呂雪英 袁開芬 趙國厚

※為通訊作者

炎癥標(biāo)志物與肺栓塞的相關(guān)性研究進(jìn)展

呂雪英 袁開芬※趙國厚

肺栓塞(PE)是一種臨床中比較常見、潛在威脅生命的血管疾病，漏診、誤診率較高。近年研究發(fā)現(xiàn)，肺栓塞的發(fā)生與炎癥有著密切關(guān)系，炎癥因子伴隨PE發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)疾病過程，對PE的危險(xiǎn)分層、療效評估及預(yù)后監(jiān)測具有重要意義，展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。本文就常見的炎性標(biāo)志物在PE中的應(yīng)用進(jìn)展加以綜述。

肺栓塞 炎癥標(biāo)志物

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是各種栓子阻塞肺動脈或其分支系統(tǒng)導(dǎo)致的一組疾病和臨床綜合征的總稱，其中肺血栓栓塞癥是一種常見的肺栓塞類型，主要由深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)脫落引起，為下肢深靜脈血栓形成的一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。近年來，肺栓塞發(fā)病率上升,美國每年高達(dá)19萬的患者確診為肺栓塞，已成為繼心臟衰竭和腦卒中后心腦血管疾病死亡的第三大病因[2]。隨著臨床醫(yī)師對PE認(rèn)識的提高及螺旋CT肺動脈造影(CT pulmonary angiography，CTPA)的廣泛應(yīng)用，PE的診斷率明顯提高，PE已成為常見病、多發(fā)病和極具危害性的疾病。但PE的臨床表現(xiàn)多種多樣，相對缺乏特異性，故臨床中容易漏診、誤診。如不及時(shí)診斷和有效治療，病死率可高達(dá)30%，而及早的診斷、及時(shí)有效的治療，可使其死亡率降至1%～8%[3]。而CTPA及肺動脈造影檢查費(fèi)用較貴且需要專業(yè)人員操作，我國大多數(shù)基層醫(yī)院條件有限，因此不能作為常規(guī)檢查手段，難以在臨床中普遍應(yīng)用[4]。慢性炎癥性疾病是下肢深靜脈血栓合并肺栓塞的危險(xiǎn)因素，其中以呼吸系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病(如慢性支氣管炎、慢性肺炎)作用尤其突出[5]。而炎癥標(biāo)志物在PE的早期診斷、危險(xiǎn)分層、療效監(jiān)測、預(yù)后評估等方面占有重要位置。本文針對以下幾個(gè)炎癥標(biāo)志物在PE發(fā)生發(fā)展中所起的重要作用進(jìn)行綜述，對臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)意義。

1.白細(xì)胞

血細(xì)胞參數(shù)中白細(xì)胞增多，特別是中細(xì)粒細(xì)胞升高，已成為預(yù)測缺血性心血管疾病發(fā)病率及死亡率的一項(xiàng)重要指標(biāo)[6]。Blix K等對腫瘤前期患者隨訪7.1年發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞數(shù)≥8.6×109/L的腫瘤患者患VTE較<6.4×109/L患者危險(xiǎn)性增加2.4倍，表明腫瘤前期患者的白細(xì)胞數(shù)與未來所患VTE危險(xiǎn)度相關(guān)，且中性粒細(xì)胞是靜脈血栓的危險(xiǎn)因素[7]。Venetz C等研究發(fā)現(xiàn)，肺栓塞患者中WBC>12.6×109/L或者<5.03×109/L組比其他組肺栓塞患者有較高的30天死亡率、再住院率；且白細(xì)胞水平結(jié)合肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)(PESI)可較好的評估肺栓塞患者預(yù)后[8]。大面積PE組WBC水平明顯高于其他組，表明高水平的WBC可以作為APE患者的高危預(yù)測因素[9]。研究顯示,PE患者血液中WBC與NE明顯高于健康人,吸煙患者高于非吸煙患者，提示PE的發(fā)生與機(jī)體存在較高的炎癥反應(yīng)有密切聯(lián)系，吸煙者存在較重的炎癥負(fù)荷，PE患者戒煙可能降低炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后[10]。

2.中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值、血小板-淋巴細(xì)胞比值

近年發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(Neutrophil-Lymphocyte Ratio，NLR)、血小板-淋巴細(xì)胞比值(Platelet-Lymphocyte Ratio，PLR)是一種最新的炎癥標(biāo)志物，與炎癥疾病密切相關(guān)，這些指標(biāo)逐漸被用于心血管、癌癥等疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后監(jiān)測[11]。Karatas MB等對203例PE患者研究發(fā)現(xiàn)，30天內(nèi)死亡的患者血漿NLR水平、PLR水平及PESI評分明顯高于現(xiàn)存患者；隨訪20個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)高水平的NLR與PLR患者遠(yuǎn)期死亡率較高。ROC分析示：NLR>5.93時(shí)，預(yù)測PE患者的總死亡率的敏感度為87.8%，特異度為74.5%；PLR>191時(shí)，預(yù)測總死亡率的敏感度為60.6%，特異度為83.2%，表明NLR、PLR、PESI為PE患者30天短期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NLR及PLR可較好的評估急性肺栓塞患者近期及遠(yuǎn)期死亡率[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，30天內(nèi)死亡的患者血液NLR，PLR，sPESI，紅細(xì)胞分布寬度(RDW)明顯升高。NLR增加1個(gè)單位，APE患者的短期死亡率增加13%，其ROC曲線下，NLR為0.792，PLR為0.789；當(dāng)NLR臨界值大于5.99時(shí)，APE患者的短期死亡率敏感度、特異度為80%與66.7%；PLR截點(diǎn)為325時(shí)，短期死亡率敏感度、特異度為65%與80.7%，多中心分析示：NLR是APE患者30天死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[13]。Soylu等研究發(fā)現(xiàn)，NLR>5.7時(shí)，PE患者住院死亡率明顯增高10.8倍，其敏感度、特異度分別為81%與71%，陰性預(yù)測值為96%；大面積PE患者敏感度、特異度分別為51%與78%，NLR不僅可以獨(dú)立預(yù)測大面積APE患者住院間的死亡率，并且可用于PE患者臨床危險(xiǎn)分層[14]。研究表明：NLR與肺動脈高壓的嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)，高水平的NLR提示病情較重，預(yù)后較差，是發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)因素。但針對PE所致的肺動脈高壓的影響尚需要進(jìn)一步研究[15]。

3.紅細(xì)胞分布寬度

炎性反應(yīng)可通過不同途徑導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度(Red Cell Distribution Width，RDW)水平增高，故RDW增高被認(rèn)為是炎癥前狀態(tài)的生化標(biāo)志物[16]。Cay N等研究發(fā)現(xiàn)，DVT組RDW水平明顯高于非DVT組患者，且雙側(cè)DVT較單側(cè)DVT患RDW值更高，剔除慢性DVT患者后，其結(jié)果仍不變。當(dāng)RDW>14.9%時(shí)，預(yù)測新近DVT的敏感度、特異性分別為85%與73%，因此，RDW可用于預(yù)測DVT的嚴(yán)重程度[17]。Celik A等發(fā)現(xiàn)，PE組患者RDW，NLR，PLR，hs-CRP明顯高于非PE患者，曲線下RDW>18.9%預(yù)測PE的特異度為93.4%，敏感度為20.7%。RDW與hs-CRP為PE的獨(dú)立預(yù)測因子，RDW可作為可疑PE患者的一項(xiàng)有效診斷手段[18]。Sunnetcioglu A等研究證實(shí)，肺動脈主干栓塞RDW水平較亞段肺動脈栓塞明顯升高(P<0.001),ROC曲線下面積0.72，截點(diǎn)為15.25%時(shí)，肺動脈主干栓塞的靈敏度為69.6%，特異度為62.7%，揭示RDW水平可作為反映肺栓塞嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后的有效指標(biāo)[19]。Ozsu S等研究證實(shí)，當(dāng)RDW≥15%時(shí)，PE患者近期死亡的陰性預(yù)測值為93%，且RDW與病死率顯著相關(guān)，RDW可以作為PE患者近期院內(nèi)死亡率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[20]。Abul Y發(fā)現(xiàn)PE患者中發(fā)生慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPHPE)者首診及隨診的血漿RDW較非CTEPHPE者明顯增高，其預(yù)測CTEPHPE發(fā)生的ROC曲線下面積為0.735，以14.65%為截點(diǎn)，其預(yù)測靈敏度為75%，特異度62%，說明RDW值預(yù)測PE患者發(fā)生CTEPHPE的具有較高的準(zhǔn)確性，高水平的RDW值時(shí)，醫(yī)生應(yīng)警惕APE患者發(fā)生潛在CTEPHPE的可能[21]。然而，RDW受其他疾病的影響，如深靜脈靜脈血栓、肺栓塞、腦卒中以及急性冠脈綜合征等疾病，故其靈敏度高，特異度相對差，但上述大量研究提示，RDW對PE患者仍具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。

4. C反應(yīng)蛋白及高敏C反應(yīng)蛋白

血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein，CRP)是機(jī)體受各種炎癥因素刺激后，肝臟合成和分泌的一種急性時(shí)相蛋白，其水平迅速升高可準(zhǔn)確反映非特異性炎癥，是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。VTE患者血液中CRP平均水平升高(急性期最高，亞急性期次之，慢性期最低)，晚發(fā)VTE患者CRP水平均高于早發(fā)者，提示炎癥反應(yīng)與VTE的發(fā)生、發(fā)展有一定關(guān)系[22]。經(jīng)過1周抗凝、溶栓治療后CRP濃度較前明顯降低，說明CRP檢測可為下肢DVT病情療效監(jiān)測提供依據(jù)[23]。對PE患者隨訪36月后發(fā)現(xiàn)，CRP>10mg/L組存活率較CRP<10mg/L組低，CRP為48mg/L時(shí)，預(yù)測死亡率敏感性72.7%，特異性61.9%，陽性預(yù)測值50.0%，陰性預(yù)測值為81.3%，提示：CRP與右心室功能相關(guān)，可能成為診斷PE及評估危險(xiǎn)分層的生物指標(biāo)[24]。Araz O對比不同嚴(yán)重程度的PE患者溶栓前后的血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平與PE嚴(yán)重程度(P=0.001)及肺缺血再灌注損傷(P=0.01)相關(guān)，尤其是大面積、次大面積栓塞者(死亡PE患者更顯著)，因此Hs-CRP可作為PE危險(xiǎn)分層、預(yù)后評估及療效的監(jiān)測指標(biāo)[25]。Nishiguchi S研究提示：由于高水平CRP多被認(rèn)為與感染疾病相關(guān)，易導(dǎo)致高水平CRP的低危組PE患者診療時(shí)間延遲[26]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，低hs-CRP患者易發(fā)生暈厥，且暈厥的發(fā)生與肺動脈主干栓塞呈正相關(guān)，所以在高度懷疑肺栓塞患者中，低hs-CRP患者應(yīng)警惕暈厥的發(fā)生及肺動脈主干栓塞的可能[27]。血液組中CRP與hs-CRP水平可能與PE患者嚴(yán)重程度存及臨床表現(xiàn)在一定差異，需要結(jié)合多因素分析，以提高PE的診斷，減少誤診。

5.白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)家族是重要的急性期炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)因子，一般可分為兩類，即促炎癥細(xì)胞因子(前炎癥細(xì)胞因子)和抗炎癥細(xì)胞因子(遠(yuǎn)期細(xì)胞因子)，前者包括IL-1β，IL-6，IL-8等，主要引起組織損傷，刺激繼發(fā)性炎性介質(zhì)的釋放；后者包含IL-4，IL-10，IL-13等，可平衡前者的損傷效應(yīng)，抑制其產(chǎn)生。肺栓塞大鼠模型可見肺組織炎性實(shí)變，萎縮肺泡周圍見大量炎細(xì)胞侵潤，血管中可見血凝塊及繼發(fā)的血栓形成。免疫組化顯示：第1天栓塞機(jī)體IL-18與IL-10較對照組明顯升高，說明栓塞大鼠的炎癥系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致大量的炎性因子IL-18和抗炎因子IL-10釋放。2周后再栓塞，肺組織中IL-18與IL-10水平明顯高于第1天，提示栓塞越嚴(yán)重，炎癥因子的含量也隨之升高。IL-18/IL-10對照組為1.2，栓塞后第1天為1.5，重復(fù)栓塞后為1.63。IL-18/IL-10比值反應(yīng)了機(jī)體促炎因子與抗炎因子的動態(tài)平衡狀態(tài)，其比值失衡可能是影響血栓形成的重要因素[28]。另有模型證實(shí)，6小時(shí)后肺栓塞組TNF-α及IL-lB水平明顯高于NS對照組，IL-4未見顯著升高，給予外源性IL-4干預(yù)組肺組織損傷程度明顯輕于對照組，隨劑量增加血氧分壓、二氧化碳分壓明顯改善，提示TNF-α，IL-1B參與PE肺組織損傷等病理過程，IL-4在PE損傷的肺組織起到保護(hù)作用[29]。Halici B通過38例PE患者的病例對照研究，發(fā)現(xiàn)68%合并下肢深靜脈血栓，PE患者血漿IL-6與TNF-α水平明顯高于健康組，說明炎癥在PE病理過程中占重要地位，炎癥因子IL-6與TNF-α可作為PE診斷及隨訪的監(jiān)測指標(biāo)[30]。郭慧發(fā)現(xiàn)大面積栓塞患者的IL-1β，IL-8和TNF-α水平顯著高于非大面積栓塞患者，說明IL可用于評估PE患者病情嚴(yán)重程度[31]。段亞敏證實(shí)，溶栓前PE患者血漿hs-CRP，TNF-α，IL-1β，IL-6及IL-10濃度較健康組明顯升高。溶栓后各炎癥標(biāo)志物為：TNF-α濃度在溶栓開始時(shí)較溶栓前顯著升高，之后逐漸下降；hs-CRP水平溶栓在溶栓開始后逐漸下降；IL-1β與IL-6在溶栓后6小時(shí)顯著降低，溶栓24小時(shí)明顯低于溶栓前；而溶栓前后IL-10水平一直呈現(xiàn)高水平。結(jié)果顯示：TNF-α是預(yù)測肺栓塞肺損傷最敏感的因素，IL-1β與IL-6結(jié)合hs-CRP可作為監(jiān)測PE的發(fā)生、指導(dǎo)治療及療效監(jiān)測，IL-10可能在減輕肺損傷、輔助組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用[32]。

6.腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)主要在脂多糖(LPS)的誘導(dǎo)下由激活的單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生的內(nèi)源性細(xì)胞因子，是急性肺損傷的一種早期促炎細(xì)胞因子。楊永發(fā)現(xiàn)，急性肺栓塞兔模型血漿中TNF-α與IL-1β水平1小時(shí)已經(jīng)升高，3小時(shí)達(dá)高峰，明顯高于對照組，6小時(shí)后基本達(dá)基線水平。根據(jù)模型肺組織病理學(xué)改變：肺動脈內(nèi)見血栓形成，肺泡萎陷，表現(xiàn)為肺不張、肺泡水腫，肺泡腔炎性細(xì)胞浸潤，而對照組未見上述病理變化，提示血清TNF-α與IL-1β可能參與了急性肺栓塞的病理生理過程；為急性肺栓塞的臨床診斷提供參考指標(biāo)[33]。Deng C研究肺栓塞模型顯示，缺血再灌注組TNF-α水平明顯高于缺血組與對照組，對比基線水平及缺血后2小時(shí)再灌注組，血清TNF-α濃度在缺血6小時(shí)再灌注后明顯增加，PaO2/FiO2對比基線明顯減少。NO吸入組，TNF-α水平較缺血再灌注組明顯減少，PaO2/FiO2比值明顯升高，表明炎癥反應(yīng)機(jī)制參與肺栓塞的肺部缺血再灌注損傷，TNF-α可作為評估PTE后肺缺血再灌注嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，NO吸入可能有效治療炎癥反應(yīng)及肺細(xì)胞脫噬所致的肺部缺血再灌注損傷[34]。研究表明，PTE組血漿中TNF-α，Hs-CRP，IL-6水平明顯高于對照組；調(diào)整其他危險(xiǎn)因素及血漿IL-6，TNF-α影響，發(fā)現(xiàn)血漿Hs-CRP水平是PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示凝血與炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系[35]。研究不同預(yù)后的PE患者顯示：預(yù)后良好組TNF-α與C-反應(yīng)蛋白水平明顯低于預(yù)后不良組，對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的PE患者，TNF-α和CRP水平可用于此類患者的危險(xiǎn)分層和預(yù)后評價(jià)[36]。PE患者給予瑞替普酶、尿激酶溶栓治療后，血清中TNF-ɑ，IL-8與肺動脈壓均明顯下降，而PaO2與PaCO2明顯升高，因此炎癥因子可用于PE療效監(jiān)測[37]。

綜上所述，炎癥標(biāo)志物不僅參與了PE的發(fā)病過程，并且對其早期病情評估、危險(xiǎn)分層、治療指導(dǎo)及療效監(jiān)測均有重要的臨床意義，同時(shí)該檢查手段不僅方便快捷，在基層醫(yī)院可發(fā)揮重要的價(jià)值，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。但炎癥標(biāo)志物易受其他因素及多種疾病的影響，故需要聯(lián)合臨床評分及其他相關(guān)檢查手段綜合分析，以提高其臨床價(jià)值，提高檢查陽性率。但炎癥標(biāo)志物在PE發(fā)病中的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，仍需要進(jìn)一步臨床研究。

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Research process of inflammation biomarker in the pulmonary embolism

(LYUXueying,YUANKaifen,ZHAOGuohou.Departmentofrespiratorymedicine,ThesecondhospitalaffiliatedofKunmingmedicalUniversity,Kunming650101,China.)Correspondingauthor:YuanKaifen

Pulmonary embolism (PE) is a relatively common and potentially life-threatening vascular disease,with high rate of missed diagnosis and misdiagnosis.In recent years,many studies show that there is a close relationship between the occurrence of pulmonary embolism and inflammation,The inflammation biomarker was proved accommpany the all process of PE,which include the whole process of occurrence and development,exhibited promising clinical value in the risk stratification、treatment monitoring and prognosis evaluation of PE.Thus,the paper reviewed the apply of inflammation biomarker in the PE.

Pulmonary embolism, inflammation biomarker

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科三病區(qū) 650101

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.04.031

2017-7-1