于春霞 劉素娟 傅力

1天津醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)與病理生理學(xué)系（天津 300070）

2天津醫(yī)科大學(xué)人體解剖與組織胚胎學(xué)系

1 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

能量代謝穩(wěn)態(tài)的維持是機(jī)體生長發(fā)育和各器官系統(tǒng)功能正常的重要前提。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)能夠參與機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。花生四烯酸乙醇胺（Anandamide，AEA）、2-花生四烯酰甘油（2-Arachidonoylglycerol，2-AG）及其受體CB1和CB2是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（Endocannabinoid system，ECS）的重要組成部分[1]。CB1受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脂肪組織和肝臟中，CB2受體主要分布在免疫系統(tǒng)中。二者均屬于G蛋白耦聯(lián)受體且能夠與腺嘌呤環(huán)化酶及MAPK（Mitogen-activated protein kinase）相互作用[2]。內(nèi)源性大麻素（Endocannabinoids，eCB）可以是酰胺類、酯類或醚類物質(zhì)，“按需”合成于細(xì)胞膜表面并迅速降解[3]。胞內(nèi)鈣離子濃度的增加可有效激活內(nèi)源性大麻素合成酶，提高 eCB水平[4]。研究發(fā)現(xiàn)，外周組織降低ECS與CB1受體的結(jié)合可有效促進(jìn)脂肪細(xì)胞瘦素的表達(dá)，進(jìn)而改善機(jī)體胰島素敏感性并促進(jìn)骨骼肌和肝臟組織脂肪酸氧化[4]。而CB1受體水平增加可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化并增強脂蛋白脂肪酶的活性，最終導(dǎo)致脂肪酸過量堆積[5]。有研究證實，胃腸道內(nèi)的食物可通過縮膽囊素等化學(xué)物質(zhì)抑制迷走神經(jīng)纖維 CB1受體的表達(dá)，將飽腹感信號傳遞到大腦，抑制食欲、減少食物攝入量[6]；肝細(xì)胞 CB1受體可通過誘導(dǎo)脂肪酸合成酶的生成增加脂肪酸蓄積[7]；骨骼肌組織 ECS可通過降低肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取，降低機(jī)體耗氧量、減少能量消耗[8]。綜上可發(fā)現(xiàn)，ECS活化可有效增強機(jī)體食欲，降低骨骼肌葡萄糖攝取，促進(jìn)脂肪組織、肝臟和骨骼肌中的脂肪儲存，使機(jī)體能量異常蓄積，最終導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。由此可見，ECS在維持機(jī)體能量代謝穩(wěn)態(tài)、改善肥胖、胰島素抵抗等慢病方面發(fā)揮著重要作用。

2 ECS與肥胖

有證據(jù)表明，肥胖癥的發(fā)生與ECS過度活化密切相關(guān)[9]。研究者對比高脂飲食和普通飲食喂養(yǎng)小鼠發(fā)現(xiàn)，高脂飲食組小鼠eCB水平顯著高于正常飲食組[10]。這可能是因為高脂飲食增加了ω-6多不飽和脂肪酸（ECS的前體物質(zhì)）含量，導(dǎo)致eCB水平異常升高[11，12]。此外，對比肥胖小鼠和瘦型小鼠可發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠下丘腦和子宮內(nèi)eCB含量較對照組顯著升高，瘦素干預(yù)后，eCB水平可恢復(fù)至正常。這表明，eCB與肥胖癥的發(fā)生密切相關(guān)且瘦素對eCB有負(fù)向調(diào)節(jié)作用[13]。Engeli等[14]分別對20名絕經(jīng)后肥胖女性和20名瘦體質(zhì)女性血液中大麻素水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)肥胖女性較瘦體質(zhì)女性AEA和2-AG水平分別上升了35%和52%。且脂肪酸酰胺水解酶（Fatty acid amide hydrolase，F(xiàn)AAH）顯著降低。這進(jìn)一步佐證了eCB與肥胖之間存在密不可分的聯(lián)系。

3 ECS與攝食

研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體的攝食行為依賴于兩種外周神經(jīng)信號和大腦對攝食行為的調(diào)控[15]。其中一條外周信號來自于胃腸道：饑餓引起胃腸肽激素等物質(zhì)分泌增多，促使下丘腦內(nèi)源性大麻素與CB1受體表達(dá)上調(diào)，引起進(jìn)食行為。進(jìn)食后膽囊收縮素、酪酪肽等飽腹感激素分泌增多而抑制EC繼續(xù)上調(diào)，促使攝食停止[16]。另一條信號途徑來自脂肪組織：瘦素和胰島素是兩種較為熟知的肥胖信號，其受體可表達(dá)于大腦神經(jīng)元，參與機(jī)體攝食行為的調(diào)節(jié)[17]。下丘腦中的兩種能量調(diào)節(jié)系統(tǒng)（合成代謝系統(tǒng)與分解代謝系統(tǒng)）的共同參與對機(jī)體能量代謝平衡有重要意義。當(dāng)瘦素、胰島素刺激下丘腦弓狀核時，分解代謝環(huán)路被激活而合成代謝受抑制，最終導(dǎo)致機(jī)體食欲降低，攝食減少[18]。研究發(fā)現(xiàn)，ECS及其受體可表達(dá)于下丘腦弓狀核，參與能量代謝調(diào)控并維持能量平衡[18]。研究證實，ECS能夠刺激下丘腦合成代謝并抑制分解代謝，而瘦素可特異性降低ECS活性[17]。Di Marzo等[19]在小鼠下丘腦注射瘦素30分鐘后，發(fā)現(xiàn)小鼠下丘腦AEA和2-AG水平分別下降了40%和50%。這表明，瘦素對下丘腦ECB水平具有顯著的抑制效應(yīng)。此外，研究者在飽食后小鼠下丘腦弓狀核中注射AEA觀察3小時內(nèi)小鼠攝食情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射AEA后，小鼠食欲較對照組顯著增加。這表明，下丘腦中AEA水平對食欲存在正向調(diào)節(jié)意義[20]。此外，Di Marzo等對比肥胖小鼠和瘦型小鼠，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠下丘腦中多伴有較高水平的ECB和較低水平的瘦素。而缺乏CB1受體的小鼠，其攝食能力較野生型小鼠顯著降低。同樣，野生型小鼠注射CB1受體拮抗劑后，其攝食能力也明顯下降，提示機(jī)體攝食能力依賴于eCB活性的調(diào)節(jié)[19]。

4 ECS與機(jī)體能量代謝調(diào)節(jié)

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敲除肥胖小鼠CB1受體基因或使用CB1受體拮抗劑干預(yù)后，短時間內(nèi)小鼠出現(xiàn)攝食量減少、體重持續(xù)降低、機(jī)體代謝能力顯著提高的表型[21]。這表明ECS在維持機(jī)體能量代謝平衡過程中不僅有中樞神經(jīng)的參與，外周神經(jīng)系統(tǒng)也發(fā)揮了重要作用。

4.1 ECS在脂肪細(xì)胞中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素可提高機(jī)體組織對胰島素的敏感性、增強脂肪酸氧化能力、降低血糖及血清胰島素水平[22]。Bensaid等[23]在探究CB1受體與脂聯(lián)素關(guān)系的實驗中發(fā)現(xiàn)，小鼠注射CB1受體激動劑兩周內(nèi)，體重及血清胰島素水平顯著增加，且脂肪組織脂聯(lián)素mRNA表達(dá)水平顯著降低。離體實驗中發(fā)現(xiàn)，在CB1受體拮抗劑干預(yù)后的脂肪細(xì)胞，脂聯(lián)素mRNA及蛋白表達(dá)水平顯著增多。而在CB1受體激動劑處理的脂肪細(xì)胞內(nèi)，除了發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素表達(dá)水平顯著增加外，脂蛋白脂肪酶的活性也明顯增強，而這種效應(yīng)可在CB1受體拮抗劑的干預(yù)下發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示脂肪細(xì)胞CB1受體除了能夠負(fù)向調(diào)節(jié)脂聯(lián)素外，對脂蛋白水解酶的活性也有重要調(diào)控意義。

4.2 ECS在肝臟組織中的作用

研究證實，CB1受體的激活不僅降低脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素水平，同時也增加了肝臟脂肪酸含量[15]。Osei-Hyiaman等[24]發(fā)現(xiàn)，CB1受體可誘導(dǎo)脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件蛋白（Sterol response element binding protein-1c，SREBP-1c）及其靶點酶-乙酰輔酶A羧化酶1（Acetyl-coenzyme A carboxylase-1，ACC1）和脂肪酸合酶（Fatty acid synthase，F(xiàn)AS），促進(jìn)脂肪酸合成。此外，研究者在CB1敲除鼠和野生小鼠的脂肪組織和肝臟中分別檢測了SREBP-1c mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)敲除鼠中SREBP-1c的表達(dá)更低[24]。進(jìn)而，研究者將CB1受體激動劑注射到野生小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠脂肪組織和肝臟中SREBP-1c及其靶點酶ACC1和FAS水平顯著增加。同樣，野生小鼠高脂飲食喂養(yǎng)3周后，其肝臟、骨骼肌和脂肪組織中CB1受體蛋白表達(dá)水平較對照組顯著上升，且AEA水平約為對照組的3倍[21]。綜上可知，ECS系統(tǒng)的激活在肝臟脂質(zhì)合成過程中發(fā)揮了重要作用。有效抑制ECS對改善機(jī)體脂質(zhì)代謝、預(yù)防和治療肥胖癥具有重要意義。

5 運動和ECS對外周組織能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)

運動可顯著改善骨骼肌胰島素敏感性[25]，減少肝臟脂質(zhì)儲存[26]，加速脂肪組織脂解[27]。而eCB對外周能量穩(wěn)態(tài)起負(fù)向調(diào)節(jié)作用[28]。AEA能夠增加胰島素受體底物1在Ser307的磷酸化，干擾胰島素信號旁路進(jìn)而抑制葡萄糖攝取[28]。例如，瘦型小鼠比目魚肌用AEA處理后，骨骼肌對葡萄糖的攝取能力顯著降低[29]，而大鼠肌管細(xì)胞在CB1受體拮抗劑干預(yù)后，其對葡萄糖的攝取量明顯增多[30]。一項針對肥胖人群的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者經(jīng)1年的飲食調(diào)整和運動訓(xùn)練后體重降低、腰圍減少、血脂血糖水平得到顯著改善。血清AEA和2-AG較之前分別下降7%和62%[31]。同樣，Gamelin等[3]在探究長期運動對機(jī)體外周組織eCB表達(dá)影響的研究中發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)12周的Wistar大鼠白色脂肪及骨骼肌中eCB水平較對照組顯著增加，而12周跑臺訓(xùn)練后eCB水平又接近于對照組。這表明，運動對ECS具有一定的調(diào)節(jié)意義。此外，研究者對比了熱愛運動人群（規(guī)律有氧運動8小時/周）和不運動人群體內(nèi)淋巴細(xì)胞FAAH活性，發(fā)現(xiàn)運動人群淋巴細(xì)胞FAAH活性較對照組顯著升高[32]。肝臟作為一個重要的能量代謝器官可受運動[33]和ECS[34]的調(diào)節(jié)。高脂飲食可增加小鼠肝細(xì)胞CB1受體的表達(dá)并顯著提高AEA水平[35]，而運動可有效抑制CB1受體表達(dá)，并改善肝臟脂肪變和血脂紊亂[35]。

6 運動和ECS對免疫系統(tǒng)和氧化狀態(tài)的調(diào)節(jié)

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，運動類型、運動強度及持續(xù)時間對固有免疫及適應(yīng)性免疫具有重要調(diào)節(jié)作用。急性運動能夠增加循環(huán)系統(tǒng)中單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞數(shù)[36]，降低CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值[37]，動員記憶淋巴細(xì)胞[37]，增加自然殺傷細(xì)胞數(shù)目和活性并有效促進(jìn)促炎因子 IL-1β，IL-6，IL-8和腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達(dá)，但所有參數(shù)在運動24小時內(nèi)均可恢復(fù)至基礎(chǔ)水平[38]。然而，如果運動強度過大、時間過長，機(jī)體免疫能力反而會受到一定抑制，造成機(jī)體易感性[38]。因此，規(guī)律運動降低機(jī)體炎癥反應(yīng)可能是通過：（1）下調(diào)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對促炎因子的釋放[39]；（2）降低循環(huán)系統(tǒng)中活化的免疫細(xì)胞數(shù)[39]；（3）降低內(nèi)臟脂肪蓄積，減少巨噬細(xì)胞對脂肪組織的浸潤，降低血液中促炎因子水平[40]。運動過程中，骨骼肌收縮可釋放多種肌肉因子，如IL-6，IL-8和IL-15[41]。其中，IL-6能夠增強胰島素敏感性，促進(jìn)脂質(zhì)分解及脂肪氧化[41]，并有效抑制促炎因子的產(chǎn)生[42]。研究發(fā)現(xiàn)，ECS的所有組分在免疫系統(tǒng)中均可高表達(dá)且ECS在免疫系統(tǒng)中的重要作用也已得到證實[43]。如，AEA與CB2受體的相互作用可顯著抑制CD4+/CD8+T細(xì)胞的增殖，降低T helper（Th）17，Th1細(xì)胞的促炎效應(yīng)[44]并增強Treg和 Th2細(xì)胞的抗炎活性[45]。 ECS（尤其是CB1）還可通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞氮氧化物合酶的表達(dá)、線粒體合成、呼吸比率及ROS/RNS的產(chǎn)生調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原反應(yīng)[46]。此外，ECS在運動相關(guān)的免疫功能調(diào)節(jié)和細(xì)胞氧化狀態(tài)中也扮演了重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，常運動人群T淋巴細(xì)胞中FAAH活性較對照組顯著增加，而這種增加受運動過程中IL-6，IL-10和IL-4的調(diào)節(jié)[46]，這些肌肉因子可有效抑制過量eCB的產(chǎn)生。由于過高eCB水平可產(chǎn)生類似于過度運動效應(yīng)，降低機(jī)體免疫能力。因此，運動和eCB水平均應(yīng)維持在最佳范圍內(nèi)，以維持機(jī)體的正常抗炎效應(yīng)，預(yù)防肌肉及免疫系統(tǒng)受損[47]。

7 結(jié)論與展望

越來越多的研究證實，運動和eCB之間存在密切聯(lián)系，ECS在機(jī)體能量代謝穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)過程中均發(fā)揮重要作用。然而，運動與ECS之間的調(diào)控關(guān)系目前尚未完全明確，實驗動物、性別、運動形式的差異也會影響運動對eCB的調(diào)節(jié)[48]。因此，深入探討eCB的作用機(jī)制及其組織分布特異性對未來更好地理解運動與ECB的關(guān)系具有重要意義。