結(jié)束后2周觀察組同步予以生物治療4個(gè)療程(4療程分別為：先回輸DC、再回輸CIK、接著DC-CIK、最后再回輸DC-CIK，共2周時(shí)間)。對(duì)照組不做任何處理。兩組患者治療結(jié)束后1周測(cè)定腫瘤標(biāo)志物、外周血細(xì)胞免疫及體液免疫指標(biāo)。記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。一般情況較差，且生命體征不平穩(wěn)的患者不能入組實(shí)驗(yàn)。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)化療治療方案[3]入院采血結(jié)束后即開始靜脈滴注化療藥物：白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱(每周期1，8，15 d給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2，吉西他濱1 000 mg/m2)，以15 d為1個(gè)周期，連續(xù)化療2個(gè)周期(4周)?；熎陂g常規(guī)給予抗過敏、止吐、保肝等對(duì)癥處理，用藥過程中監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、呼吸，化療過程中均給予充足的營(yíng)養(yǎng)供給，必要時(shí)給予腸外營(yíng)養(yǎng)。

1.2.2 DC-CIK細(xì)胞的制備及回輸方案[4-5]分為細(xì)胞制備、細(xì)胞回輸兩部分，在化療結(jié)束后2周觀察組給予細(xì)胞回輸(4個(gè)療程)，第1療程回輸DC細(xì)胞時(shí)間為化療結(jié)束后2周的上午，第2療程回輸CIK細(xì)胞時(shí)間第1療程結(jié)束1周后上午進(jìn)行，第3療程回輸DC-CIK時(shí)間為第2療程結(jié)束3 d后上午，第4療程回輸時(shí)間為第3療程治療結(jié)束后1 d上午，總共2周時(shí)間完成細(xì)胞回輸。

1.2.3 腫瘤標(biāo)記物測(cè)定、T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白檢測(cè) 均在觀察組生物治療結(jié)束后2周按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.4 近期臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體腫瘤的近期臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可以分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩(wěn)定(SD)、病變進(jìn)展(PD)，CR+PR是客觀有效率(ORR)；CR+PR+SD是疾病控制率(DCR)，連續(xù)化療2周期后，行影像學(xué)(CT或MRI)對(duì)病灶進(jìn)行測(cè)量，以評(píng)價(jià)療效[6]。

1.2.5 遠(yuǎn)期臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與定期隨訪 治療結(jié)束后繼續(xù)做好電話隨訪(2次/月)，記錄患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組胰腺癌癌患者治療前臨床資料、血清腫瘤標(biāo)記物、免疫指標(biāo)比較 觀察組胰腺癌患者治療前臨床資料、血清腫瘤標(biāo)記物、免疫學(xué)指標(biāo)與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表 1。

表1 兩組患者化療前臨床資料比較

2.2 兩組胰腺癌患者治療后近期及遠(yuǎn)期臨床療效比較 治療后觀察組近期臨床療效與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(u=0.046，P>0.05)，但治療后觀察組遠(yuǎn)期臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.427，P<0.05)，見表 2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 不良反應(yīng)的臨床觀察 兩組治療中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)；對(duì)照組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(50例，63.41%)、高熱伴寒戰(zhàn)(16例，19.51%)、皮疹(7例，8.54%)；觀察組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(45例，60.81%)、高熱伴寒戰(zhàn)(15例，20.27%)、皮疹(6例，8.11%)，觀察組發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹等不良反應(yīng)與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.020，P=0.990>0.05)。

2.4 兩組胰腺癌患者治療后血清腫瘤標(biāo)記物濃度比較 兩組胰腺癌患者治療后外周血清CA50、CA199、CA242、CEA濃度均較治療前降低(P<0.05)；治療后觀察組外周血清CA50、CA199、CA242、CEA濃度低于對(duì)照組(P<0.05)，見表 3。

表3 兩組患者治療前、治療后外周血清腫瘤標(biāo)記物濃度 的比較

注:組內(nèi)比較,治療后與治療前比較，#P<0.05；組間比較,與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.5 兩組胰腺癌患者治療后細(xì)胞免疫及體液免疫指標(biāo)比較 觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA較治療前有所升高(P<0.05)，CD4/CD8較治療前減低(P<0.05)、CD4較治療前無(wú)明顯改變(P>0.05)；對(duì)照組外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3較治療前明顯升高(P<0.05)，對(duì)照組IgG、IgM、IgA較治療前升高(P<0.05)；治療后觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，CD4/CD8明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，CD4較對(duì)照組無(wú)顯著差異(P>0.05)，見表 4、表 5。

表4 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫功能比較±s)

注:組內(nèi)比較,治療后與治療前后比較，#P<0.05；組間比較,與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

表5 兩組患者治療前后體液免疫功能比較±s)]

注:組內(nèi)比較,治療后與治療前后比較，#P<0.05；組間比較,與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

3 討 論

胰腺癌是消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率死亡率均居消化道惡性腫瘤前列，一般認(rèn)為其發(fā)病與吸煙、高質(zhì)飲食、肥胖有一定關(guān)系，此外酗酒、糖尿病、慢性胰腺炎等有一定相關(guān)性，大約超過60%的胰腺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中25%的患者不能行手術(shù)治療，中位生存期只有6～9個(gè)月[7]。近年來(lái)針對(duì)晚期胰腺癌的辦法主要還是局限于手術(shù)、放療和化療三大方法，但是這三種方法均不能很好的抑制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、增生，且患者副反應(yīng)大、耐受性低[8]。針對(duì)晚期胰腺癌的治療廣大醫(yī)務(wù)工作者均沒有找到有效的治療手段，近年來(lái)傾向于聯(lián)合治療，充分發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)。

人體的細(xì)胞免疫主要由T淋巴細(xì)胞(包括CD3、CD4、CD8等亞群)發(fā)揮作用，參與特異性免疫，惡性腫瘤患者細(xì)胞免疫受到抑制而且傳統(tǒng)治療方案殺傷腫瘤細(xì)胞同時(shí)也損傷自身細(xì)胞免疫功能，通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)腫瘤患者外周血可見：T淋巴細(xì)胞水平明顯降低[9]，而本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示兩組化療后外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3較治療有所升高(P<0.05)且IgG、IgM、IgA較治療前也升高(P<0.05)，可能與化療藥物抑制腫瘤細(xì)胞，同時(shí)治療過程中加強(qiáng)了營(yíng)養(yǎng)支持，且觀察組輸注的免疫細(xì)胞加強(qiáng)了免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。細(xì)胞免疫治療主要是通過注射入患者體內(nèi)經(jīng)過體外培養(yǎng)的免疫細(xì)胞(DC、CIK細(xì)胞)來(lái)激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)自身抗腫瘤免疫。目前已知的抗原提呈能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞使DC細(xì)胞，成熟的DC細(xì)胞誘導(dǎo)特異性免疫T細(xì)胞增殖，增加抗腫瘤的靶向性，也可以通過激活自然殺傷細(xì)胞(NK)和自然殺傷T細(xì)胞(NKT)來(lái)發(fā)揮非特異抗腫瘤免疫，而CIK細(xì)胞能在多種細(xì)胞因子的刺激下具備了T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗原活性和NK細(xì)胞的廣譜殺腫瘤細(xì)胞的雙重特點(diǎn)，是腫瘤過繼治療的首選免疫細(xì)胞[10-11]。體內(nèi)體液免疫主要靠B細(xì)胞分泌的抗體(IgG、IgM、IgA)來(lái)維持，這些抗體濃度決定體液免疫力強(qiáng)弱[12]，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：治療后觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，CD4/CD8明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，CD4較對(duì)照組無(wú)顯著差異(P>0.05)，說(shuō)明在普通化療基礎(chǔ)上給予細(xì)胞免疫能很好的改善細(xì)胞與體液免疫應(yīng)答。

本文結(jié)果顯示兩組治療中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)；對(duì)照組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(50例，63.41%)、高熱伴寒戰(zhàn)(16例，19.51%)、皮疹(7例，8.54%)；觀察組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(45例，60.81%)、高熱伴寒戰(zhàn)(15例，20.27%)、皮疹(6例，8.11%)，觀察組發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹等不良反應(yīng)與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.020，P=0.990>0.05)。治療后觀察組近期臨床療效有優(yōu)于對(duì)照組的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(u=0.046，P=0.631>0.05)，但治療后觀察組遠(yuǎn)期臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.427，P=0.025<0.05)。

DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療如能把握好治療時(shí)機(jī)與選擇好適用人群，將有很好的應(yīng)用前景。

[1] Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: Globocan 2008[J]. Int J Cancer, 2010, 127(2): 2893-2917.

[2] 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胰腺癌專家委員會(huì). 胰腺癌綜合診治中國(guó)專家共識(shí)[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2014, 19(4): 358-370.

[3] Von Hoff DD, Ervin TJ, Arena FP, et al. Randomized phase Ⅲ study of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcit abine alone in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas(MAPACT)[C]. ACSO Meeting Abstracts, 2013, LBA148.

[4] 文洽先, 朱婭, 許彬, 等. DC-CIK聯(lián)合化療在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2013, 22(36): 4065-4066.

[5] 汪治宇, 劉榮鳳, 王聰敏. CIK細(xì)胞治療中晚期食管癌的療效觀察及護(hù)理[J]. 藥物與臨床, 2012, 9(18): 38-40.

[6] 楊曉利, 王峰, 何煒, 等. 貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑一線治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J]. 西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版, 2013, 34(4): 554-556.

[7] Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2011, 62(2): 69-90.

[8] Witkowski ER, Smith JK, Tseng JF, et al. Outcomes following resection of pancreatic cancer[J]. J Surg Oncol, 2013, 107(1): 97-103.

[9] 鮑健, 孫媛媛, 葛磊, 等. 化療聯(lián)合 CIK 輸注對(duì)晚期 NSCLC患者 T細(xì)胞亞群及生存的影響[J]. 安徽醫(yī)藥, 2014, 19(12): 2356-2359.

[10] Linn YC, Lau SK, Liu BH, et al. Characterization of recognition and functional heterogeneity exhibited by cytokin-induced killer cell subsets against acute myeloid leukaemia target cell[J]. Immunology, 2009, 126(3): 423-435.

[11] Sabado RL, Bhardwaj N. Directing dendritic cell immunotherapy towards successful cancer treatment[J]. Immunotherapy, 2010, 2(1): 37-56.

[12] 李曉輝, 李軍民, 馮秋霞, 等. 圍手術(shù)期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)食管癌患者術(shù)后免疫功能的影響[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新, 2011, 8(8): 57-59.

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