鄧波兒，化怡純，王 婧，俞 群

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050； 2.北京市豐臺(tái)區(qū)南苑醫(yī)院內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科，北京 100076)

?

消化系統(tǒng)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的早期識(shí)別與相關(guān)治療及藥物的研究進(jìn)展Δ

鄧波兒1*，化怡純1，王 婧1，俞 群2#

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050； 2.北京市豐臺(tái)區(qū)南苑醫(yī)院內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科，北京 100076)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.004

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，其發(fā)生常伴有嚴(yán)重疼痛、病理性骨折、高鈣血癥及神經(jīng)壓迫綜合癥[1]。雖然消化系統(tǒng)腫瘤的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率(13.9%)較低，低于肺癌(44.5%)、前列腺癌(68.0%)及乳腺癌(73.0%)，但由于消化系統(tǒng)腫瘤患者本身的營(yíng)養(yǎng)功能障礙，加之骨轉(zhuǎn)移的疼痛及骨相關(guān)事件(skeletal-related event，SRE)，不僅大大降低了患者的生活質(zhì)量，而且會(huì)導(dǎo)致患者生存期縮短，影響患者的預(yù)后[2]。因此，急需引起腫瘤專業(yè)臨床醫(yī)師的關(guān)注，早期識(shí)別、早期處理和治療?，F(xiàn)就消化系統(tǒng)腫瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的診斷和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 消化系統(tǒng)腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生部位

消化系統(tǒng)腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生部位多以血供較為豐富的脊柱、胸部骨骼、骨盆較為多見，以溶骨性改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，多無骨膜反應(yīng)；有時(shí)局部有軟組織腫塊，常伴有病理性骨折。且骨轉(zhuǎn)移多為多發(fā)，少數(shù)病例為單發(fā)。研究結(jié)果顯示，消化系統(tǒng)腫瘤的病理類型中，腺癌較鱗癌更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[3]。肝癌較易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移或許是因?yàn)槠溲┘傲馨鸵髫S富所致。研究結(jié)果顯示，原發(fā)性肝細(xì)胞癌的骨轉(zhuǎn)移常見部位依次為脊柱(87.5%)、胸部骨骼(50.0%)、骨盆(33.8%)、肢體骨(26.2%)、顱骨(8.8%)；并提出肝癌骨轉(zhuǎn)移途徑主要有肝靜脈途徑、門-奇-椎靜脈途徑、淋巴途徑[4]。有關(guān)胃癌的研究發(fā)現(xiàn)，其骨轉(zhuǎn)移發(fā)生部位也符合上述結(jié)論，以脊柱、骨盆、胸部骨骼、肢體骨、顱骨為多。表明消化系統(tǒng)腫瘤骨轉(zhuǎn)移部位有一定規(guī)律，在臨床診療環(huán)節(jié)中應(yīng)多注意檢查這些常見部位。另外，對(duì)結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果表明，其骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生與腫瘤TNM分期、是否存在骨以外臟器轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度及腫瘤的位置呈正相關(guān)，而與患者的性別、年齡及腫瘤大小等因素?zé)o關(guān)[5]。

2 消化系統(tǒng)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的早期識(shí)別與診斷

目前，對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的診斷方法，首選全身骨掃描，骨掃描陽性者應(yīng)行X線、CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)進(jìn)一步證實(shí)；骨掃描陰性者應(yīng)對(duì)有癥狀部位行X線、CT或MRI進(jìn)一步檢查，直至判斷該處為正常、良性病變或轉(zhuǎn)移。最后若仍無法確定，應(yīng)對(duì)患處行骨髓活組織檢查以確診[6]。骨代謝生化指標(biāo)雖然不能確診骨轉(zhuǎn)移，但在骨轉(zhuǎn)移的診斷、病情變化的監(jiān)測(cè)、治療效果的預(yù)測(cè)和預(yù)后中也發(fā)揮著積極的作用[7]。

2.1 放射性核素檢查

早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤對(duì)于病灶定位、疾病分期、治療方案選擇及降低死亡率均有重要的臨床價(jià)值。放射性核素骨顯像是一種無損傷和靈敏度高的檢查方法，可早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤有無骨轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移灶的范圍。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷，核素骨顯像是目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的最有效的方法。其不但能一次成像顯示全身骨骼情況，還可較X線檢查提前3～6個(gè)月發(fā)現(xiàn)病灶[8]。高锝(99mTc)標(biāo)記的亞甲基二磷酸鹽的全身骨掃描與18F標(biāo)記的氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層全身顯像，除價(jià)格不同外，均為骨轉(zhuǎn)移診斷的優(yōu)選方法[9]。

2.2 X線、CT、MRI檢查

對(duì)于上述放射性核素掃描可疑或不能確定的病灶，宜行CT或MRI進(jìn)一步檢查，明確病灶范圍。X線對(duì)鑒別轉(zhuǎn)移性骨腫瘤、原發(fā)性骨腫瘤可做出最基本的判斷；CT掃描可較為準(zhǔn)確地評(píng)估骨質(zhì)破壞程度、范圍及與相鄰組織的解剖關(guān)系；MRI不僅能對(duì)骨質(zhì)破壞情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，還能準(zhǔn)確顯示病灶周圍軟組織情況，并能對(duì)腫瘤組織是否對(duì)脊髓進(jìn)行了壓迫、脊髓腔病灶浸潤(rùn)范圍的評(píng)估以及對(duì)骨質(zhì)破壞程度的認(rèn)定提供幫助[10]。

3 消化系統(tǒng)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療方案

消化系統(tǒng)惡性腫瘤一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，往往預(yù)示已經(jīng)達(dá)到疾病的晚期，即腫瘤TNM分期中的Ⅳ期。惡性腫瘤的臨床治療可分為3個(gè)部分，即原發(fā)腫瘤的治療、最佳支持治療、骨轉(zhuǎn)移的治療。目前，臨床上針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)治療主要有：局部放射治療、手術(shù)治療、放射性核素治療、雙磷酸鹽類藥物治療、大分子抗體藥物治療等。

3.1 局部放射治療

局部放射治療可以控制局部轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展，經(jīng)過一個(gè)局部野的放射治療即可使疼痛的緩解率達(dá)80%～90%[11]。對(duì)于非椎體骨轉(zhuǎn)移且無并發(fā)癥的患者，大量臨床試驗(yàn)對(duì)比了姑息性放射治療時(shí)采用單次大劑量照射與多次分割高劑量照射的療效，結(jié)果顯示，單次大劑量照射(8 Gy/f)組與多次分割高劑量照射組患者的疼痛緩解率類似，為50%～85%；但單次大劑量照射組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于多次分割高劑量照射組，且未發(fā)現(xiàn)單次大劑量放射治療會(huì)發(fā)生患者難以接受的長(zhǎng)期毒副作用，因此，單次大劑量放射治療是強(qiáng)烈推薦的治療方式[12]。針對(duì)立體定向放射治療用于椎體轉(zhuǎn)移瘤的相關(guān)研究結(jié)果顯示，其放射治療并發(fā)癥如放射性脊髓炎、新發(fā)或漸進(jìn)性椎體壓縮性骨折(38%左右)導(dǎo)致了其療效與風(fēng)險(xiǎn)并存，并建議因椎體壓縮所致脊髓壓迫的骨轉(zhuǎn)移患者不常規(guī)應(yīng)用立體定向放射治療[13]。

3.2 手術(shù)治療

消化系統(tǒng)腫瘤骨轉(zhuǎn)移手術(shù)治療的目的是減輕疼痛，改善生活質(zhì)量。有學(xué)者提出，除少數(shù)預(yù)期生存期較長(zhǎng)的患者外，其他患者手術(shù)治療的主要目的是恢復(fù)功能而不是切除病灶。傳統(tǒng)的治療方法包括手術(shù)減壓、腫瘤刮除、穩(wěn)定性重建等，但并發(fā)癥較多，治療效果不甚理想[14]。目前，針對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)主要分為2大類，即微創(chuàng)經(jīng)皮椎體成形術(shù)和切開減壓內(nèi)固定術(shù)。對(duì)于病理壓縮骨折，無明顯脊柱畸形、無脊髓受壓及后方結(jié)構(gòu)破壞的患者，椎體成形術(shù)止痛效果滿意。經(jīng)皮椎體成形術(shù)即在影像設(shè)備引導(dǎo)下，經(jīng)皮穿刺病變骨骼，在影像設(shè)備的監(jiān)視下將骨水泥注射到病變部位，從而加固骨骼、滅活腫瘤、緩解疼痛。另外，射頻消融也是緩解癥狀的有效方法。研究結(jié)果顯示，在椎間孔鏡下進(jìn)行轉(zhuǎn)移瘤的射頻毀損術(shù)的療效較好，可顯著緩解患者疼痛，且術(shù)后并發(fā)癥少。此外，有學(xué)者提出，采取手術(shù)的前提是應(yīng)該選擇術(shù)后生存預(yù)期>6個(gè)月的患者，適應(yīng)證擴(kuò)大對(duì)患者取得的生存獲益反而較小[15]。

3.3 放射性核素治療

與傳統(tǒng)骨轉(zhuǎn)移治療藥物相比，放射性核素32P、89Sr和153Sm等具有靶向性強(qiáng)、顯著緩解疼痛、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。其中89Sr是一種臨床常用的骨轉(zhuǎn)移治療藥物，可在骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)出現(xiàn)較高的放射性濃集，進(jìn)一步高劑量的輻射效應(yīng)可使腫瘤變小，從而緩解由骨膜受累或骨間質(zhì)壓力增加而引起的癌性骨痛。放射性核素188Re、111In及223Ra等除具有上述優(yōu)勢(shì)外，還在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、控制和消退腫瘤方面有獨(dú)特作用，其中188Re標(biāo)記的肝癌單抗片段HAb18F(ab’)2是一種對(duì)肝癌具有高度特異性和親和性的新型放射性核素治療手段[16]。223Ra發(fā)射α射線，其發(fā)射的α粒子產(chǎn)生線性能量傳遞，在離子化過程中每單位人體組織中會(huì)有極高的能量，可引發(fā)不可修復(fù)的DNA雙鏈損傷，具有較廣闊的臨床應(yīng)用前景[17]。

3.4 雙磷酸鹽類藥物治療

雙磷酸鹽類藥物是用于控制骨轉(zhuǎn)移、緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛的常用藥物[18]。其通過減緩骨吸收、促進(jìn)成骨細(xì)胞的正常骨重建功能，進(jìn)一步修復(fù)骨轉(zhuǎn)移溶解病灶、預(yù)防新轉(zhuǎn)移灶的形成、減少SRE的發(fā)生、緩解疼痛，在部分腫瘤中還能夠延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期[19]。雙磷酸鹽分為3代，目前國內(nèi)外治療骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛主要應(yīng)用第3代雙磷酸鹽類藥物唑來磷酸，其可用于治療各種骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)并發(fā)癥，除對(duì)破骨性骨轉(zhuǎn)移有效外，對(duì)于混合性和成骨性骨轉(zhuǎn)移也具有顯著療效[20]。唑來膦酸可作用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，通過抑制腫瘤骨轉(zhuǎn)移釋放的細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子來遏制腫瘤細(xì)胞的活性和生長(zhǎng)；能夠下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而控制腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲、增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。目前，針對(duì)雙磷酸鹽用于消化系統(tǒng)腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療的相關(guān)報(bào)道較少。歐洲一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，唑來磷酸治療直腸癌骨轉(zhuǎn)移，能夠顯著延長(zhǎng)自骨轉(zhuǎn)移至SRE發(fā)生的時(shí)間，總生存期有延長(zhǎng)趨勢(shì)但較對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。另有研究結(jié)果顯示，唑來膦酸聯(lián)合89SrCl2對(duì)緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛的療效較好，優(yōu)于單獨(dú)使用唑來膦酸。雙磷酸鹽的不良反應(yīng)包括疲勞、貧血、肌肉酸痛、發(fā)熱和流感樣癥狀，但未見長(zhǎng)期不良反應(yīng)，偶有嚴(yán)重腎損害的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在雙磷酸鹽的管理中給予適當(dāng)?shù)乃彩潜匾摹?/p>

3.5 大分子抗體藥物治療

地諾單抗為特異性靶向核因子κB受體活化因子配體(ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL)的、完全人源化的單克隆抗體，通過阻止RANKL與其受體結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的活化，減少骨吸收[22-23]。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)地諾單抗可用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的SER。Stopeck等[24]對(duì)2 046例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了藥物治療，發(fā)現(xiàn)使用地諾單抗的患者出現(xiàn)SRE的時(shí)間更長(zhǎng)。除常規(guī)不良反應(yīng)外，地諾單抗的偶發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)為嚴(yán)重低鈣血癥與顎骨壞死。目前，除地諾單抗外，著眼于骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的一些新藥正處于臨床試驗(yàn)中，包括RANK-Fc抗體、Src激酶抑制劑、組織蛋白酶K抑制劑、內(nèi)皮素受體抑制劑等[25-26]。

綜上所述，消化系統(tǒng)腫瘤患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移加之本身消化道功能受損，最終會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。而全身骨掃描、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像、MRI等對(duì)于消化系統(tǒng)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的早期識(shí)別與診斷尤為重要。局部放射治療是消化系統(tǒng)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療方法之一，立體定向放射治療的療效與風(fēng)險(xiǎn)并存，單次大劑量放射治療是強(qiáng)烈推薦的治療方式。目前，針對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移瘤采取手術(shù)的前提是應(yīng)選擇術(shù)后生存預(yù)期>6個(gè)月的患者，而適應(yīng)證擴(kuò)大對(duì)患者取得的生存獲益較小。放射性核素32P、89Sr和153Sm 等與傳統(tǒng)骨轉(zhuǎn)移治療藥物相比具有靶向性強(qiáng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，具有較廣闊的臨床應(yīng)用前景。雙磷酸鹽類藥物是用于控制腫瘤骨轉(zhuǎn)移、緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛的基石。地諾單抗是新型特異性靶向RANK的單克隆抗體，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)地諾單抗可用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的SER。另外，著眼于骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的一些新藥正處于臨床試驗(yàn)中，包括RANK-Fc抗體、Src激酶抑制劑、組織蛋白酶K抑制劑、內(nèi)皮素受體抑制劑等。

[1]白伊凡.惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移哀痛兩種放射治療分割方式及療效評(píng)估[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2016，23(9)：1007-1008.

[2]Turkoz FP，Solak M，Kilickap S，et al.Bone metastasis from gastric cancer：the incidence，clinicopathological features，and influence on survival[J].J Gastric Cancer，2014，14(3)：164-172.

[3]Croucher PI，McDonald MM，Martin TJ.Bone metastasis：the impo-rtance of the neighbourhood[J].Nat Rev Cancer，2016，16(6)：373-386.

[4]常中飛，王茂強(qiáng)，劉鳳永，等.原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌骨轉(zhuǎn)移的臨床及預(yù)后分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7(15)：6988-6992.

[5]Jehn CF，Diel IJ，Overkamp F，et al.Management of Metastatic Bone Disease Algorithms for Diagnostics and Treatment[J].Anticancer Res，2016，36(6)：2631-2637.

[6]Colangeli M，Calamelli C，Manfrini M，et al.Bone metastasis from colon carcinoma in an 11-year-old boy：radiological features and brief review of the literature[J].Skeletal Radiol，2015，44(5)：743-748.

[7]Jung K，Lein M.Bone turnover markers in serum and urine as diagnostic，prognostic and monitoring biomarkers of bone metastasis[J].Biochim Biophys Acta，2014，1846(2)：425-438.

[8]Raynor W，Houshmand S，Gholami S，et al.Evolving Role of Molecular Imaging with(18)F-Sodium Fluoride PET as a Biomarker for Calcium Metabolism[J].Curr Osteoporos Rep，2016，14(4)：115-125.

[9]Mahajan A，Azad GK，Cook GJ.PET Imaging of Skeletal Metastases and Its Role in Personalizing Further Management[J].PET Clin，2016，11(3)：305-318.

[10] 邱艷芳，趙艷萍.骨轉(zhuǎn)移瘤的影像學(xué)診斷研究現(xiàn)狀[J].海南醫(yī)學(xué)，2015，26(4)：543-546.

[11] Conway JL，Yurkowski E，Glazier J，et al.Comparison of patient-reported outcomes with single versus multiple fraction palliative radiotherapy for bone metastasis in a population-based cohort[J].Radiother Oncol，2016，119(2)：202-207.

[12] Komatsu T，Kunieda E，Oizumi Y，et al.An analysis of the survival rate after radiotherapy in lung cancer patients with bone metastasis：is there an optimal subgroup to be treated with high-dose radiation therapy?[J].Neoplasma，2012，59(6)：650-657.

[13] Cihan YB.Stereotactic Body Radiation Therapy for Treatment of Spinal Bone Metastasis[J].Asian Pac J Cancer Prev，2016，17(3)：937-938.

[14] Kirkinis MN，Lyne CJ，Wilson MD，et al.Metastatic bone disease：A review of survival，prognostic factors and outcomes following surgical treatment of the appendicular skeleton[J].Eur J Surg Oncol，2016，42(12)：1787-1797.

[15] Nakayama R，Horiuchi K，Susa M，et al.Clinical outcome after bone metastasis(BM)surgery in patients with differentiated thyroid carcinoma(DTC)：a retrospective study of 40 cases[J].Jpn J Clin Oncol，2014，44(10)：918-925.

[16] Erfani M，Rahmani N，Doroudi A，et al.Preparation and evaluation of rhenium-188-pamidronate as a palliative treatment in bone metastasis[J].Nucl Med Biol，2017，49：1-7.

[17] Florimonte L，Dellavedova L，Maffioli LS.Radium-223 dichloride in clinical practice：a review[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2016，43(10)：1896-1909.

[18] 胡霜霜，童衛(wèi)杭，王婷，等.唑來膦酸在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用[J].中國藥師，2015，18(9)：1568-1570.

[19] Hayashi K，Aono M，Shintani K，et al.Bisphosphonate-related atypical femoral fracture with bone metastasis of breast cancer：case report and review[J].Anticancer Res，2014，34(3)：1245-1249.

[20] Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al.Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer：a randomized，double-blind study[J].J Clin Oncol，2010，28(35)：5132-5139.

[21] Jehn CF，Diel IJ，Overkamp F，et al.Management of Metastatic Bone Disease Algorithms for Diagnostics and Treatment[J].Anticancer Res，2016，36(6)：2631-2637.

[22] Gül G，Sendur MA，Aksoy S，et al.A comprehensive review of denosumab for bone metastasis in patients with solid tumors[J].Curr Med Res Opin，2016，32(1)：133-145.

[23] Rolfo C，Raez LE，Russo A，et al.Molecular target therapy for bone metastasis：starting a new era with denosumab，a RANKL inhibitor[J].Expert Opin Biol Ther，2014，14(1)：15-26.

[24] Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al.Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer：a randomized，double-blind study[J].J Clin Oncol，2010，28(35)：5132-5139.

[25] Groenen KH，Pouw MH，Hannink G，et al.The effect of radiotherapy，and radiotherapy combined with bisphosphonates or RANK ligand inhibitors on bone quality in bone metastases.A syste-matic review[J].Radiother Oncol，2016，119(2)：194-201.

[26] Nakajima K，Kho DH，Yanagawa T，et al.Galectin-3 in bone tumor microenvironment：a beacon for individual skeletal metastasis man-agement[J].Cancer Metastasis Rev，2016，35(2)：333-346.

北京市醫(yī)院管理局“青苗”計(jì)劃專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助(No.QML20150107)

R979.1

A

1672-2124(2017)07-0876-03

2017-06-08)

*碩士研究生。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：1760131992@qq.com

#通信作者：副主任醫(yī)師。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：capyuqun@126.com