魏進萍 趙國厚 袁開芬 張 瓊

※為通訊作者

阻塞性睡眠呼吸低通氣障礙綜合征與支氣管哮喘的相關(guān)性

魏進萍 趙國厚※袁開芬 張 瓊

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea hyponea sydrome，OSAHS)與支氣管哮喘(Asthma)作為呼吸系統(tǒng)的常見疾病，兩者均可通過氣道炎癥及氣道阻塞等病理機制，引起機體產(chǎn)生一系列缺氧表現(xiàn)。現(xiàn)越來越多的研究顯示OSAHS與支氣管哮喘間存在緊密的聯(lián)系，兩者存在許多相似之處，能相互影響病情的發(fā)展，故就兩者相關(guān)性作一綜述。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 支氣管哮喘

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea hyponea sydrome，OSAHS)是睡眠期反復(fù)出現(xiàn)間斷性的上氣道阻塞，引起低通氣和(或)呼吸中斷，表現(xiàn)為睡眠打鼾伴呼吸暫停以及日間嗜睡等為特征的臨床綜合征。支氣管哮喘(Asthma)，簡稱哮喘，其本質(zhì)為慢性氣道炎癥，氣道呈現(xiàn)高反應(yīng)性，出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限及氣道重塑，以反復(fù)發(fā)作性的咳嗽、喘息、胸悶等癥狀為主要臨床表現(xiàn)。哮喘合并OSHAS也稱為重疊綜合征，發(fā)病率高，近幾十余年來國內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)顯示，重疊綜合征的流行病率大多波動于38%～70%之間[1]。同樣在我國華西醫(yī)院的一項研究顯示，哮喘患者中合并OSAHS的發(fā)病率為56.2%[2]。

1.相同點

1.1 病因及危險因素 OSAHS和哮喘均具有過敏性鼻炎、肥胖和胃食管反流、慢性咳嗽等相同危險因素及病因。

1.1.1 過敏性鼻炎：為獨立危險因素。過敏性鼻炎發(fā)病本質(zhì)為鼻腔黏膜的慢性炎癥，這與哮喘相似。反復(fù)鼻腔的感染及炎癥等可導(dǎo)致呼吸道上皮組織的損傷、上皮下神經(jīng)末梢裸露；病原體可刺激機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，引起氣道反應(yīng)性升高；鼻腔分泌物及反復(fù)氣道炎癥引起氣道阻力增大；從而誘發(fā)哮喘、OSAHS[3]。

1.1.2 肥胖：為獨立危險因素。肥胖作為一個全球性的健康問題，是多種疾病發(fā)生的危險因素。過去研究主要集中于代謝性疾病和心血管疾病方面，現(xiàn)已證實肥胖與慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺血栓栓塞癥、OSAHS等多種呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。肥胖通過引起氣道狹窄等誘發(fā)OSAHS，已成為OSAHS發(fā)病的獨立危險因素。同樣肥胖在哮喘的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，肥胖已被《全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)》列為哮喘發(fā)病的獨立危險因素，其原因可能是：一方面肥胖患者脂肪堆積，可壓迫肺組織，引起肺容量減少；另一方面肥胖者脂肪細胞分泌瘦素增加，產(chǎn)生炎性反應(yīng)因子，引起氣道反應(yīng)性增加、氣道炎癥等，從而誘發(fā)加重哮喘[3，4]。

1.1.3 胃食管反流?。何甘彻芊戳鞑】梢鹗彻芟噜徑M織的損傷，最易損傷咽喉部及氣道。由于氣管與食管具有共同的迷走神經(jīng)支配，食管反流物可刺激食管-氣道迷走神經(jīng)，引起氣道反射性痙攣；同時食管內(nèi)反流物可誤吸至氣道內(nèi)，損傷支氣管肺組織。從而引起咽喉炎、哮喘、OSAHS、吸入性肺炎甚至肺纖維化等多種呼吸系統(tǒng)疾病[5]。

1.1.4 其他上呼吸道疾?。簹獾姥装Y及阻塞為兩者共同的病理機制，故凡能引起氣道狹窄及氣道炎癥的上呼吸道疾病均可成為哮喘、OSAHS發(fā)病的共同危險因素，如慢性咳嗽、鼻竇炎、鼻咽部解剖狹窄等。

1.2 病理生理狀態(tài) 兩者均具有高腎素血管緊張素(RAS)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、炎癥因子、瘦素等相同的病理生理狀態(tài)。

1.2.1 腎素血管緊張素(renin-angiotensinsystem，RAS)：RAS具有增多氧化自由基，誘發(fā)炎癥發(fā)展，促進肺成纖維細胞增殖，促進氣道、血管平滑肌增生及膠原形成，引起氣道、肺血管重構(gòu)等作用。RAS在OSAHS患者體內(nèi)被激活已得到研究證實，血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)作為RAS中最重要的效應(yīng)肽，大量研究顯示其在OSAHS患者血漿中明顯升高。如胡雪君等研究顯示OSAHS患者體內(nèi)RAS明顯失調(diào)，表現(xiàn)為血漿腎素及AT-Ⅱ明顯升高，予OSAHS患者經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)治療后，RAS失調(diào)可顯著改善[6]。RAS失調(diào)的原因可能是OSAHS患者氣道發(fā)生阻塞，反復(fù)出現(xiàn)氣流中斷，導(dǎo)致機體缺氧，誘發(fā)交感神經(jīng)興奮，從而激活RAS系統(tǒng)[7]。肺內(nèi)存在局部RAS，哮喘患者機體缺氧及氣道炎癥可激活RAS，增加腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的表達，促進ATⅡ生成，ATⅡ可能通過激活SFK(Src—FamiIy Kinases，Src族激酶)引起支氣管平滑肌收縮[8]，同時還促進肺內(nèi)炎癥反應(yīng)、成纖維細胞增殖、血管平滑肌細胞增生、合成膠原等，在哮喘的急性發(fā)作和氣道重塑過程也發(fā)揮重要作用[9]。

1.2.2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)：VEGF主要表達于血管內(nèi)皮細胞膜，具有強力舒張血管、增加血管通透性，促進內(nèi)皮細胞增殖、血管新生及合成多種血管活性物質(zhì)等多種生物學(xué)活性作用[10]。在肺組織內(nèi)，VEGF及受體廣泛表達于肺泡上皮細胞、氣道平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞。目前國內(nèi)外的研究均顯示，OSAHS患者可出現(xiàn)VEGF的表達增加，表現(xiàn)為血漿VEGF濃度顯著升高，并與夜間缺氧程度及時間呈正相關(guān)，經(jīng)有效CPAP治療后可明顯下降[11，12]。哮喘患者機體組織同樣存在VEGF的高表達，崔吉香等[13]研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者痰誘導(dǎo)中VEGF明顯高于正常對照組，同樣宮曉丹等[14]在哮喘小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)VEGF在哮喘小鼠的肺組織內(nèi)高度表達，考慮其可引起哮喘患者內(nèi)皮細胞增殖、血管增生、通透性增加等血管重構(gòu)，參與氣道重塑過程。體內(nèi)多種因素均參與調(diào)節(jié)VEGF的表達，但缺氧是最強的調(diào)節(jié)因子[10]。OSAHS與哮喘均會造成機體組織嚴(yán)重缺氧，機體缺氧后可誘導(dǎo)缺氧細胞合成缺氧誘導(dǎo)因子-1α，導(dǎo)致正常的缺氧感受基因被激活，誘導(dǎo)因子表達增強，VEGF基因表達上調(diào)，進而導(dǎo)致VEGF表達增加[15]。

1.2.3 炎癥因子：①系統(tǒng)炎癥：OSAHS患者由于機體內(nèi)缺氧、二氧化碳潴留等，誘發(fā)機體交感神經(jīng)興奮及引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，故而產(chǎn)生系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。腫瘤壞死因子(TNF-α)作為重要的前炎癥因子，其受體可在氣道平滑肌細胞中表達，能影響氣道平滑肌的收縮性，在哮喘的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。TNF-α也是OSAHS睡眠呼吸中斷的一個重要指標(biāo)，經(jīng)CPAP治療有效的OSAHS患者體內(nèi)TNF-α水平明顯下降，并且TNF-α抑制物可以減輕OSAHS的嚴(yán)重性；C反應(yīng)蛋白(CRP)作為全身炎癥指標(biāo)，在OSAHS患者中明顯升高，并與OSAHS嚴(yán)重度相關(guān)，并且越重CRP越高，經(jīng)治療后明顯下降[11，16]。血栓素作為一種重要的炎癥介質(zhì)，作用于氣道血栓素受體，通過激活JNK/MAPK(非受體型蛋白酪氨酸激酶/絲裂原激活的蛋白激酶)通路，使鈣離子(Ca2+)內(nèi)流增加，在氣道炎癥、氣道高反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展起重要作用[8]。②局部炎癥：氣道炎癥及氣道阻塞是OSAHS與哮喘的共同病理機制，OSAHS同時存在上下氣道的炎癥；氣道慢性炎癥也是哮喘發(fā)病的本質(zhì)。氣道炎癥能增加支氣管痙攣的易感性，與氣道高反應(yīng)相關(guān)，還可導(dǎo)致氣道狹窄、氣道阻力增加、氣流流速減慢[8，16]。

1.2.4 瘦素：瘦素是一種具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的蛋白質(zhì)類激素，由脂肪細胞分泌，能夠刺激炎癥因子的釋放。瘦素與OSAHS發(fā)病相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者體內(nèi)血清瘦素水平可升高，并排除肥胖因素的影響后，其水平仍明顯升高，并與睡眠呼吸暫停程度呈正相關(guān)，并經(jīng)CPAP治療有效者血清水平顯著下降[17，18]。同樣研究表明瘦素在哮喘發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作，哮喘患者體內(nèi)脂肪細胞在感染及炎癥反應(yīng)的刺激下，分泌瘦素增多，瘦素增多后又刺激單核-巨噬細胞產(chǎn)生炎性反應(yīng)因子，使炎癥反應(yīng)放大，從而參與哮喘炎癥、氣道高反應(yīng)及氣道重塑過程[19]。

1.3 神經(jīng)機制 OSAHS患者反復(fù)呼吸暫停導(dǎo)致機體缺氧及二氧化碳潴留，外周化學(xué)感受器受刺激，引起迷走神經(jīng)興奮，同時睡眠時單胺能神經(jīng)元受抑制[20]，導(dǎo)致乙酰膽堿(Ach)釋放增加，引起氣道平滑肌的收縮。神經(jīng)機制也是哮喘發(fā)病的重要原因，存在復(fù)雜的自主神經(jīng)支配支氣管。目前研究證實哮喘患者主要存在β-腎上腺素受體功能低下及膽堿能神經(jīng)張力高[21]。

2.相互作用

由上所述OSHAS與哮喘存在相同的病因及危險因素、神經(jīng)反射機制及病理生理狀態(tài)，兩者間存在密切的聯(lián)系，能相互促進病情的發(fā)生及惡化。

2.1 OSHAS對哮喘的作用 OSHAS是誘發(fā)和(或)加重哮喘的獨立危險因素。OSAHS引起患者氣道反應(yīng)性增高，增加哮喘的發(fā)病率及誘發(fā)難治性哮喘的急性發(fā)作。OSAHS患者導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高，與其嚴(yán)重程度相關(guān)，并且越重氣道反應(yīng)性越高。龍利民等研究發(fā)現(xiàn)，哮喘合并重度OSAH的患者，其氣道反應(yīng)性顯著高于輕、中度患者[22]。迷走神經(jīng)興奮、神經(jīng)機械反射性支氣管縮窄、局部及系統(tǒng)性炎癥均是OSAHS誘發(fā)加重哮喘的主要機制。同時RAS系統(tǒng)的激活、高VEGF、瘦素等病理生理狀態(tài)以及胃食管反流、肥胖等共同病因也是引起哮喘誘發(fā)及惡化的重要原因。

2.2 哮喘對OSHAS的作用 哮喘誘發(fā)及加重OSHAS。研究表明哮喘患者易合并OSHAS，且哮喘越嚴(yán)重OSHAS發(fā)病率越高。哮喘可以通過改變患者睡眠結(jié)構(gòu)、加重上氣道塌陷、引起系統(tǒng)性及炎癥反應(yīng)及上氣道疾病，以及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用致氣道狹窄，從而誘發(fā)及加劇睡眠呼吸暫停[2，20]。

總而言之，OSAHS患者由于睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停，引起夜間低氧血癥，容易誘發(fā)加重哮喘，反過來，哮喘又誘發(fā)及加劇睡眠呼吸暫停，相互增加疾病的嚴(yán)重性及控制難度，形成惡性的循環(huán)。

3.哮喘合并OSAHS的診斷及治療

哮喘合并OSAHS者，病情難以控制，但臨床上又容易忽視OSAHS，造成漏診，影響治療效果。故臨床上對于哮喘患者，進行OSAHS的篩選非常重要。需詳細了解患者是否具有OSAHS的高危因素及相關(guān)臨床表現(xiàn)，如夜間打鼾、咽喉部狹窄、日間嗜睡等，進行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測等檢查以明確診斷。同樣對于OSAHS患者也應(yīng)警惕其氣道是否存在高反應(yīng)性。

nCPAP是治療OSAHS患者的首選方法，主要通過持續(xù)氣道機械壓力使上氣道保持通暢，刺激氣道感受器，增加上呼吸道肌張力，降低上氣道壓力，防止夜間睡眠時上氣道的塌陷，改善睡眠結(jié)構(gòu)，糾正夜間呼吸暫停、低通氣及夜間低氧血癥，也顯著改善白天嗜睡等缺氧癥狀?，F(xiàn)有研究將OSHAS合并哮喘稱為OSHAS-支氣管哮喘重疊綜合征[23]，nCPAP治療重疊綜合征不僅可以有效降低患者的氣道反應(yīng)性，提高患者平均最大呼氣流速，同時控制夜間哮喘的急性發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過長期CPAP治療的重疊綜合征患者，能明顯控制哮喘癥狀，但對于治療效果及相關(guān)情況，仍需進行較大的隨機對照試驗進行證實[24，25]。

4.結(jié)論與展望

氣道炎癥及氣道阻塞為OSAHS與哮喘共同的病理機制，低氧血癥為共同的臨床表現(xiàn)。兩者之間存在相同潛在的病因及危險因素，具有相同的神經(jīng)反射機制、病理生理狀態(tài)，相互影響彼此病情的發(fā)生及發(fā)展，促使病情惡化。夜間經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)是OSAHS患者的首選治療方法，能降低哮喘合并OSAHS氣道高反應(yīng)，并能控制哮喘發(fā)作癥狀，但需要進一步進行大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照試驗證實。臨床上對于哮喘患者，容易忽視OSAHS，造成漏診，故臨床上提高OSAHS的診斷至關(guān)重要，有望通過對哮喘患者OSAHS的篩選及使用nCPAP治療，提高哮喘的控制率，減少難治性哮喘的發(fā)生。

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The relationship between obstructive sleep apnea syndrome and asthma

(WEIJinping,ZHAOGuohou,YUANKaifen,ZHANGQiong.Departmentofrepiratorymedicine,ThesecondaffiliatedhospitalofKunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

Sleep apnea hyponea sydrome and asthma are common diseases of the respiratory system,both of which can lead to a series of hypoxia manifestations through the pathological mechanism of airway inflammation and obstruction.Now,more and more studies show that there is a close relationship between OSAHS and asthma.Because there exist many similarities between the two,which can influence each other’s development.So the thesis makes a summary of the correlation between OSAHS and asthma.

Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, Asthma

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科三病區(qū) 650101

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.04.029

2017-7-7