玄春花，王程瑜，許東元*

(1.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，吉林 延吉133002；2.延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

cGMP信號通路在心力衰竭診治中的應(yīng)用研究進(jìn)展

玄春花1，王程瑜2，許東元2*

(1.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，吉林 延吉133002；2.延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

心力衰竭(HF)嚴(yán)重地危害了人們的健康，所以尋找一種有效的治療方法迫在眉睫。HF是由于靜脈淤血，動脈供血不足而引起的。其心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧、三磷酸腺苷(ATP)合成減少，引起活性氧(ROS)增加、Ca2+超載、氧化應(yīng)激等一系列的病理刺激，進(jìn)而抑制了一氧化氮(NO)的生物利用度， 導(dǎo)致cGMP-PKG信號傳導(dǎo)中斷，造成心肌肥厚、重塑，縮舒功能不全和硬化。多數(shù)實(shí)驗(yàn)正在探求一種新的治療方案，希望通過干預(yù)cGMP 信號通路來改善HF的癥狀及其并發(fā)癥[1]。

1 cGMP的代謝途徑與心力衰竭

(1)NO-sGC-cGMP NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，生成cGMP[3]。然而在超氧負(fù)離子(O2-)和NO合酶存在時，NO形成了過氧硝酸鹽(ONOO-)[4]。在慢性腎衰的大鼠模型中觀察到sGC的長期激活狀態(tài)會阻止血壓的升高，保護(hù)腎功能，改善了鈉尿肽水平，減輕LV肥大。GC在心肌中過度表達(dá)抑制壓力超負(fù)荷性的肥厚[5]。HF患者在運(yùn)動時明顯限制全身的血管舒張，受壓時限制心臟的輸出儲備，血流調(diào)節(jié)血管舒張受限，從而導(dǎo)致了血管內(nèi)皮功能異常。而且，內(nèi)皮功能紊亂與HF的嚴(yán)重程度是一致的[6]。NO依賴的調(diào)節(jié)是血管緊張度調(diào)節(jié)器，由HF引起的血管收縮和血管硬化可使NO 的生物利用度下降，同時增加了后負(fù)荷。降低的NO生物利用度可能也會增加交感神經(jīng)興奮、兒茶酚氨釋放，增加內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的血管收縮[7]。這就提示可通過提供NO或激活sGC來重新啟動此通路，進(jìn)而治療心力衰竭。

(2)NPs-pGC-cGMP 鈉尿肽(NPs)與GC受體(pGC或rGC)結(jié)合生成cGMP。心衰患者由于心房、心室功能異常，內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致NPs的分泌減少，cGMP濃度降低。故治療心力衰竭的又一新思路即來源于此通路。

(3)PDEs- cGMP PDE是將cGMP、cAMP水解為5'-GMP、5'-AMP，進(jìn)而調(diào)節(jié)它們的持續(xù)時間和環(huán)核苷酸信號振幅的酶。病變時心臟通過氧化應(yīng)激機(jī)制使PDE5的表達(dá)上調(diào)[8]。以往多通過對cGMP的合成途徑進(jìn)行干預(yù)來治療HF，近來多數(shù)研究轉(zhuǎn)向了對其分解代謝的阻斷。

(4)cGMP-蛋白激酶G(PKG) 近來有資料證明激活PKG會影響心肌肥大、舒張和硬化。尤其是在心血管中表達(dá)的PKGI對心肌肥厚和重塑作負(fù)性調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用[12]。心肌細(xì)胞的粗肌絲是誘發(fā)心肌被動張力和硬化的決定因素，可通過磷酸化作用來調(diào)節(jié)[11]。Fiedler等人[13]在培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中首先證實(shí)PKG通過抑制L型鈣離子通道使鈣調(diào)磷酸酶失活，同時鈍化了肥大反應(yīng)。這種修飾可以減少以粗肌絲為基礎(chǔ)的被動張力，這就代表又一種減少心肌硬化的治療方案有待研究。

(5)G蛋白-cGMP cGMP是G蛋白的效應(yīng)器。研究已經(jīng)證明G蛋白信號傳導(dǎo)(RGS2和RGS4)調(diào)節(jié)劑，在cGMP介導(dǎo)的抗肥大/重構(gòu)機(jī)制中，發(fā)揮著中心作用[14]。RGS蛋白通過激活GTP酶使G蛋白偶聯(lián)信號失活。PKGI使RGS2和RGS4磷酸化(激活)，終止Gq蛋白信號，抑制肥大。當(dāng)心臟缺乏RGS2時，由PDE5抑制劑激活的PKG不能使多個肥大級聯(lián)反應(yīng)失活，導(dǎo)致抗肥大/重塑的效果缺失，Tokudome等報道RGS4過表達(dá)可改善NPRA(GCA )動物心肌自發(fā)肥大。最近的研究表明，PKG-RGS2也參與了ANP-GCA 抗心肌肥厚作用[15]。

2 cGMP信號傳導(dǎo)對心臟的保護(hù)

(1)缺血性損傷和心肌病變 cGMP-PKG通路參與了心肌保護(hù)，防止細(xì)胞壞死誘導(dǎo)的應(yīng)激[16]。此外， Kitakaze等[17]報道：給急性心肌梗死患者卡培立肽(重組人ANP)輔助再灌注治療，梗死面積較小，再灌注損傷也減少，臨床效果更好。NO、BNP和8Br-cGMP能減少缺血再給氧心肌細(xì)胞壞死，缺乏PKGI小鼠與對照組相比，在缺血再灌注后形成更大的梗死灶[17]。最近的研究顯示，PDE5抑制劑有效的保護(hù)心臟[18]。用于心肌缺血-再灌注損傷的PDE5抑制劑能限制梗死，已經(jīng)在小鼠，大鼠和兔心得到結(jié)論。

(2)cGMP調(diào)節(jié)通路干擾藥物 NO供體和硝酸鹽 NO位于cGMP 通路的最上游，多數(shù)研究將它作為治療HF的新思路。在冠脈內(nèi)注射硝普鈉引起LV收縮程度降低，舒張程度增加，NO除了影響心室收縮和依從性，還可以通過調(diào)節(jié)線粒體呼吸，耗氧量及底物利用傳遞心肌能量[19]。然而HF患者的氧化應(yīng)激和NO生物活性下降可能會使硝酸鹽治療的長期效果不明顯[20]。進(jìn)一步講，長期用硝酸鹽治療HF可能會通過增加內(nèi)皮素的表達(dá)引起氧化應(yīng)激，因此可能會使內(nèi)皮功能紊亂惡化[21]。因此，針對提高NO的治療還有待探究。

sGC 興奮劑和刺激劑 sGC活化劑和sGC刺激劑能以NO依賴的方式調(diào)節(jié)sGC。氧化應(yīng)激使內(nèi)源性sGC氧化，機(jī)能失調(diào)，形成游離的亞鐵血紅素，所以對內(nèi)源性和外源性的NO反應(yīng)不敏感[23]。這種NO抵抗理論就為sGC激活劑提供了合理的理由，它可以與空閑的sGC亞鐵血紅素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，因此有利于維持酶的活性狀態(tài)。臨床前實(shí)驗(yàn)證明這些藥物可減少腎和心肌的纖維化，減少LV的質(zhì)量，還有抗炎作用[22]。已發(fā)表的2個空白對照三期實(shí)驗(yàn)證明sGC刺激劑瑞司瓜特對WHO 1組和4組的肺動脈高壓患者的6分鐘行走距離，鈉尿肽水平，功能等級是有利的[9]。

磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑 Miller等人將培養(yǎng)的心肌細(xì)胞與GQ-激動劑接觸，證明抑制PDE-5會使腎上腺素刺激遲鈍，減弱心肌重塑，改善內(nèi)皮功能，提高腎對鈉尿肽的反應(yīng)，尤其PKGI對心肌肥厚和重塑作負(fù)性調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。如西地那非，抑制PDE5的生成，增加cGMP濃度，激活PKG，從而提高了PKG的活性。在一個小鼠模型中， PDE5上調(diào)引起心肌細(xì)胞的PKG活性降低，會因壓力負(fù)荷加劇肥大和重塑，若阻止PDE5表達(dá)上調(diào)會恢復(fù)PKG的活性[10]。心肌缺失PKGI的小鼠對血管緊張素II或壓力負(fù)荷表現(xiàn)出更嚴(yán)重的心肌重塑[2]。所以PDEI應(yīng)用到HF的治療中也吸引了眾多人的眼球。

腦啡肽酶抑制劑 腦啡肽酶可降解B型鈉尿肽(BNP)但不能降解N端B型鈉尿肽(NT-proBNP)。LCZ696-第一個血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑，用于301個HF患者中，與纈沙坦相比，其使NT-proBNP在12周內(nèi)急劇下降，并維持穩(wěn)定。同樣LCZ696也明顯增加了12周和36周時尿中的cGMP/肌酐比例。但其效果如何還需進(jìn)一步證實(shí)。

3 展望

對于心衰的治療，以往多針對臨床表現(xiàn)進(jìn)行對癥治療，雖有所改善，但只是表象。隨著分子學(xué)研究的不斷的深入，對心衰分子水平的研究也日益受到關(guān)注。cGMP水平的降低會引發(fā)一系列的臨床癥狀最終導(dǎo)致心衰，故而增加cGMP的水平成為治療HF的目標(biāo)，而且也有大量的實(shí)驗(yàn)對這一假設(shè)進(jìn)行了驗(yàn)證，但最終能否運(yùn)用到臨床，并能得到理想的效果還有待深入研究。

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國家自然科學(xué)基金(81160022)；吉教科合字(2015)第31號

1007-4287(2017)03-0535-03

2016-10-20)

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