張 麗 楊 澤

※為通訊作者

常見老年相關(guān)性疾病研究進(jìn)展

張 麗1,2楊 澤1※

當(dāng)今社會老齡化問題日趨嚴(yán)重，衰老已成為醫(yī)學(xué)的研究熱點。伴隨年齡增長，機體細(xì)胞衰老，導(dǎo)致應(yīng)激能力降低、免疫功能衰退、細(xì)胞損傷、感染，進(jìn)而出現(xiàn)一系列衰老相關(guān)性疾病，如心血管疾病、惡性腫瘤、阿爾茨海默病等。本文旨在綜述常見衰老性疾病新近研究進(jìn)展，并針對相關(guān)機制及調(diào)控靶點進(jìn)行討論。

衰老 疾病 老化 機制

衰老是生物隨著時間進(jìn)展，機體出現(xiàn)的自然但又復(fù)雜的生命現(xiàn)象。衰老表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)退行性變和機能減退，適應(yīng)性和抵抗性降低，可分為生理性衰老和病理性衰老。機體衰老本質(zhì)是細(xì)胞衰老的一個不斷累積的必然過程[2]，隨著這一過程的發(fā)展，機體出現(xiàn)一系列形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理功能的退化性改變，伴隨出現(xiàn)衰老性疾病，如血管循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)冠心病、心力衰竭、高血壓，呼吸系統(tǒng)出現(xiàn)肺氣腫、慢性支氣管炎，運動系統(tǒng)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)增生、脫鈣，消化系統(tǒng)出現(xiàn)老年性消化不良，神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)動脈硬化、老年癡呆等一系列疾病。衰老性疾病在當(dāng)今社會已成為危害人體健康及社會發(fā)展的重要因素，預(yù)防及治療衰老性疾病對于降低老年人病死率，提高老年人生活質(zhì)量，推進(jìn)社會發(fā)展具有重要意義。

衰老的過程非常漫長，發(fā)生機制較復(fù)雜，目前提出的學(xué)說很多，包括體細(xì)胞突變學(xué)說、自由基學(xué)說、端粒學(xué)說、遺傳程序?qū)W說、交聯(lián)學(xué)說等。目前廣泛認(rèn)為，衰老是干細(xì)胞衰退、DNA損傷退化、飲食精神社會環(huán)境、衰老基因活化等綜合因素共同作用的結(jié)果。

1.常見衰老性疾病研究進(jìn)展

1.1 衰老與心血管疾病 心血管疾病又稱循環(huán)系統(tǒng)疾病，是由于高脂血癥、動脈粥樣硬化、心肌收縮舒張功能降低導(dǎo)致的心臟、大腦及全身缺血或出血性疾病，如高血壓、冠心病，心血管疾病的發(fā)生與年齡呈顯著正相關(guān)關(guān)系，具有高致殘率和高死亡率的特點。隨著機體衰老，心肌細(xì)胞也可出現(xiàn)衰老現(xiàn)象。大量研究表明，心血管衰老導(dǎo)致的疾病發(fā)生與端?？s短相關(guān)。在冠心病及心衰患者體內(nèi)心肌纖維端粒長度顯著低于正常細(xì)胞。動脈粥樣硬化患者平滑肌細(xì)胞內(nèi)衰老相關(guān)因子β-半乳糖苷酶表達(dá)量顯著增高，而誘導(dǎo)細(xì)胞早熟衰老的血管緊張素表達(dá)量增高，而心血管疾病發(fā)生一般都與動脈硬化有關(guān)。Ohanian等實驗結(jié)果表明[3]，隨著機體衰老，動脈結(jié)構(gòu)和功能也發(fā)生變化，使機體不能對血管舒張信號做出敏感反應(yīng)。老年動物腸系膜小動脈發(fā)生外生性肥大重構(gòu)，血管順應(yīng)性下降，可在一定程度上引起動脈硬化。隨年齡增長，鈣鹽沉積于血管內(nèi)膜也會引起血管鈣化，導(dǎo)致血管硬化，而血漿中抑制自發(fā)性鈣化發(fā)生的因子GLA濃度會隨衰老減少。而在血管衰老功能變化方面，衰老血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放NO均下降，對血管的保護(hù)功能降低，使血管容易出現(xiàn)痙攣、血栓形成和炎性反應(yīng)。衰老機體內(nèi)激素水平的變化對于心血管疾病也有重要影響。甲狀旁腺激素(PTH)可以調(diào)節(jié)血液鈣磷水平，隨著年齡增長，其濃度增加，血管硬度增加。臨床上，PTH升高水平可作為冠狀動脈硬化程度的一種指標(biāo)[4]。女性雌激素可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞合成NO增多，從而刺激端粒酶活性來抑制內(nèi)皮細(xì)胞衰老，而男性睪酮也可通過促進(jìn)一氧化氮合成酶(NOs)活性，激活沉默調(diào)節(jié)蛋白1(SIRT1)表達(dá)，并通過ERK1/2及PI3K/Akt信號通路使NOs活性增高。衰老既可以改變心血管系統(tǒng)的組織結(jié)構(gòu)和功能，也可影響多種細(xì)胞的功能變化，包括心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞。衰老可通過多種途徑導(dǎo)致血管硬化，如血管結(jié)構(gòu)改變、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、炎性介質(zhì)增多及相關(guān)激素水平變化等，心血管疾病是導(dǎo)致老年人死亡的重要原因，通過抑制衰老進(jìn)程緩解血管硬化可以為臨床治療心血管疾病提供新的途徑。

1.2 衰老與神經(jīng)退行性疾病 神經(jīng)系統(tǒng)隨著年齡的增長也會出現(xiàn)退行性變?；蛲蛔兛蓪?dǎo)致遺傳性神經(jīng)退行性變疾病，如阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)，此時內(nèi)源性的神經(jīng)保護(hù)機制不能正常發(fā)揮作用。衰老的機體處于炎癥狀態(tài)，衰老的神經(jīng)元也能產(chǎn)生炎癥因子，參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥相關(guān)疾病。自噬在衰老及神經(jīng)系統(tǒng)衰老疾病過程中也發(fā)揮重要作用。有研究已證實，機體衰老過程中，自噬相關(guān)基因表達(dá)量下降[5,6]。自噬可清除胞質(zhì)蛋白質(zhì)，也可清除受損線粒體，對細(xì)胞內(nèi)線粒體進(jìn)行質(zhì)量控制，保證細(xì)胞有氧氧化順利、準(zhǔn)確進(jìn)行，線粒體自噬障礙可導(dǎo)致線粒體功能障礙，使細(xì)胞能量產(chǎn)生異常，鈣離子緩沖效率下降，釋放大量有害氧化應(yīng)激產(chǎn)物，最終導(dǎo)致AD神經(jīng)元軸索和突觸受損，造成神經(jīng)退行性變。

除此之外，近來研究發(fā)現(xiàn)，老年神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的動物模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞處于一種“預(yù)激狀態(tài)”，使衰老大腦對于免疫刺激處于敏感狀態(tài)，且一旦細(xì)胞被激活，這種炎癥反應(yīng)將被放大效應(yīng)引起疾病反應(yīng)，表現(xiàn)為行為及認(rèn)知能力下降。非衰老狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活產(chǎn)生炎癥反應(yīng)可幫助機體清除病原體，但“預(yù)激狀態(tài)”下小膠質(zhì)細(xì)胞被激活后可過度釋放大量炎性因子，導(dǎo)致中樞性炎癥反應(yīng)劇烈且一直持續(xù)，致使神經(jīng)元細(xì)胞損傷、死亡。值得注意的是，雖然衰老小膠質(zhì)細(xì)胞處于“預(yù)激”狀態(tài)，但年齡增長并不會引起腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加。

研究表明，神經(jīng)退行性疾病AD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物增加，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多[7]，說明AD的發(fā)病與腦部衰老有密切關(guān)系。而衰老狀態(tài)下血漿內(nèi)高濃度促炎因子可促進(jìn)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元受損，加重AD病程，形成惡性循環(huán)，而可以發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元作用的抗炎因子則表達(dá)下降。

神經(jīng)元具有內(nèi)源性保護(hù)機制，腦衰老過程是神經(jīng)保護(hù)機制和神經(jīng)損傷機制的一次“抗衡”，當(dāng)神經(jīng)保護(hù)機制仍然在衰老過程中保護(hù)腦細(xì)胞免收損傷，那么老人直到生命終點依然可以保持健康生理性衰老，而神經(jīng)損傷機制過強時，則會產(chǎn)生衰老過程中的神經(jīng)元不可逆的損傷，導(dǎo)致各種行為、認(rèn)知障礙。抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活可以為預(yù)防、治療神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病提供新的思路。

1.3 衰老與肺疾病 隨著年齡增長，呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能都出現(xiàn)衰老性變化，免疫功能也隨之降低。胸腔容積減少，肺容量下降，氣體交換量減少，肺功能明顯下降。機體在衰老過程中可產(chǎn)生大量氧自由基(ROS)，ROS可以刺激肺泡上皮分泌高分子量復(fù)合糖，溶解肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，減弱黏膜功能，抑制成纖維細(xì)胞增殖，降低抗氧化劑的生成[8]。另一方面，肺的解剖結(jié)構(gòu)容易受到環(huán)境氧化應(yīng)激的影響，如香煙內(nèi)的一氧化氮(NO)，NO和ROS可以反應(yīng)生成過氧亞硝基，大量氧化劑的刺激使得抗氧化劑活性遭到抑制。核因子κB(NF-κB)、轉(zhuǎn)錄因子AP-1活化刺激內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)，產(chǎn)生大量中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，釋放大量ROS，使肺內(nèi)氧化和抗氧化平衡被打破，進(jìn)一步加重細(xì)胞DNA損傷[9]，而DNA損傷修復(fù)對于細(xì)胞衰老速度具有決定性意義。過氧化氫酶和超氧化物歧化酶2(SOD2)是機體內(nèi)常見的抗氧化物酶，可以在轉(zhuǎn)錄因子FOXO3作用下與線粒體來源的ROS相互作用，起到抗氧化的作用。慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺泡內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)表達(dá)增加，可以顯著抑制上述兩種酶的表達(dá)[10]。

呼吸系統(tǒng)相關(guān)性疾病，如COPD，慢性支氣管炎等均涉及慢性炎癥反應(yīng)，衰老細(xì)胞可表達(dá)多種細(xì)胞因子，如趨化因子(IL-6，IL-8等)、生長因子(EGF，VEGF)，這些細(xì)胞因子具有時效性和特異性，可以定量檢測從側(cè)面反映細(xì)胞衰老，這些衰老細(xì)胞分泌的蛋白統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)[11,12]，SASP的表達(dá)通過NF-κB信號通路誘發(fā)，而NF-κB信號通路控制著炎性介質(zhì)的釋放。這說明慢性炎癥與衰老存在著緊密聯(lián)系。衰老的肺組織發(fā)生炎性相關(guān)性疾病時，SASP可能放大疾病的炎癥效應(yīng)，加重肺組織的損傷。

端粒縮短是細(xì)胞衰老的標(biāo)志性過程。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者外周血白細(xì)胞的端粒較健康人明顯縮短。端?？s短可以導(dǎo)致肺功能下降[12]。肺組織內(nèi)高氧化刺激，產(chǎn)生大量ROS，可以造成DNA損傷，通過p53-p21CIP1-pRB通路縮短端粒長度，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。

衰老機體的肺組織一方面受到機體自身產(chǎn)生的氧化自由基氧化，造成肺泡上皮損傷，另一方面由于特殊的解剖結(jié)構(gòu)，易受到外部環(huán)境刺激，機體產(chǎn)生的免疫反應(yīng)進(jìn)一步加重肺損傷，引起肺部炎癥，反過來促進(jìn)肺泡上皮衰老。由此看來，二者互為因果。從肺衰老的角度研究呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病機制具有前瞻性意義。

1.4 衰老與小腸疾病 現(xiàn)代研究表明，衰老對于消化系統(tǒng)的影響存在爭議。有學(xué)者指出，老年人小腸形態(tài)學(xué)狀態(tài)較中青年人無明顯改變，對大多數(shù)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收基本正常[13]。但Ren等[14]研究發(fā)現(xiàn)24個月老年鼠與3個月青年鼠、12個月成年鼠相比，黏膜層萎縮，小腸絨毛高度、寬度及密度均降低，導(dǎo)致小腸吸收面積減少，吸收功能降低。老年大鼠空腸平滑肌萎縮，收縮功能下降，腸蠕動減弱，嚴(yán)重影響腸道的吸收功能[15]。

正常情況下，小腸黏膜上皮細(xì)胞可進(jìn)行增殖分化來修復(fù)、完善小腸功能。隨著衰老的過程，小腸黏膜上皮細(xì)胞數(shù)量減少，使受損、衰老的細(xì)胞得不到及時補充，導(dǎo)致腸道萎縮。但也有研究指出，大鼠空腸絨毛和腸腺的杯狀細(xì)胞在老年期數(shù)量反而增多。

Wnt信號通路可激活小腸干細(xì)胞(ISCs)分裂增殖，完成小腸黏膜上皮細(xì)胞的自我更新。此過程中，β-catenin蛋白在Wnt信號通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)13個月老年小鼠與成年小鼠相比，小腸FOXO1、β-catenin mRNA和蛋白表達(dá)均降低，ISCs增殖、分化功能降低，影響小腸的吸收和分泌[16]。

在腸道神經(jīng)-體液調(diào)控方面，隨著年齡的增長，調(diào)節(jié)胃腸道功能的腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)出現(xiàn)神經(jīng)元數(shù)量減少，Cajal間質(zhì)細(xì)胞丟失，導(dǎo)致腸運功功能異常。李永[17]等研究發(fā)現(xiàn)，老年大鼠腸道推進(jìn)率、腸道嗜鉻細(xì)胞數(shù)量及腸肌間神經(jīng)叢5-羥色胺3受體(5-HT3R)表達(dá)均顯著降低。5-羥色胺(5-HT)是腸道神經(jīng)系統(tǒng)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，可以調(diào)節(jié)腸道的正常運動和分泌功能。因此，衰老的胃腸道可出現(xiàn)運動減弱，分泌功能失常，消化功能降低。

正常情況下，腸道存在腸黏膜屏障(IMB)，可以防止外源細(xì)菌、有毒物質(zhì)進(jìn)入腸道內(nèi)環(huán)境的有效保護(hù)結(jié)構(gòu)，主要包括微生態(tài)屏障、化學(xué)屏障、機械屏障及免疫屏障。研究表明，老年人機體常處于低度炎癥狀態(tài)[18]，血漿中IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子顯著增高。這促使老年人易發(fā)生腸道膿毒血癥、全身炎癥綜合征等，推測可能與IMB老化有關(guān)[19]。研究顯示，老年人腸道菌群較青年人生物多樣性減少，穩(wěn)定性降低，尤其抗炎作用的細(xì)菌數(shù)量減少，使老年人對各種致病菌處于易感狀態(tài)。在化學(xué)屏障方面，老化會導(dǎo)致胃腸道黏膜面積減少，影響消化液的分泌，老年人炎癥刺激性溶酶體分泌量下降[20]。但有趣的是，有研究結(jié)果顯示老年人的泌酸結(jié)構(gòu)上與青年人無差異,胃底腺、壁細(xì)胞及質(zhì)子泵與青年人相比形態(tài)、數(shù)量均相似，因此，衰老與胃內(nèi)的酸度無明顯相關(guān)性[20]。免疫屏障對于防止病原體通過腸道侵入人體發(fā)揮重要作用，它主要由腸相關(guān)淋巴樣組織(GALT)、分泌型免疫球蛋白A(SIgA)、M細(xì)胞等組成。潘氏細(xì)胞是GALT中的特征性細(xì)胞，它可以在病原體侵犯時分泌防御素到小腸絨毛，清除毒素及有害菌。研究表明，潘氏細(xì)胞數(shù)量及分泌功能均隨年齡增長而下降，而動物實驗結(jié)果顯示，鼠腸道上皮內(nèi)的淋巴細(xì)胞總數(shù)隨著年齡的增長而增加。SIgA是腸道免疫屏障的重要組成部分，主要發(fā)揮免疫清除的作用，隨著老齡化的發(fā)生，SIgA的分泌出現(xiàn)調(diào)節(jié)異常的現(xiàn)象，具有吞噬抗原作用的M細(xì)胞數(shù)量減少，功能降低，使其抗原呈遞能力下降[21]。

衰老的過程中，消化系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能都出現(xiàn)退行性變，從而影響其消化功能。通過維持消化系統(tǒng)中有效免疫細(xì)胞的數(shù)量，調(diào)控胃腸道神經(jīng)-體液分泌機制，完善腸黏膜屏障的結(jié)構(gòu)，對于改善老年人消化功能，提高其生活質(zhì)量具有重要意義。

1.5 衰老與腎臟疾病 腎臟疾病的進(jìn)展是一個復(fù)雜的病理過程，病程長，進(jìn)展緩慢，治療困難。腎臟疾病主要與炎性反應(yīng)、自噬、凋亡等機制相關(guān)。部分腎臟疾病中可檢測到腎臟衰老細(xì)胞特征，如2型糖尿病腎病患者中衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶和細(xì)胞周期抑制蛋白p16在腎小球和腎小管中的表達(dá)均增加，提示腎臟疾病中存在細(xì)胞衰老現(xiàn)象。

衰老人群的腎臟更容易受到損失，導(dǎo)致腎臟疾病。正常腎臟足細(xì)胞具有較高水平的自噬活性，可清除衰老及損傷的大分子物質(zhì)，敲除Atg5(自噬相關(guān)蛋白)基因的足細(xì)胞出現(xiàn)脂褐素累積，氧化蛋白增加等現(xiàn)象，這些物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)累積，不能得到及時清除，從而促進(jìn)細(xì)胞衰老[22]。

腎臟的自我修復(fù)能力也隨著年齡增長而降低。急性腎損傷(AKI)是一種以突發(fā)性、持續(xù)性腎功能下降為特征的腎病綜合征。老年AKI患者(年齡≥65歲)腎功能修復(fù)率較青年AKI患者低20%～30%，表明腎臟衰老對腎臟疾病發(fā)展有重要影響。動物實驗結(jié)果表明，老年小鼠AKI模型IL-6表達(dá)水平增加幅度約為青年小鼠的13倍，P選擇素和E-選擇素表達(dá)增加，刺激巨噬細(xì)胞分泌TNF-α，使腎小管上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步衰老表達(dá)SASP，而上述炎性因子如果得不到及時清除，最終可加速腎小管上皮細(xì)胞衰老，影響腎臟自我修復(fù)。

正常情況下，人間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)具有修復(fù)功能，臨床研究已證實，MSC主要通過旁分泌及免疫調(diào)節(jié)機制進(jìn)行腎臟修復(fù)，對于治療腎臟疾病及老年相關(guān)性腎臟疾病具有重要意義。腎臟衰老的間充質(zhì)干細(xì)胞可過度分泌IL-6，影響腎臟損傷修復(fù)功能[23]。此外，腎臟疾病在發(fā)展過程中分泌多種因子，即腎臟疾病相關(guān)分泌因子，如IL-6[24]，TNF-α[25]，VEGF[26]，ROS[27]等，這些因子與SASP存在較高相似性，推測腎臟疾病發(fā)生發(fā)展與腎臟衰老存在相互作用。腎臟中可高表達(dá)Klotho抗衰老基因，有實驗結(jié)果顯示，Klotho基因缺失可通過激活Wnt表達(dá)，促進(jìn)組織衰老及纖維化[28]，該基因過表達(dá)可有效延長細(xì)胞壽命。

1.6 衰老與腫瘤 腫瘤是當(dāng)今世界對人類健康危害最大的疾病之一，也是一種典型的年齡相關(guān)性疾病?，F(xiàn)代研究結(jié)果顯示，腫瘤和衰老的關(guān)系即相互矛盾但又具有協(xié)同作用，細(xì)胞衰老可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，但衰老過度可分泌SASP，募集免疫細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的同時，持續(xù)衰老的細(xì)胞致使機體長期處于炎癥狀態(tài)，造成細(xì)胞損傷、惡化，也可導(dǎo)致細(xì)胞惡變形成腫瘤；致癌基因活化，除了使細(xì)胞無限增殖，也可通過Ras-RAF-MEK、DNA損傷、p16INK4A途徑激活細(xì)胞衰老程序，使細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)。

多項研究表明，細(xì)胞衰老可以通過兩種機制抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展[29]，一方面可通過端粒途徑，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。衰老細(xì)胞可以激活A(yù)TM/ATR-P53-P21通路調(diào)節(jié)DNA損傷反應(yīng)，縮短端粒長度，啟動細(xì)胞衰老，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；另一方面在長時間應(yīng)激損傷刺激下，可通過P16-RB途徑及非端粒途徑的P53通路抑制腫瘤發(fā)生。

癌基因的活化也可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖、分化。之前已有研究證實，癌基因Ras與Raf可誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老，Raf-1可通過Raf-Mek-Erk級聯(lián)反應(yīng)，使P16INK4a表達(dá)增加，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞衰老。衰老細(xì)胞標(biāo)志物在某些癌前病變(如K-rasV12癌基因建立的鼠肺腺瘤模型)可檢測到表達(dá)，而相應(yīng)肺腺癌細(xì)胞內(nèi)衰老標(biāo)志物表達(dá)缺失。基因芯片進(jìn)行基因檢測發(fā)現(xiàn)，癌基因Ras誘導(dǎo)的衰老標(biāo)記分子P16INK4a及P53存在于腺瘤細(xì)胞內(nèi)，而腺癌細(xì)胞表達(dá)缺失，并且癌組織內(nèi)衰老細(xì)胞不存在。同樣的BRAF癌基因在培養(yǎng)的人黑素細(xì)胞和成纖維細(xì)胞內(nèi)可以是細(xì)胞短暫增殖，隨后引起P16過度表達(dá)，細(xì)胞衰老。相應(yīng)的，抑癌基因的缺失則可以導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)。敲除Pten基因的小鼠前列腺細(xì)胞中檢測發(fā)現(xiàn)癌前病變及低度惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)有衰老標(biāo)志物的表達(dá)，高度惡性腫瘤組織內(nèi)則無表達(dá)，當(dāng)P53同時失活時，細(xì)胞衰老狀態(tài)減退。高表達(dá)P53，可使細(xì)胞呈現(xiàn)為SASP，分泌炎性因子IL-15，進(jìn)而活化NK細(xì)胞，清除癌變細(xì)胞，抑制惡性腫瘤發(fā)展。由此可見，癌基因活化主要在癌前病變組織內(nèi)誘導(dǎo)衰老，可以阻止癌前病變進(jìn)一步發(fā)展、惡化，進(jìn)一步研究證明，抑癌基因的缺失可能也參與細(xì)胞衰老過程。

癌基因主要通過兩個細(xì)胞信號通路誘導(dǎo)衰老[30]：①過度活化P53，通過ARF-P53-P21通路上調(diào)P21的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞衰老，抑制CDK2/CyclinE及CDK4/CyclinDs，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。②抑制CDKs活性，通過P16INK4a-Rb通路引起pRB低磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞衰老，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。

然而衰老的細(xì)胞也可促進(jìn)腫瘤惡化。衰老細(xì)胞是隨著年齡的增長累積而形成的，可產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，衰老細(xì)胞SASP過度表達(dá)除使得炎癥加重，也可與促進(jìn)惡化進(jìn)程。衰老細(xì)胞分泌IL-6和IL-8，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞侵襲。衰老的成纖維細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)，參與惡性腫瘤細(xì)胞侵襲，并促進(jìn)細(xì)胞惡化。

衰老性疾病與惡性腫瘤進(jìn)展之間即存在相互重疊、交叉的通路，二者的發(fā)展又存在矛盾的一面。腫瘤的發(fā)生即可以因為衰老不足，也可以因為衰老過度。有學(xué)者指出，適度的衰老可清除損傷細(xì)胞及惡變細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)展，而一旦衰老過度，引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，可加速腫瘤惡化。癌前病變中的衰老現(xiàn)象對于腫瘤的防治提供了潛在的可行方案。

2.衰老常見分子機制

2.1 端?？s短學(xué)說 端粒是真核生物染色體末端的一段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物，可以保護(hù)染色體在每次復(fù)制、分裂完成時不被融合、退化，對于維持染色體完整性，維持和控制細(xì)胞壽命方面具有重要作用。細(xì)胞每分裂一次，端粒的長度即縮短一次。端粒酶可以給端粒DNA加尾，維持細(xì)胞壽命。人體內(nèi)端粒酶活性較低或缺失，隨著細(xì)胞分裂次數(shù)增多，端粒不斷縮短。當(dāng)端?？s短至一定長度，細(xì)胞周期停滯，衰老相關(guān)信號通路即被激活。因此端?？s短是細(xì)胞衰老的標(biāo)志。研究表明，體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞隨著傳代次數(shù)增加，端粒明顯縮短，體外培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞分裂次數(shù)與供體年齡有關(guān)，細(xì)胞衰老可以控制細(xì)胞分裂次數(shù)。

2.2 Sirtuins(SIRT)家族 Sirtuin蛋白是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依賴的組蛋白去乙?；福哂腥ヒ阴；富钚院拖佘账岫姿岷怂徂D(zhuǎn)移酶活性。Sirtuins是一個高度保守的基因家族，廣泛存在于酵母、秀麗線蟲等細(xì)胞內(nèi)，也廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞內(nèi)，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和代謝過程。人類細(xì)胞內(nèi)有7種Sirtuins(SIRT)蛋白，分別命名為SIRT1～7。SIRT蛋白亞細(xì)胞定位廣泛，SIRT1,6,7定位于細(xì)胞核，SIRT2定位于細(xì)胞漿，SIRT3，4,5以線粒體轉(zhuǎn)錄因子為作用靶點，誘導(dǎo)線粒體蛋白脫乙酰化。

研究已證實，SIRT1對于調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老具有重要作用。SIRT1可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子protein53(P53)、叉頭轉(zhuǎn)錄因子3A(FOXO3A)、Klotho、組蛋白脫乙?；日{(diào)控細(xì)胞周期，發(fā)揮抗衰老功能。SIRT1可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期損傷檢查點活性，促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，維持細(xì)胞基因組的完整性。P53在DNA損傷時通過自身乙?；罨{(diào)節(jié)細(xì)胞周期檢查位點，刺激下游靶基因表達(dá)。SIRT可結(jié)合P53蛋白使其殘基去乙?；种芇53活性，抵抗細(xì)胞衰老[31]。此外，SIRT1還可通過調(diào)節(jié)胰島素分泌，脫乙?；D(zhuǎn)錄因子FOXO蛋白等細(xì)胞衰老相關(guān)信號通路[35]，阻斷細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞衰老。

SIRT2在細(xì)胞核及線粒體內(nèi)均有表達(dá)，對于調(diào)節(jié)細(xì)胞周期有重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，SIRT2在有絲分裂期表達(dá)顯著增高。敲除SIRT2基因可縮短酵母的壽命，而過表達(dá)SIRT2基因可延長酵母壽命。酵母內(nèi)引入外源SIRT2基因，在Net1、Cdcl4、Nanl等調(diào)節(jié)因子的作用下，可抑制其有絲分裂過程，抑制rDNA拷貝重組，從而抑制染色體外rDNA環(huán)的形成，延長細(xì)胞壽命。

2.3 Klotho基因 Klotho基因是Kuro-o等人在1997年從衰老小鼠中克隆出來的，隨后發(fā)現(xiàn)人體中也存在該基因。Klotho基因缺失可導(dǎo)致一系列人類衰老表型，如壽命縮短、動脈硬化、認(rèn)知障礙等。研究表明，Klotho基因突變的小鼠壽命縮短，過度表達(dá)該基因后，小鼠壽命延長。Klotho基因可通過調(diào)節(jié)一氧化氮(NO)的合成和釋放保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。Klotho基因缺失的大鼠NO生成減少，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)降低，使老齡化的血管易受氧化刺激損傷，修復(fù)困難，從而促進(jìn)血管老化。Klotho基因還可以通過激活insulin/超氧化物歧化酶1(SOD1)信號通路，提高SOD活性，降低脂質(zhì)過氧化物的生成，升高血漿中NO的濃度，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。

衰老機體內(nèi)高濃度的過氧化物堆積，對于機體衰老具有促進(jìn)作用。研究發(fā)現(xiàn)，氧化預(yù)激的小鼠模型腎臟中Klotho基因表達(dá)下降，腎小管細(xì)胞凋亡增多，且此效應(yīng)與劑量、作用時間呈正相關(guān)，可見Klotho基因具有潛在的抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡的功能。進(jìn)一步研究證實，轉(zhuǎn)Klotho基因的小鼠腎組織細(xì)胞凋亡數(shù)較腎小球腎炎小鼠細(xì)胞凋亡數(shù)明顯下降，而抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)增高。體外培養(yǎng)HeLa細(xì)胞，加入可溶性Klotho蛋白的處理組內(nèi)加入強氧化劑百草枯，相比對照組，百草枯處理組脂質(zhì)過氧化減輕。中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO)加入Klotho蛋白處理后，細(xì)胞凋亡明顯減少。綜上所述，Klotho基因可以對抗氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞凋亡。

Klotho基因是與衰老相關(guān)的特征性基因，Klotho基因與多個調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的信號通路相互作用，如胰島素/胰島素樣生長因子1，TGF-β，氧化應(yīng)激等。Klotho基因可抑制胰島素/胰島素樣生長因子1，Klotho與細(xì)胞表面受體結(jié)合后可抑制下游磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/PKB，又叫Akt)磷酸化，導(dǎo)致Akt去磷酸化，去磷酸化的Akt可抑制叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FOXO)磷酸化，促進(jìn)其核遷移，可直接刺激SOD2(MnSOD)高表達(dá)，有利于清除活性氧類物質(zhì)，抵抗氧化應(yīng)激，抑制衰老。Klotho基因具有抗氧化、抗凋亡等作用，可以保護(hù)細(xì)胞、臟器不受損傷，延長細(xì)胞壽命。Klotho涉及的信號通路較多，對于其抵抗衰老的具體機制還需進(jìn)一步探討。

衰老過程復(fù)雜，目前存在的學(xué)說較多，也已找到一些與衰老相關(guān)的基因，并發(fā)現(xiàn)多條與衰老相關(guān)的基因通路。這些通路大多并不獨立誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。目前研究已證實，人體衰老并非由單一基因決定，衰老基因相關(guān)通路具多個共同作用因子，所以多基因共同作用才可能抵抗機體衰老，衰老相關(guān)基因很可能是某一緊密聯(lián)系的基因群。

機體衰老是一個整體過程，各個系統(tǒng)都可以出現(xiàn)細(xì)胞衰老現(xiàn)象導(dǎo)致衰老相關(guān)性疾病。各系統(tǒng)衰老發(fā)生發(fā)展也存在相互作用。大部分衰老相關(guān)性疾病都可以檢測到機體ROS表達(dá)增加，持續(xù)的炎性反應(yīng)，DNA修復(fù)異常。這些變化也可以加重老年人已患疾病的嚴(yán)重程度，造成惡性循環(huán)。如何通過抑制細(xì)胞衰老緩解、治療衰老相關(guān)性疾病，提高老年人生活質(zhì)量，是現(xiàn)如今老齡化社會面臨的一個重大難題。衰老的過程依靠基因程序的調(diào)控，衰老是人體基因與外部環(huán)境共同作用的結(jié)果?，F(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究已證實，遺傳程序在衰老當(dāng)中起著至關(guān)重要的作用，個體的最高壽命很大程度取決于其基因遺傳背景。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段已引領(lǐng)我們對于衰老的研究及治療從宏觀水平到基因水平，通過已發(fā)現(xiàn)的長壽相關(guān)基因來延長人類壽命，抵御衰老相關(guān)性疾病。由于衰老相關(guān)性通路的復(fù)雜，并與多個正常細(xì)胞生長、分化的機制相互作用，如何精準(zhǔn)定位衰老相關(guān)基因，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)，仍是臨床醫(yī)療面臨的難題。

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Research Advances of Common Aging Related Diseases

(ZHANGLi1,2,YANGZe1※.1.BeijingHospital&ElderlymedicalresearchofMinistryofHealth,Beokomg100730.2.ChineseAcademyofMedicalSciences&PeakingUnionMedicalCollege,Beijing100005,China.)

NationalNaturalScienceFoundationofChina(81460203，8321120527，81370265，8147108,81400710),PublicWelfareresearchFundoftheMinistryofHealth(201192008)andSupportedbytheMinistryofScienceandTechnologyin12thFive-Years(2012BAI10B01),BeijingScienceandTechnologyNewStarPlan(Z12133002512058)

Nowadays,the problem of social aging is becoming more and more serious,senility has became research hotspots in medicine.Accompany with age increasing,cell aging result in stress ability decreased,immune dysfunction,cell damage,and infection，and then bring out a series of senescence related diseases,such as angiocardiopathy,maliganant tumor and Alzheimer’s disease.This paper is aimed to review the recent research progress of common senile disease and discussed relevant mechanism and regulated targets.

senility, disease, aging, mechanism

1.北京醫(yī)院 北京老年醫(yī)學(xué)研究所 100730 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院 100005

國家自然科學(xué)基金(81460203，8321120527，81370265，8147108,81400710)，衛(wèi)生部公益性研究基金(201192008)和國家科技部十二五支撐計劃(2012BAI10B01),北京市科技新星計劃(Z12133002512058)。

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.04.005

2017-7-15

※correspondingauthor:YANGZe.