尚 昆，化怡純，王 婧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

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胰腺癌靶向治療藥物的研究進(jìn)展Δ

尚 昆*，化怡純，王 婧#

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.002

胰腺癌是目前預(yù)后最差、嚴(yán)重威脅患者生命的惡性腫瘤之一，2015年我國(guó)惡性腫瘤中胰腺癌的發(fā)病率居第9位、病死率居第6位，5年生存率不及6%，且其發(fā)病率仍有上升趨勢(shì)。腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體的打擊嚴(yán)重影響患者的生存期和生活質(zhì)量，而由于發(fā)病隱匿、早期診斷困難，大部分胰腺癌患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已是局部晚期或者轉(zhuǎn)移性胰腺癌，失去了手術(shù)時(shí)機(jī)。傳統(tǒng)的以吉西他濱或氟尿嘧啶等藥物為基礎(chǔ)的化療雖有延長(zhǎng)生存期的治療效果，但獲益不理想。目前，由腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制展開(kāi)的靶向藥物研發(fā)取得了較大突破，且越來(lái)越多的靶向藥物被用于臨床實(shí)踐，個(gè)體化的精準(zhǔn)靶向治療對(duì)于胰腺癌患者將是一個(gè)新的希望?，F(xiàn)就目前胰腺癌靶向治療藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，以期為胰腺癌的臨床治療提供新的思路。

1 表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)通路抑制劑

1.1 EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)

1.1.1 厄洛替尼(Erlotinib)：與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR磷酸化位點(diǎn)，抑制其磷酸化，阻斷核內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻斷腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，吉西他濱(GEM)/Erlotinib可以延長(zhǎng)患者的生存期[1]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果也顯示，GEM+Erlotinib與GEM單藥在疾病控制率(64% vs.25%)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)(3.8個(gè)月 vs.2.4個(gè)月)、總生存期(overall survival，OS)(7.2個(gè)月 vs.4.4個(gè)月)等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；此外，研究結(jié)果還顯示，有EGFR基因突變者較無(wú)突變者有更好的獲益[2]。然而，一項(xiàng)獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究中，GEM+Erlotinib組、GEM+安慰劑組患者的中位OS(median OS，mOS)分別為6.24、5.91個(gè)月，兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[3]。由此可見(jiàn)，雖然Erlotinib具有顯著的抗腫瘤作用，但其對(duì)胰腺癌患者的綜合獲益仍需要進(jìn)一步評(píng)估。

1.1.2 拉帕替尼(Lapatinib)：為口服小分子EGFR-TKI，可以抑制EGFR與人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和下游基因的激活。研究結(jié)果顯示，Lapatinib對(duì)胰腺癌具有較強(qiáng)的抑制作用，其與替吉奧(S-1)聯(lián)合應(yīng)用較S-1單藥治療可明顯延長(zhǎng)患者的生存期，對(duì)胰腺癌細(xì)胞MiaPaca-2(P=0.034)、PANC-1(P=0.005)抑制率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步試驗(yàn)結(jié)果表明，Lapatinib的療效與HER2的表達(dá)水平相關(guān)，而與EGFR的表達(dá)水平無(wú)明顯相關(guān)性[4]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，Lapatinib/卡培他濱二線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的PFS為2.6個(gè)月、mOS為5.2個(gè)月，表明胰腺癌患者可以從小分子TKI的靶向治療與化療藥的聯(lián)合應(yīng)用中獲益[5]。

1.2 EGFR通路抗體類藥物

1.2.1 曲妥珠單抗(Trastuzumab)：為選擇性作用于HER2的免疫球蛋白G1(IgG1)單克隆抗體。一項(xiàng)小樣本臨床研究結(jié)果顯示，GEM+Trastuzumab較GEM單藥可以明顯延長(zhǎng)患者的生存期。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GEM+Trastuzumab可提高對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的抑制率，但該研究的前提是胰腺腫瘤細(xì)胞株HER2低表達(dá)，而GEM可上調(diào)HER-2的表達(dá)水平，由此說(shuō)明Trastuzumab對(duì)于HER2表達(dá)陽(yáng)性的胰腺癌可能具有抑制作用[6]。

1.2.2 西妥昔單抗(Cetuximab)：其針對(duì)EGFR的IgG1單克隆抗體，與EGFR具有高度的親和性，可阻斷EGFR細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用與補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用，抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7]。然而，一項(xiàng) Ⅲ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，GEM+Cetuximab較GEM單藥并沒(méi)有改善患者的生存預(yù)后，兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。一項(xiàng) Ⅱ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，伊立替康+多西他賽+Cetuximab組與伊立替康+多西他賽組患者的PFS(4.5個(gè)月 vs.3.9個(gè)月)、OS(5.4個(gè)月 vs.6.5個(gè)月)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。

2 Ras信號(hào)通路抑制劑

替吡法尼(Tipifarnib)：通過(guò)抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶的活性，使Ras蛋白不能被法尼基化而失去活性，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。2004年一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，GEM+Tipifarnib組與GEM+安慰劑組患者OS(193 d vs.182 d)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.75)，同時(shí)，Tipifarnib也未明顯延長(zhǎng)胰腺癌患者的生存期[10]。然而，后續(xù)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿托伐他汀、塞來(lái)昔布、Tipifarnib聯(lián)合應(yīng)用可降低細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)和蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)的磷酸化水平，進(jìn)一步抑制胰腺癌細(xì)胞在移植瘤模型中的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[11]。但是，對(duì)于Tipifarnib單藥的臨床療效還有待考究，且近期關(guān)于Tipifarnib的相關(guān)研究也相對(duì)缺乏。

3 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol kinase 3-kinase，PI3K)/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mam-malian target of rapamycin，mTOR)通路抑制劑

3.1 西羅莫司(Sirolimus)

Sirolimus又稱雷帕霉素(Rapamycin),為大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物類免疫抑制劑，通過(guò)抑制mTOR而阻斷PI3K/Akt/mTOR胰腺癌細(xì)胞增殖通路，進(jìn)而抑制胰腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，Rapamycin通過(guò)體外誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡和自噬而發(fā)揮抗惡性腫瘤作用，且逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)指明p53、Bax和Beclin-1的表達(dá)上調(diào)[12]。2015年Xu等[13]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Rapamycin通過(guò)抑制mTOR通路具有明顯抑制胰腺癌細(xì)胞SW1990增殖的作用(P<0.05)，但無(wú)明顯誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡的作用(P>0.05)；且在SW1990細(xì)胞中p-mTOR、p-p70S6K、p-4E-BP1等蛋白的表達(dá)明顯下降，進(jìn)一步證明了Rapamycin抑制mTOR通路的機(jī)制。

3.2 依維莫司(Everolimus)

Everolimus為Sirolimus的衍生物，同樣可以抑制腫瘤中mTOR信號(hào)通路的活化，調(diào)節(jié)mTOR下游效應(yīng)通路激酶的磷酸化，其中包括S6核糖體激酶(S6K1)和真核細(xì)胞延伸因子4E-結(jié)合蛋白，進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)和血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。一項(xiàng)臨床Ⅱ期研究結(jié)果顯示，Everolimus+卡培他濱的聯(lián)合治療，胰腺癌患者可耐受，其mOS為8.9個(gè)月，PFS為3.6個(gè)月，初步證明Everolimus對(duì)胰腺癌的進(jìn)展有一定的抑制作用[14]。

4 Hedgehog信號(hào)通路抑制劑

4.1 環(huán)杷明(Cyclopamine)

Cyclopamine通過(guò)與Hedgehog信號(hào)通路中的Smoothened(Smo)蛋白結(jié)合，從而抑制該蛋白活性，進(jìn)一步阻斷下游信號(hào)通路激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。針對(duì)胰腺癌細(xì)胞系的研究結(jié)果表明，Cyclopamine可以破壞細(xì)胞外的纖連蛋白，使胰腺癌組織中藥物的分布增加、療效增強(qiáng)，對(duì)于胰腺癌未來(lái)的治療探索具有重要意義。此外，Cyclopamine還可以增強(qiáng)放射治療對(duì)胰腺癌細(xì)胞的療效[15-16]。

4.2 Vismodegib(Erivedge)

Vismodegib是首個(gè)口服的、具有高選擇性的Hedgehog信號(hào)通路抑制劑，其上市獲批的適應(yīng)證為基底細(xì)胞癌的治療?；A(chǔ)研究數(shù)據(jù)顯示，Vismodegib可通過(guò)抑制細(xì)胞活性及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而抑制胰腺癌細(xì)胞，并可以誘導(dǎo)Fas、DR4、DR5的表達(dá)，抑制Bcl-2和PDGFRα的表達(dá)。然而，針對(duì)Ⅰb/Ⅱ胰腺癌的臨床研究結(jié)果顯示，GEM+Vismodegib組與GEM+安慰劑組患者的PFS(4.0個(gè)月 vs.2.5個(gè)月)、OS(6.9個(gè)月 vs.6.1個(gè)月)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。

5 其他通路抑制劑

5.1 Src通路抑制劑

5.1.1 達(dá)沙替尼(Dasatinib/Sprycel)：能夠抑制多種構(gòu)型酪氨酸蛋白激酶，包括Bcr-Abl、Src激酶家族(Src、Lck、Yes、Fyn)、c-KIT、EPHA2和PDGFR-B等。然而，一項(xiàng)臨床Ⅱ期研究結(jié)果顯示，GEM+Dasatinib組與GEM+安慰劑組患者的PFS或OS的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。

5.1.2 塞卡替尼(Saracatinib)：為Src通路抑制劑，可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。2012年Renouf等[19]的小樣本研究結(jié)果顯示，GEM+Saracatinib治療胰腺癌，患者可耐受，但未明顯延長(zhǎng)患者的OS。關(guān)于Src通路抑制劑用于胰腺癌的研究相對(duì)缺乏，臨床可以繼續(xù)嘗試研究。

5.2 Notch通路抑制劑

PF-03084014為γ-分泌酶抑制劑，能與γ-分泌酶結(jié)合，使Notch蛋白跨膜受體不能切割成活性片段，從而不能激活下游基因表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖。一項(xiàng)PF-03084014抗實(shí)體腫瘤有效劑量的研究結(jié)果顯示，220 mg、1日2次為PF-03084014的有效劑量，且具有較好的抗腫瘤作用，且對(duì)胰腺癌也具有一定的抗腫瘤作用，該研究結(jié)果為后期PF-03084014的臨床研究提供了一定的線索[20]。

5.3 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MEK)通路抑制劑

曲美替尼(Trametinib)是MEK1和MEK2的酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，GEM+Trametinib組與GEM+安慰劑組患者的OS(8.4個(gè)月 vs.6.7個(gè)月)、客觀緩解率(22% vs.18%)、中位PFS(16周 vs.15周)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。然而，2016年發(fā)表的基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，Trametinib可通過(guò)抑制KRAS-MEK-ERK通路而延緩胰腺癌細(xì)胞的肝臟浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，這為將來(lái)Trametinib的進(jìn)一步臨床實(shí)踐提供了一定的理論依據(jù)[22]。

5.4 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)通路抑制劑

Galunisertib為TGF-β受體激酶抑制劑，可以使SMAD2的磷酸化下調(diào)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。一項(xiàng)小樣本研究結(jié)果顯示，Galunisertib具有抗腫瘤作用，并且初步在乳腺癌、肝細(xì)胞癌、惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胰腺癌中開(kāi)展了相關(guān)臨床研究，將證實(shí)Galunisertib對(duì)于胰腺癌的抗腫瘤作用[23]。

綜上所述，隨著胰腺癌驅(qū)動(dòng)基因分子機(jī)制的研究進(jìn)展，越來(lái)越多的分子靶向藥物被嘗試用于治療胰腺癌。但目前的研究資料顯示，靶向治療在胰腺癌患者中的總體獲益進(jìn)展不多。其中Erlotinib雖然取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的生存獲益，但其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)綜合評(píng)估仍待商榷；而以Lapatinib、Cetuximab為代表的EGFR抑制劑聯(lián)合GEM的治療仍在探索中。針對(duì)Ras、PI3K/Akt/mTOR、Hedgehog、Src、MEK等靶點(diǎn)的藥物，由于缺乏大樣本的臨床研究，其療效有待進(jìn)一步探索?？傊?，盡管目前胰腺癌的靶向治療藥物比較匱乏，但這也正是未來(lái)值得研究和探索的方向。

[1]Moore MJ，Goldstein D，Hamm J，et al.Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer： a phase Ⅲ trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group[J].J Clin Oncol，2007，25(15)：1960-1966.

[2]Wang JP，Wu CY，Yeh YC，et al.Erlotinib is effective in pancreatic cancer with epidermal growth factor receptor mutations：a randomized，open-label，prospective trial[J].Oncotarget，2015，6(20)：18162-18173.

[3]Péron J，Roy P，Ding K，et al.Assessing the benefit-risk of new treatments using generalised pairwise comparisons：the case of erlotinib in pancreatic cancer[J].Br J Cancer，2015，112(6)：971-976.

[4]Komoto M，Nakata B，Nishii T，et al.In vitro and in vivo evidence that a combination of lapatinib plus S-1 is a promising treatment for pancreatic cancer[J].Cancer Sci，2010，101(2)：468-473.

[5]Wu Z，Gabrielson A，Hwang JJ，et al.Phase II study of lapatinib and capecitabine in second-line treatment for metastatic pancreatic cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol，2015，76(6)：1309-1314.

[6]Kan S，Koido S，Okamoto M，et al.Up-regulation of HER2 by gemcitabine enhances the antitumor effect of combined gemcitabine and trastuzumab emtansine treatment on pancreatic ductal adeno-carcinoma cells[J].BMC Cancer，2015，15：726.

[7]Zhou C，Zhu L，Ji J，et al.EGFR High Expression，but not KRAS Status，Predicts Sensitivity of Pancreatic Cancer Cells to Nimotu-zumab Treatment In Vivo[J].Curr Cancer Drug Targets，2017，17(1)：89-97.

[8]Philip PA，Benedetti J，Corless CL，et al.Phase Ⅲ study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: Southwest Oncology Group-directed inter-group trial S0205[J].J Clin Oncol，2010，28(22)：3605-3610.

[9]Burtness B，Powell M，Catalano P，et al.Randomized Phase Ⅱ Trial of Irinotecan/Docetaxel or Irinotecan/Docetaxel Plus Cetuximab for Metastatic Pancreatic Cancer：An Eastern Cooperative Oncology Group Study[J].Am J Clin Oncol，2016，39(4)：340-345.

[10] Van Cutsem E，van de Velde H，Karasek P，et al.Phase Ⅲ trial of gemcitabine plus tipifarnib compared with gemcitabine plus placebo in advanced pancreatic cancer[J].J Clin Oncol，2004，22(8)：1430-1438.

[11] Ding N，Cui XX，Gao Z，et al.A triple combination of atorvastatin，celecoxib and tipifarnib strongly inhibits pancreatic cancer cells and xenograft pancreatic tumors[J].Int J Oncol，2014，44(6)：2139-2145.

[12] Dai ZJ，Gao J，Ma XB，et al.Antitumor effects of rapamycin in pancreatic cancer cells by inducing apoptosis and autophagy[J].Int J Mol Sci，2012，14(1)：273-285.

[13] Xu M，Bu LM，Wu K，et al.Rapamycin inhibits the proliferation of SW1990 pancreatic cancer cell[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015，19(16)：3072-3079.

[14] Kordes S，Klümpen HJ，Weterman MJ，et al.Phase Ⅱ study of capecitabine and the oral mTOR inhibitor everolimus in patients with advanced pancreatic cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol，2015，75(6)：1135-1141.

[15] Zhang B，Jiang T，Shen S，et al.Cyclopamine disrupts tumor extracellular matrix and improves the distribution and efficacy of nanot-herapeutics in pancreatic cancer[J].Biomaterials，2016，103：12-21.

[16] Zhao J，Wu C，Abbruzzese J，et al.Cyclopamine-loaded core-cross-linked polymeric micelles enhance radiation response in pancreatic cancer and pancreatic stellate cells[J].Mol Pharm，2015，12(6)：2093-2100.

[17] Catenacci DV，Junttila MR，Karrison T，et al.Randomized Phase Ⅰb/Ⅱ Study of Gemcitabine Plus Placebo or Vismodegib，a Hedgehog Pathway Inhibitor，in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer[J].J Clin Oncol，2015，33(36)：4284-4292.

[18] Evans TRJ，Van Cutsem E，Moore MJ，et al.Phase 2 placebo-controlled, double-blind trial of dasatinib added to gemcitabine for patients with locally-advanced pancreatic cancer[J].Ann Oncol，2017，28(2)：354-361.

[19] Renouf DJ，Moore MJ，Hedley D，et al.A phase Ⅰ/Ⅱ study of the Src inhibitor saracatinib(AZD0530) in combination with gemcitabine in adv-anced pancreatic cancer[J].Invest New Drugs，2012，30(2)：779-786.

[20] Messersmith WA，Shapiro GI，Cleary JM，et al.A Phase Ⅰ，dose-finding study in patients with advanced solid malignancies of the oral γ-secr-etase inhibitor PF-03084014[J].Clin Cancer Res，2015，21(1)：60-67.

[21] Infante JR，Somer BG，Park JO，et al.A randomised，double-blind，placebo-controlled trial of trametinib，an oral MEK inhibitor，in combi-nation with gemcitabine for patients with untreated metastatic adenocar-cinoma of the pancreas[J].Eur J Cancer，2014，50(12)：2072-2081.

[22] Newhook TE，Lindberg JM，Adair SJ，et al.Adjuvant Trametinib Delays the Outgrowth of Occult Pancreatic Cancer in a Mouse Model of Patient-Derived Liver Metastasis[J].Ann Surg Oncol，2016，23(6)：1993-2000.

[23] Herbertz S，Sawyer JS，Stauber AJ，et al.Clinical development of galunisertib(LY2157299 monohydrate)，a small molecule inhibitor of transforming growth factor-beta signaling pathway[J].Drug Des Devel Ther，2015，9：4479-4499.

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81000187)；首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)基金資助(No.2016-4-1112)

R979.1

A

1672-2124(2017)07-0869-03

2017-04-05)

*碩士研究生。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：18810019281@163.com

#通信作者：副主任醫(yī)師。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：wangjing81@189.cn