劉愛珊 張學林

曲阜師范大學體育科學學院（山東曲阜 273165）

2型糖尿病是最常見的慢性疾病之一，主要病理特征是胰島素抵抗，即靶器官對胰島素作用的敏感性下降[1，2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2型糖尿病發(fā)病率迅速上升并蔓延至全球，2014年全球糖尿病患者人數(shù)已達4.22億[3，4]，其中80%在發(fā)展中國家，預計到2030年全球?qū)⒂薪?.5億糖尿病患者[5]。未加控制的糖尿病能造成眼病、心臟病、腎臟病和神經(jīng)疾病，嚴重威脅人類的健康。因此，探討2型糖尿病的發(fā)病機制及其治療方法具有非常重要的理論和實踐意義。目前，2型糖尿病的發(fā)病機制仍不十分清楚。諸多學者達成共識，認為骨骼肌胰島素抵抗是2型糖尿病的主要誘因[2，6-11]，部分原因與基質(zhì)金屬蛋白酶2、9（matrix metalloproteinases-2、9，MMP-2、9）表達失調(diào)引起的骨骼肌細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）膠原纖維沉積有關(guān)[2，6-11]。鑒于骨骼肌是胰島素作用的主要靶點，能最大程度吸收和利用脂肪、葡萄糖轉(zhuǎn)運供能[2]，普遍認為運動是預防或治療2型糖尿病的較好干預措施之一[2，6-11]。通常采用有氧訓練、抗阻力訓練或有氧+抗阻力訓練方式干預2型糖尿病[12，13]。依據(jù)骨骼肌胰島素抵抗胞外基質(zhì)膠原纖維沉積學說，探討何種運動方式促進或保持骨骼肌基質(zhì)金屬蛋白酶家族（matrix metalloproteinases，MMPs）表達量，改善骨骼肌細胞外基質(zhì)微環(huán)境，進而提高骨骼肌胰島素的敏感性具有非常重要的實踐意義。研究表明，與有氧耐力訓練相比，抗阻力訓練（包括向心收縮和離心收縮）能保持骨骼肌MMP-2、9適宜表達[14]，能更有效改善2型糖尿病癥狀[15]。另有研究表明，與向心收縮訓練相比，離心收縮訓練更能增加骨骼肌MMPs表達，促進骨骼肌細胞外基質(zhì)重塑[16，17]，且長期離心訓練改善了骨骼肌胰島素敏感性[18]。這提示離心抗阻力訓練是運動干預2型糖尿病的較好運動模式。依據(jù)近來的研究態(tài)勢，離心抗阻力訓練對于中老年2型糖尿病人群，尤其是患有心血管疾病的2型糖尿病患者更有意義。研究發(fā)現(xiàn)，中老年人群在進行抗阻力訓練時，向心收縮階段（抗阻力訓練中，用力階段）肌力隨年齡增長快速下降，而離心收縮階段（抗阻力訓練中，退讓階段）肌力可以保持在穩(wěn)定的水平不變[19，20]，提示中老年2型糖尿病患者適合采用完全意義上的離心訓練（特殊的訓練器械）替代傳統(tǒng)的抗阻力訓練進行運動康復。針對患有心血管疾病的2型糖尿病患者，不能進行大負荷劇烈運動，而離心訓練時僅募集少量運動單位，因而減少了心血管負荷[21，22]，這極大程度上降低了這類患者的運動風險。本文依據(jù)2型糖尿病骨骼肌胰島素抵抗胞外基質(zhì)膠原纖維沉積的研究結(jié)果，探討離心訓練干預2型糖尿病的可行性和運動風險預防優(yōu)勢。

1 2型糖尿病發(fā)生機制

目前，2型糖尿病的發(fā)病機制仍不十分清楚。鑒于骨骼肌在機體代謝中的作用，諸多學者認為骨骼肌胰島素抵抗是2型糖尿病的發(fā)病成因，部分原因與骨骼肌ECM膠原纖維沉積有關(guān)[2，6-11]。因此，探討2型糖尿病骨骼肌ECM膠原纖維沉積機理，進而揭示骨骼肌胰島素抵抗起因，可為預防和治療2型糖尿病提供新的研究思路。

1.1 骨骼肌胞外基質(zhì)膠原纖維沉積與胰島素抵抗的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，無論是2型糖尿病動物模型還是2型糖尿病患者，胰島素抵抗均與骨骼肌胞外基質(zhì)膠原纖維沉積密切相關(guān)[11，23]，可能與炎癥反應以及轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor–β，TGF-β）信號增強有關(guān)[24，25]。諸多學者的研究證實了此觀點。研究表明，高脂飲食引起小鼠/大鼠骨骼肌促炎癥M1活化巨噬細胞（CD11c+）數(shù)量增加[26-28]，極易誘發(fā)2型糖尿病肥胖患者骨骼肌中巨噬細胞CD68+數(shù)量增多[29，30]。Kang等[31]進一步研究了炎癥反應與骨骼肌ECM重塑的關(guān)系。在這項研究中，高脂飼料喂食C57BL/6J小鼠20周后，其腓腸肌ECM collagenⅢ（主要位于肌束膜和肌內(nèi)膜）、Ⅳ（位于肌內(nèi)膜）表達增加，同時伴隨促炎癥指標腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）濃度、巨噬細胞指標F4/80+數(shù)量增加，而皮下注射磷酸二酯酶5a抑制劑（抑制炎癥反應，減少膠原纖維增生）西地那非（sildenafil）的藥物干預組，腓腸肌ECM collagenⅢ、Ⅳ表達程度減少，胰島素敏感性增強，且炎癥指標F4/80+和TNF-α的基因表達下調(diào)。另有研究表明，與正常體重受試者相比，肥胖患者腹直肌中母親DPP同源物3（Mothers Against Decapentaplegic Homolog 3，Smad3）活性增加[24]，且轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）能激活成纖維細胞進而合成膠原纖維，TGF-β/Smad信號通路又能促進炎癥巨噬細胞F4/80+數(shù)量增加[32，33]。依據(jù)以上研究結(jié)果可以得出結(jié)論：炎癥反應引起骨骼肌ECM膠原纖維沉積，進一步誘發(fā)胰島素抵抗癥狀產(chǎn)生。

目前，兩種學說試圖解釋骨骼肌ECM膠原纖維沉積誘發(fā)胰島素抵抗的原因，或許這兩種學說的機制存在共性。一種學說認為，ECM是葡萄糖和胰島素擴散的天然屏障。ECM膠原纖維沉積、厚度增加，這增加了葡萄糖和胰島素的擴散距離，加劇了底物傳遞難度；另一種學說認為，血流量和毛細血管募集數(shù)量是保障葡萄糖和胰島素準確擴散至骨骼肌肌膜位點前提條件。但骨骼肌ECM與血管內(nèi)皮細胞緊密相連，骨骼肌ECM膠原纖維沉積損害了神經(jīng)血管生長和血管功能，血管功能紊亂和毛細血管密度減少與骨骼肌胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)生機制密切相關(guān)[34，35]。骨骼肌血流量減少能誘發(fā)胰島素抵抗，即毛細血管數(shù)量多少與外周胰島素的活性正相關(guān)[36，37]。另有研究表明，3周松馳素（relaxin，能夠抑制成纖維細胞增殖和分化、膠原纖維合成和分泌）干預高脂飲食C57BL/6J小鼠后，由于內(nèi)皮依賴性血管反應增強和骨骼?。ū饶眶~肌及趾長伸肌）毛細血管增加，胰島素敏感性增強[38]。Kang等[23，31]證實毛細血管數(shù)量增加能改善高脂飲食引起的骨骼肌胰島素抵抗即毛細血管數(shù)量減少，加劇了骨骼肌胰島素抵抗[23]。這提示血流量和毛細血管募集數(shù)量與胰島素活性正相關(guān)。

總之，兩種學說密不可分，這是因為毛細血管數(shù)量減少將增加激素和營養(yǎng)物的擴散距離和空間壁壘障礙，而骨骼肌ECM膠原纖維沉積會影響毛細血管的募集數(shù)量，表明內(nèi)皮細胞功能紊亂和骨骼肌毛細血管密度減少是ECM重塑介導的骨骼肌胰島素抵抗的潛在機制。這提示保障骨骼肌ECM蛋白穩(wěn)態(tài)是預防或治療糖尿病癥狀的關(guān)鍵因素。

1.2 MMP- 2、 9表達失調(diào)對骨骼肌胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)的影響

依據(jù)以上研究可知，維持骨骼肌ECM穩(wěn)態(tài)是預防和治療2型糖尿病的關(guān)鍵因素之一。研究表明，MMPs成員尤其是MMP-2和MMP-9，由于能夠降解骨骼肌細胞基底膜（肌內(nèi)膜）主要構(gòu)成成分collagenⅣ[14]以及其余大部分蛋白質(zhì)，故對骨骼肌ECM穩(wěn)態(tài)起著非常重要的作用[11，23]。骨骼肌ECM膠原纖維沉積是高脂飲食整合素α2β1基因敲除（integrin α2β1-null ，itga2-/-）小鼠產(chǎn)生胰島素抵抗的主要原因[31]，且MMP-9基因缺失能誘發(fā)MMP-9-/-小鼠（由C57BL/6 J小鼠雜合繁育）腓腸肌ECM膠原纖維沉積，這種品系的小鼠加重了高脂飲食引起的胰島素抵抗癥狀[23]。進一步研究表明，MMP-9基因敲除小鼠腓腸肌毛細血管數(shù)量減少，伴隨胰島素抵抗癥狀的產(chǎn)生[23]。因此，Kang等[31]認為，高脂飲食引起的骨骼肌ECM膠原纖維沉積部分原因是由于MMP-9活性下調(diào)所致。

目前，MMPs表達失調(diào)亦已被看作肥胖和糖尿病的發(fā)病原因之一[2，23，39]。肥胖和糖尿病患者血液中MMP-2、MMP-9和Ⅳ型膠原酶活性增加[29，40]，而高脂飲食引起的胰島素抵抗C57BL/6J小鼠腓腸肌中MMP-9活性下降[31]。肥胖和2型糖尿病患者血液中MMP-2、MMP-9濃度增加，被認為是內(nèi)皮細胞和源于單核細胞的巨噬細胞表達增加所致[41]，胰島素抵抗小鼠骨骼肌中MMP-9活性下降可能與骨骼肌橫向張力減少有關(guān)。研究表明，DGC復合體（the dystrophin-associated glycopro-tein complex，DGC復合體）中dystrophin（抗肌營養(yǎng)不良蛋白）和dystroglycan（肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖）以及α7整合素（α7 integrin）能橫向傳遞肌節(jié)收縮產(chǎn)生的張力至ECM，再縱向傳遞至肌腱[42]。有研究發(fā)現(xiàn)，無論2型糖尿病患者[43]還是動物模型[44]，骨骼肌dystrophin染色嚴重丟失，且Duchenne/Becker型肌營養(yǎng)不良（dysrtrophin基因突變，蛋白表達丟失）患者更易患2型糖尿病[45]，但是，當2型糖尿病患者在接受富含表兒茶素可可（epicatechin-rich cocoa）后，發(fā)現(xiàn)dystrophin染色恢復，病情減輕[43]。依據(jù)dystrophin是骨骼肌肌節(jié)進行橫向張力傳遞的主要位點的論點，提示2型糖尿病可能與骨骼肌橫向張力傳遞機制損害有關(guān)。這提示，由于2型糖尿病患者[43]或動物模型[44]骨骼肌dystrophin染色丟失，可能使肌節(jié)收縮產(chǎn)生的張力橫向傳遞至ECM的機制丟失，造成施加于ECM中成纖維細胞機械張力減少，致使成纖維細胞表達MMPs量下降[46]。另有研究表明，MMPs能降解毛細血管基底膜蛋白，使內(nèi)皮細胞遷移至間質(zhì)基質(zhì)（interstitial matrix），是血管增生過程中起著關(guān)鍵作用的步驟（傷口愈合、炎癥反應）[39]。運動引起的血管增生需要MMPs降解ECM中蛋白成分，致使內(nèi)皮細胞發(fā)芽（endothelial sprouting）[47]，而抑制MMP-2活性損害了電刺激誘發(fā)的大鼠后肢肌肉新的毛細血管形成[48]。概括以上研究，MMPs既是骨骼肌血管增生的前提條件，又是骨骼肌ECM穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素，因而MMPs表達失調(diào)導致骨骼肌胰島素抵抗。

2 MMP-2、9表達在不同運動方式干預2型糖尿病療效中的作用

目前，2型糖尿病的運動干預手段主要有3種，即有氧耐力訓練、抗阻力訓練和有氧耐力訓練+抗阻力訓練[注：雖然大強度間歇訓練（high-intensity interval training）也用于干預2型糖尿病，但Colberg[49]將其看作與有氧訓練類似的模式][50，51]。Kadoglou等[52]研究了有氧耐力訓練對2型糖尿病患者血清MMPs濃度變化的影響，讓受試者在跑臺或功率自行車上進行至少每周4次、每次30～60 min的50%～70%峰值攝氧量（peak oxygen consumption）的耐力訓練16周，發(fā)現(xiàn)其血清MMP-2濃度沒有變化，而MMP-9濃度大幅度減少；同時，雖然胰島素抵抗指標（homeostatic model assessment-is insulin resistance，HOMA-IR）沒有變化，但HbA1c（糖化血紅蛋白）數(shù)值下降，以及炎癥反應指標纖維蛋白原（fibrinogen）和高敏感性C-反應蛋白濃度下調(diào)。Lucotti等[53]研究了有氧耐力訓練+抗阻力訓練與單獨有氧耐力訓練對2型糖尿病患者血清MMPs的影響，有氧耐力訓練組受試者分別在劃船器（15 min）和功率自行車（15 min）上進行每周5次、每次30 min的70%最大心率耐力訓練（HRmax）3周，有氧耐力訓練+抗阻力訓練組受試者有氧耐力訓練方案同有氧訓練組，但每次30 min耐力訓練后，再進行15 min的40%～50%最大重復次數(shù)（1RM）抗阻力訓練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有氧耐力訓練組血清MMP-2濃度顯著下降，同時，HOMA-IR、HbA1c顯著降低，伴隨炎癥反應指標TNF-α、單核細胞趨化因子-1（monocyte chemoattractan protein-1，MCP-1）濃度顯著下調(diào)，而有氧耐力訓練+抗阻力訓練組這些指標變化均上升。這表明血清MMPs濃度變化與訓練負荷有關(guān)，也解釋了Kadoglou等[52]研究結(jié)果中血清MMP-2濃度沒有變化的原因。然而，Lucotti等[53]的研究與其他學者認為的“有氧訓練或抗阻力訓練均能改善2型糖尿病患者病情，但有氧訓練結(jié)合抗阻力訓練能取得更好的效果”的結(jié)論[12，13]相違背。Lucotti等[53]認為這可能與訓練時間較短有關(guān)。諸多研究支持了此觀點。Laughlin 等[54]、Olver等[50]和Lenasi等[9]明確提出，抗阻力和有氧耐力訓練結(jié)合能更好地恢復2型糖尿病患者骨骼肌血管結(jié)構(gòu)，繼發(fā)性改善機體小血管功能，最終控制血糖水平；Reid[55]等利用SF-36健康調(diào)查簡表（the MOS item short from health survey，SF-36）對參與有氧訓練、抗阻訓練和兩者相結(jié)合運動方案（每周3次，共22周，強度由15～20分鐘、60%VO2max遞增至45分鐘、75%VO2max）的中老年2型糖尿病患者進行評價，直接證實抗阻力訓練優(yōu)于有氧耐力訓練。Olver等[50]進一步研究表明，不能簡單地定義抗阻力+有氧耐力訓練或大強度訓練是“更好的”，“更好的”依據(jù)是訓練能否導致骨骼肌良性適應，能否導致骨骼肌小血管結(jié)構(gòu)改善。El-Kader等[56]研究了有氧耐力和抗阻力訓練改善2型糖尿病癥狀的不同干預機制，讓2型糖尿病有氧耐力訓練組在跑臺上進行12周、每次40 min的60%～80%最大心率耐力訓練；抗阻力訓練組進行12周，每次40 min的3×8～12 RM抗阻力訓練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組糖尿病監(jiān)控指標（HOMA-IR指數(shù)、HbA1c數(shù)值）和炎癥反應指標[TNF-α、白介素-6（IL-6）]大幅度降低，但有氧耐力訓練組對調(diào)節(jié)胰島素敏感性、脂肪因子（adipocytokines）和炎癥細胞因子更有效，抗阻力訓練組對肌肉維度增加更有效。按照El-Kader等[56]的研究結(jié)果，又由于抗阻力訓練是由向心收縮和離心收縮兩個階段構(gòu)成，且離心運動更易導致骨骼肌細胞外基質(zhì)重塑[46，57，58]，提示抗阻力訓練干預 2 型糖尿病與介導細胞外基質(zhì)重塑有關(guān)，有氧耐力訓練干預2型糖尿病與減輕系統(tǒng)性炎癥反應有關(guān)。依據(jù)骨骼肌胰島素抵抗胞外基質(zhì)膠原纖維沉積學說，炎癥反應誘發(fā)了骨骼肌細胞外膠原纖維沉積，表面上有氧耐力訓練減少炎癥反應更為有效，但肥胖或2型糖尿病患者骨骼肌MMP-9濃度減少，這可能與骨骼肌dystrophin丟失有關(guān)，使得骨骼肌的橫向張力減少，肌細胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導通路受阻[42]，即改善骨骼肌細胞外膠原纖維沉積微環(huán)境才是較好的訓練方式，提示抗阻力訓練更有效。多數(shù)學者的研究支持了此觀點，研究發(fā)現(xiàn)，與耐力訓練相比，唯獨抗阻力訓練能降低2型糖尿病患者富含三酰甘油的脂蛋白水平[15]，能使骨骼肌吸收更多的脂肪[15]以及促進更多的毛細血管增生[15]。

按照上述觀點，抗阻力訓練能更有效干預2型糖尿病，可能與抗阻力訓練能增加骨骼肌MMPs表達量有關(guān)。Heinemeier等[59]研究發(fā)現(xiàn)，向心、等長和離心訓練4天（電刺激雌性SD大鼠坐骨神經(jīng)，取紅腓腸?。?種肌肉運動方式均沒有導致MMPs表達增加。Ogasawara等[60]進一步研究發(fā)現(xiàn)，一次等長收縮（皮下電刺激雄性SD大鼠），腓腸肌MMP-2和MMP-9活性大幅度增加（P＜0.05），而5周電刺激，MMP-2和MMP-9活性沒有變化。這提示急性運動能增加MMPs的活性，而運動訓練不能增加MMPs活性，可能與骨骼肌運動適應有關(guān)，即骨骼肌微損傷可能增加了MMPs活性，骨骼肌運動適應后MMPs不再表達。普遍認為，糖尿病患者骨骼肌功能下降，運動很容易造成骨骼肌微損傷[61]，MMPs表達可能上調(diào)。然而，長時間有氧耐力訓練對肥胖或2型糖尿病患者骨骼肌中MMPs表達的影響鮮有報道，僅少數(shù)學者研究了抗阻力訓練對肥胖或2型糖尿病骨骼肌中MMPs的影響。Souza等[62]讓肥胖Wistar大鼠進行12周遞增負荷攀爬直梯訓練（負荷為大鼠體重的75%，遞增至無法完成攀登），結(jié)果發(fā)現(xiàn)其肱二頭肌和腓腸肌中的MMP-2濃度顯著提升，同時，體質(zhì)成分改善；2型糖尿病患者經(jīng)過8周劃船練習器訓練（隔天訓練，每次30 min、65%～70%最大攝氧量），股外肌中MMP-2蛋白濃度增加[39]。這提示抗阻力訓練干預2型糖尿病效應可能與骨骼肌MMPs表達量有關(guān)，即在3種運動方式干預2型糖尿病的過程中，抗阻力訓練更為有效。

3 離心訓練干預2型糖尿病的研究動態(tài)

以上研究揭示運動導致糖尿病患者血液中MMPs下調(diào)的原因，可能與血管功能改善、減少內(nèi)皮細胞表達MMPs有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌肌內(nèi)膜、肌束膜和肌外膜相互銜接為一個張力復合體，即肌內(nèi)膜、肌束膜和肌外膜被視為骨骼肌的胞外基質(zhì)，離心運動時骨骼肌橫向張力傳遞增加，避免肌節(jié)損傷，非常完美地把肌細胞、肌膜和胞外基質(zhì)結(jié)合在一起[46，57，58]，這揭示了抗阻力訓練導致糖尿病患者骨骼肌MMPs上調(diào)的原因可能與適宜的抗阻力訓練離心收縮階段能增加骨骼肌的橫向張力有關(guān)（我們實驗室已經(jīng)證實離心運動能增加骨骼肌的橫向張力，成果待發(fā)表），導致骨骼肌ECM中成纖維細胞張力增加，MMPs表達上調(diào)，充分說明離心運動在防治2型糖尿病方面的獨特作用。這提示抗阻力訓練干預2型糖尿病效應可能與離心收縮階段有關(guān)，即采用離心訓練更有意義。

3.1 離心運動概念及離心訓練模式

鑒于離心訓練在干預2型糖尿病方面的重要性，詮釋離心運動概念，以及在此基礎上探討離心訓練模式具有非常重要的實踐意義。人類或動物的任何一種運動均是由機械能產(chǎn)生和消耗構(gòu)成的復合過程，即產(chǎn)生正功和負功的過程[63]。以人類的水平面（地面）或非水平面（上坡走或跑、下坡走或跑）步態(tài)為例，產(chǎn)生張力和位移的正功一側(cè)（如水平、上坡走或跑時大腿的股四頭?。幌缕伦呋蚺軙r大腿的腘繩?。┩ㄟ^骨骼肌的縮短收縮完成（向心收縮，向心運動方式），而產(chǎn)生抵抗或退讓性工作的負功反向一側(cè)（如水平、上坡走或跑時大腿的腘繩肌；下坡走或跑時大腿的股四頭肌）通過骨骼肌的拉長收縮完成（離心收縮，離心運動方式）。研究發(fā)現(xiàn)，與水平、上坡走或跑相比，下坡走或跑產(chǎn)生了較大的負功，即下坡走或跑主要以離心收縮為主（離心運動方式）[63]，DeVita等[63]認為這與人體的重心上升或下降有關(guān)，水平、上坡走或跑時需要抬高人體重心，產(chǎn)生更多的機械能；下坡走或跑時需要降低人體重心，消耗更多的機械能。依據(jù)骨骼肌的工作特征，肌肉收縮時由于長度縮短引起肢體位移稱為向心運動，肌肉收縮時由于長度拉長起到抵抗外力或制動作用稱為離心運動[64]。同理，抗阻力訓練時，以臂彎舉和坐姿蹬腿為例，屈臂（肘關(guān)節(jié)屈，即肱二頭肌收縮產(chǎn)生位移的正功過程）舉起重物或伸膝（膝關(guān)節(jié)伸，即股四頭肌收縮產(chǎn)生位移的正功過程）蹬離重物階段是向心運動；伸臂（肘關(guān)節(jié)伸，即肱二頭肌主動收縮被動拉長時退讓性工作的負功過程）放下重物或屈膝（膝關(guān)節(jié)屈，即股四頭肌主動收縮被動拉長時退讓性工作的負功過程）對抗重物階段是離心運動。目前，離心訓練模式主要包括等張離心運動（isotonic eccentric exercises）訓練、等速離心運動（isokinetic eccentric exercises）訓練和以離心運動為主的訓練等3種離心訓練模式[64-68]。等張離心運動訓練主要以抗阻力訓練為主，如負重下蹲、弓箭步走或跑；等速離心運動主要借助等速測力儀，以恒定的角速度訓練為主；以離心運動為主的訓練，如下坡走或跑等方式，且已有新研發(fā)的器材模擬了這種傳統(tǒng)的離心形式，如分別進行上肢和下肢離心訓練的離心功率自行車（ECC cycle ergometer，ECC：eccentric）[64]。

3.2 離心訓練對糖尿病的干預效果以及MMPs表達的作用

迄今，僅有少數(shù)學者研究了離心運動對糖尿病的干預效果以及MMPs表達的作用。Nascimento等[69]研究了急性離心抗阻運動對老年肥胖女性血液中MMP-2和MMP-9濃度的影響，發(fā)現(xiàn)7×10 RM伸膝運動后，血液中MMP-2和MMP-9濃度減少，伴隨白介素-6濃度下調(diào)；2型糖尿病患者經(jīng)過8周劃船練習器訓練（隔天訓練，每次30 min、65%～70%VO2max），股外肌中MMP-2蛋白濃度增加[39]。這表明離心運動能恢復肥胖和糖尿病患者血液中和骨骼肌中失調(diào)的MMPs濃度變化，進而通過ECM重塑、血管增生改善了激素和營養(yǎng)底物的傳遞效率。近來的研究支持了此觀點。最新研究表明，與向心運動相比，離心運動更能增加骨骼肌毛細血管密度、脂肪和葡萄糖代謝量。Rodriguez-Miguelez等[70]讓Wistar大鼠進行16～27 m/min的遞增跑速、35～60 min的遞增時間和坡度始終為16°的下坡跑，經(jīng)過每周5次共8周離心訓練后，發(fā)現(xiàn)股外肌毛細血管密度增加，其研究者認為，由于離心運動容易造成骨骼肌微損傷，為了恢復損傷組織，必須從血液中攝取更多的氧氣以提供能量所需，導致骨骼肌毛細血管密度增加。Drexel等[71]將45名健康受試者（16名男性和29名女性，平均年齡48歲）分成兩組，一組進行2個月徒步上坡走運動，另一組進行2個月徒步下坡走運動（徒步2.9 km，山體平均坡度19%，海拔差距540 m），發(fā)現(xiàn)下坡走運動組總膽固醇、低密度脂蛋白、C-反應蛋白值和胰島素抵抗指數(shù)大幅度下降。這表明離心運動能增加機體代謝能力以及抵抗炎癥反應的能力。Penailillo等[61]讓10名健康男性在功率自行車上分別做30 min、60%VO2max向心和離心運動，發(fā)現(xiàn)離心運動能最大程度消耗脂肪，消耗糖原量與向心運動相同，表明離心運動能增加脂肪氧化而不損害葡萄糖的吸收，適合糖尿病患者訓練。Masood等[72]讓10名受試者（7名男性和3名女性，平均年齡27歲）進行12周小腿三頭肌離心運動（踝關(guān)節(jié)屈肌離心收縮），結(jié)果發(fā)現(xiàn)離心訓練導致比目魚肌和腓腸肌葡萄糖吸收率大幅度增加。這表明離心運動增加了骨骼肌吸收血液中葡萄糖的能力。概括上述研究結(jié)果可知，離心運動引起骨骼肌血管增生、能量代謝增加，尤其是脂肪代謝增加，這對于2型糖尿病患者具有重要意義，其是由于2型糖尿病患者骨骼肌內(nèi)脂肪含量增加，干擾了葡萄糖的吸收利用，胰島素的敏感性降低[73]，而離心運動增加了骨骼肌脂肪代謝，有助于增加胰島素的敏感性。這提示采用離心運動方式能有效預防和治療糖尿病癥狀，原因可能與離心運動上調(diào)了2型糖尿病患者骨骼肌中MMPs濃度有關(guān)，進而通過細胞外基質(zhì)重塑，使得血管增生，最終改善了激素和營養(yǎng)底物的傳遞效率。

部分學者認為離心運動容易造成骨骼肌微損傷，胰島素抵抗增加，不利于葡萄糖代謝，建議謹慎采用離心運動干預代謝性相關(guān)疾病[74，75]。然而，有研究結(jié)果不支持此觀點。Cook等[76]讓健康受試者在完成40 min的60%VO2max向心訓練（平地跑）和離心訓練（12°下坡跑）之后進行口服葡萄糖耐量試驗，發(fā)現(xiàn)運動后12 h兩種訓練方式在葡萄糖耐量和胰島素敏感性變化方面不存在顯著性差別，這說明在能量消耗相同的情況下，離心訓練不會因為骨骼肌微損傷而引起胰島素抵抗現(xiàn)象；Johnson等[77]讓健康受試者分別進行1 h坡度為16°、平均速度為1.1 m/s的上坡（向心訓練）和下坡跑訓練（離心訓練），向心訓練組訓練強度達到55%VO2max，離心訓練組強度為向心訓練的一半，結(jié)果發(fā)現(xiàn)訓練后24 h向心訓練組口服葡萄糖耐量試驗后1 h和2 h血糖值顯著升高，而離心訓練組僅在1 h有顯著升高，IL-6、TNF-α和空腹胰島素值均沒有顯著變化，血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）和延遲性肌肉酸痛感在訓練前后及訓練后兩組間均沒有顯著變化，這說明與向心訓練相比，中等強度非損傷離心訓練在不造成肌肉損傷的情況下能夠提升葡萄糖代謝效率并且不會誘發(fā)炎癥反應[78]。這表明離心訓練不僅不會造成胰島素抵抗風險，而且中等強度非損傷離心訓練還可以提高胰島素的敏感性。

4 離心訓練干預2型糖尿病的運動風險防護優(yōu)勢

2型糖尿病患者通常伴有小血管疾?。╩icrovascular disease）和大血管疾?。╩acrovascular disease）兩類并發(fā)癥，小血管疾病包括糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病腎病和糖尿病神經(jīng)病變，大血管疾病包括心血管疾病、腦血管疾病和周圍性血管疾病[21，49，79]?；加胁l(fā)癥的糖尿病患者進行劇烈有氧或抗阻力訓練時會產(chǎn)生心血管負荷過載的風險[21，49，79]。為預防糖尿病患者運動風險發(fā)生，Colberg[49]建議伴有并發(fā)癥發(fā)生的糖尿病患者選擇適宜的運動負荷進行運動干預，強調(diào)嚴重的糖尿病腎病患者避免進行劇烈的有氧或抗阻力運動、跳躍運動、震動運動和憋氣動作。這提示，探討適宜的運動方式對預防2型糖尿病運動風險發(fā)生具有重要的實踐意義。依據(jù)近來的研究，離心訓練可以減少2型糖尿病運動風險發(fā)生，主要體現(xiàn)在兩個方面：一方面是心腦血管產(chǎn)生的負荷過載風險小。研究表明，與向心收縮相比，離心收縮時骨骼肌募集的運動單位數(shù)量較少，且向心收縮想要達到和離心收縮相同的功率，其攝氧量需要多增加4～5倍[21]，因而離心運動所消耗的能量和攝氧量較低，對心腦血管產(chǎn)生的負荷過載風險小，更加適用于代謝性疾病患者。另一方面是關(guān)節(jié)負荷過載風險小。研究表明，老齡化導致骨骼肌逐漸萎縮并出現(xiàn)功能障礙，這與運動單位數(shù)量的減少和運動神經(jīng)元的丟失有關(guān)[80]，且與離心運動相比，在產(chǎn)生同等肌力的前提下，向心收縮需要激活更多的運動單位[81]，如果老年人在運動單位支配能力減弱的情況下進行過多的向心訓練，無疑加大了神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的負擔并增加關(guān)節(jié)損傷的風險[82，83]。Hoppeler[84]認為中等強度離心訓練方案與傳統(tǒng)訓練方案在增強肌肉力量和肌肉體積方面具有相似效果，且由于離心訓練關(guān)節(jié)運動角速度更高，減輕關(guān)節(jié)負擔。Hamann等[85]證實了此觀點，讓雌性SD大鼠進行每周5次、每次30 min、坡度為20°的下坡跑運動，6周運動過后，與非訓練組相比，訓練組股骨頭軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（cartilage oligomeric matrix protein ，COMP，有利于加強膠原網(wǎng)絡的維護，在發(fā)揮軟骨的力學性能和修復潛力中發(fā)揮重要作用）染色強度明顯較高，并且這一區(qū)域軟骨厚度有增加的趨勢，表明離心訓練可以使膝關(guān)節(jié)組織通過局部基質(zhì)的加強獲得功能性適應和保護。Hernandez等[86]的研究得出了同樣的結(jié)論，患有膝關(guān)節(jié)炎的中老年患者使用等速肌力測試儀進行6周的離心等速訓練或向心等速訓練（離心速度30°/s，向心速度由60°/s到180°/s，每周兩次、每次12組），發(fā)現(xiàn)股四頭肌力矩、平衡性和步行速度都有了顯著提高的同時不會造成關(guān)節(jié)疼痛。離心訓練可以預防關(guān)節(jié)負荷過載風險的原因與衰老時肌力改變有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)中老年人群在進行抗阻力訓練時，向心收縮階段（抗阻力訓練中，用力階段）肌力隨年齡增長快速下降，而離心收縮階段（抗阻力訓練中，退讓階段）肌力可以保持在穩(wěn)定的水平不變[19，20]，因而中老年人在進行離心訓練時由于不進行向心收縮階段用力，減少了關(guān)節(jié)損傷的風險。由于中老年2型糖尿病患者肌力普遍下降[21，49]，提示中老年2型糖尿病患者適合采用離心訓練運動方式減小關(guān)節(jié)負荷過載風險。

5 結(jié)論與展望

概括以上觀點，可得出結(jié)論：（1）骨骼肌胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理性特征，炎癥反應引起的細胞外基質(zhì)膠原纖維沉積導致骨骼肌胰島素抵抗癥狀產(chǎn)生，原因與基質(zhì)金屬蛋白酶2、9表達失調(diào)有關(guān)。（2）離心訓練可以調(diào)控2型糖尿病基質(zhì)金屬蛋白酶2、9表達穩(wěn)態(tài)，改善骨骼肌細胞外基質(zhì)微環(huán)境，進而改善2型糖尿病病癥。（3）離心訓練干預2型糖尿病患者可以降低運動風險，尤其是血管疾病并發(fā)癥患者。同時，還有以下問題需要進一步研究：（1）胰島素抵抗動物模型以及2型糖尿病患者骨骼肌橫向張力傳遞能力是否丟失？（2）離心訓練能否增加胰島素抵抗動物模型以及2型糖尿病患者骨骼肌橫向張力傳遞能力？（3）骨骼肌橫向張力傳遞能力是否與MMPs表達有關(guān)？