徐 瑤綜述, 尹世敏, 王 磊審校
重癥肌無力病情評價常用量表的研究進展
徐 瑤1綜述, 尹世敏2, 王 磊2審校
重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是目前最常見的、最具特征性的神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。因神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上的乙酰膽堿受體受到自身抗體介導(dǎo)的、T細胞依賴性的免疫攻擊,從而引起傳遞障礙而導(dǎo)致骨骼肌無力。MG可累及眼外肌、面部、頸部、延髓、四肢及呼吸肌等多個肌群,因受累部位的不同,其臨床表現(xiàn)亦呈多樣性,但均具有波動性及易疲勞性的特點[1,2]。
MG臨床表現(xiàn)的多樣性導(dǎo)致對其病情評價存在一定困難,而在患者的診療、病情變化評估、治療方案的選擇及臨床試驗中,我們都需要可以客觀反映患者病情狀態(tài)的評價方式。故在過去的二十多年中,許多MG臨床結(jié)局評價量表被研究者開發(fā)及應(yīng)用。目前國內(nèi)外常用的量表包括針對患者肌力、耐力、生活質(zhì)量和日?;顒拥鹊臄?shù)值評定量表以及部分患者自評量表。無論是在條目設(shè)置、評價難度、完成所需時間甚至于評價者身份,這些量表均有很大的不同。本文就有關(guān)量表的研究進展進行回顧及綜述。
1.1 Osserman分型 1958年Osserman等[3]提出了歷史上第一個MG臨床分型系統(tǒng)。這種分型系統(tǒng)是從以下幾個方面考慮的:疾病受累部位及范圍、病情的進展變化、預(yù)后以及病程的長短。Oosterhuis等[4]對Osserman分型進行了改良,將Ⅱ型分為輕度(ⅡA)和中度(ⅡB)。他隨后又將該分型按嚴(yán)重程度更改為:緩解型、眼肌型、輕型、中型、重型。Johns等[5]改良后的版本包括眼肌型(Ⅰ型),眼外肌無力加上輕度肢帶肌無力(Ⅱ型),球部加上輕度肢帶肌無力(Ⅲ型),中度全身型(Ⅳ型)以及重度全身型(Ⅴ型)。1988年Mantegazza等[6,7]在Osserman分型的基礎(chǔ)上提出了新的疊加分型,將MG分為以下所述的類型:眼肌型MG,全身型MG,延髓肌受累的全身型MG以及呼吸肌型MG。經(jīng)過數(shù)次改良后終形成了目前的Osserman分型版本,并被廣泛應(yīng)用于臨床及科研。
1.2 MGFA分型 隨著Osserman分型的廣泛應(yīng)用,研究者們也從中發(fā)現(xiàn)了一些缺陷,故新的MG臨床分型應(yīng)運而生。美國重癥肌無力協(xié)會(the Myasthenia Gravis Foundation of America,MGFA)于2000年提出了新的臨床分型,它結(jié)合了上述Osserman、Oosterhuis、Johns、Mantegazza等的分型系統(tǒng),綜合考慮了病情的嚴(yán)重程度與受累范圍,以此制定出MGFA分型系統(tǒng)[8]。與Osserman分型相比,MGFA臨床分型更為細致與直觀。同時,MGFA的醫(yī)學(xué)科學(xué)顧問委員會工作組強調(diào)了MGFA臨床分型不應(yīng)用于對患者病情嚴(yán)重程度變化的評價,其僅為臨床分組的依據(jù)。
上述2種MG的臨床分型系統(tǒng)均著重于區(qū)分不同的受累范圍,將MG患者分至相應(yīng)的亞組中,以此來指導(dǎo)臨床決策,對預(yù)后評估亦有一定作用。早期,MG的臨床分型曾被用于評價患者的病情嚴(yán)重程度。但隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,研究者們意識到其并不適用于患者的病情評價,進而研發(fā)出一些對患者病情的嚴(yán)重程度、療效觀察、生活能力等可作出相對客觀評價的量表。從上世紀(jì)80年代開始,研究者們開始將求和分級量表用于MG的臨床評價中。他們開發(fā)了一些多條目的量表,每個條目下設(shè)不同的等級,每個等級被賦予不同的分值,將分值求和后得出量表總分,患者的病情因此而得到量化。這些量表提供了更客觀、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù),既可用于分析不同患者之間的差異,又可用于評價同一患者在病程不同階段之間的變化,是臨床和科研中均不可或缺的重要評價工具。以下即為國內(nèi)外MG臨床評價的常用量表的回顧與介紹。
2.1 MG病情嚴(yán)重程度評價量表
2.1.1 MG定量評分(Quantitative Myasthenia Gravis scale,QMG) QMG評分最早由Besinger等[9,10]于上世紀(jì)80年代研制,包含伸展四肢、抬頭、上瞼下垂、復(fù)視、閉目、握力、肺活量與咀嚼吞咽等8個條目。后Tindall等[11]和Barohn等[12]分別于1987年及1998年對其做過一些改良,最后形成目前沿用的版本,包括眼瞼下垂、復(fù)視、眼瞼閉合、言語、吞咽、肺活量、抬頭、手臂平舉(左、右)、握力(左、右)、下肢抬高(左、右)等13個條目,每個條目均采用4級計分法(正常、輕度、中度、重度分別對應(yīng)0~3分),量表總分值從0分(無肌無力表現(xiàn))至39分(最嚴(yán)重肌無力表現(xiàn)),整個評估過程需25~30 min。其信度和效度已被一些研究所證明[13,14]。在重復(fù)試驗中可觀察到1.34分的變化,雖然Barohn等[12]建議將界定有意義的臨床改變的數(shù)值改為≥2.6分,但目前應(yīng)用的QMG評分認為3.5分的變化才可被認定為有意義的臨床改變。美國重癥肌無力基金會(MGFA)在2000年建議將QMG評分應(yīng)用于前瞻性臨床研究中[8],隨后,在幾項MG的隨機對照研究中,QMG評分已被作為首要評價指標(biāo)[15~17]。
2.1.2 肌無力肌肉量表(Myasthenic Muscle Score,MMS)MMS是由Gajdos等[18]在1983年研制,并于1997年正式發(fā)表于神經(jīng)病學(xué)年鑒雜志上。這個量表包含9個條目,分別為:手臂平舉、下肢抬高、仰臥位抬頭、仰臥位坐起、眼外肌、眼瞼閉合、咀嚼、吞咽及言語。與QMG量表相對比,MMS的大部分條目與之相似,雖缺少了對呼吸與握力的評價,但增加了咀嚼和仰臥位坐起的功能評估。它的計分方法與其他大部分量表不同,每個條目亦分為不同等級計分,但采用的是更類似于積分的方式,表現(xiàn)越好,得分越高,總分為0分(肌無力癥狀最重)~100分(無肌無力表現(xiàn))。在Sharshar等[13]所做的研究中,MMS體現(xiàn)了良好的信度和效度。檢查者之間一致性良好(r=0.905),且MMS與QMG評分之間亦有很好的相關(guān)性(r=0.87)。當(dāng)MMS用于療效評價時,總分提高20分即可認定治療有效。MMS在法國尤為常用,有經(jīng)驗的醫(yī)師可在10 min左右完成評估。
2.1.3 重癥肌無力徒手肌力測定(Manual Muscle Test for MG,MG-MMT) MG-MMT是由美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(Duke University Medical Center)的Sanders等[19]于2003年研制的。這個量表包含18個條目:閉目、吹口哨、伸舌、下頜閉合、伸頸、屈頸、上瞼下垂、復(fù)視、側(cè)平舉(三角肌)、屈肘(肱二頭肌)、伸肘(肱三頭肌)、伸腕、握力、屈髖(髂腰肌)、伸膝(股四頭肌)、屈膝(腘繩肌)、踝背屈(脛骨前肌)、踝跖屈(小腿三頭肌),除了前六個條目之外,其余均分左右計分,共計30組肌肉,計分時由輕到重分別記0~4分,總分120分。相較于QMG,MG-MMT的評估費時少,但并未體現(xiàn)出MG患者肌無力的易疲勞性。Sanders等[19]所做的研究中表明MG-MMT擁有很強的評價者間一致性(r=0.898),且MG-MMT與QMG之間亦有良好的相關(guān)性(r=0.69)。Wolfe等[20]的研究亦證明了MG-MMT與QMG之間相關(guān)性良好,且MG-MMT對于臨床變化更敏感。Bedlack等[21]提出大于或等于2分的變化即有臨床意義。
2.1.4 眼-延髓-面-呼吸評分(Ocular-bulbar-facial-respiratory scale,OBFR) OBFR是由Farrugia等[22]在2006年研制的。該量表適用于以延髓麻痹為主要臨床表現(xiàn)的MG患者。它的主要測評內(nèi)容包括5組面肌肌力(眼輪匝肌、額肌、皺眉肌、口輪匝肌、頰肌)、軟腭功能、舌體外觀、吞咽100ml水所需時間以及用力肺活量,均采用三級計分法,5組面肌與軟腭功能由輕到重為0~2分,后三項為1~3分,總分為0分~21分(由輕到重)。測評所需時間為5 min左右,評分大于3分即表明延髓功能異常。Farrugia等[23]在2011年的研究中提出了改良OBFR評分,刪去了原始OBFR評分中的皺眉肌和頰肌,余條目不變,總分最高為17分,并且證實了OBFR、改良OBFR均與MG-ADL、MGC、MG-QOL15有著高度相關(guān)性。
2.1.5 許氏絕對與相對評分法(the Absolute and Relative Score for Myasthenia Gravis,ARS-MG ) 許氏絕對與相對評分法(ARS-MG)是由許賢豪教授等[24]研制與提出的,是目前國內(nèi)較為常用的量表。其絕對評分法包含8個條目:上瞼遮擋角膜時鐘位、上瞼疲勞試驗、眼球水平活動+復(fù)視、上肢疲勞試驗、下肢疲勞試驗、面肌無力、咀嚼吞咽功能及呼吸肌功能,前六項均左右分別計分,采用四分五級計分法(由輕到重0~4分),為平衡各項權(quán)重,咀嚼吞咽和呼吸采用雙倍計分法(0~8分)。而考慮到對面肌無力的考察和計分尚不太客觀,為減少主觀因素的影響,暫不采用雙倍計分法。該量表總分為0分~60分(由輕到重)。其相對評分法為:相對計分=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分。相對計分分值越大,表明病情變化越大。若相對計分為正值,說明病情有好轉(zhuǎn);若為負值則說明病情有惡化。在王秀云等[25]的研究中納入了20例MG患者,由5名神經(jīng)科醫(yī)師對其進行評分,結(jié)果采用Kappa檢驗,K值為0.51~0.97,評價者間一致性良好。高翔等[26]的研究表明ARS-MG與QMG之間有高度的相關(guān)性(r=0.811)。ARS-MG的條目設(shè)置綜合考慮了MG肌肉無力和易疲勞性的兩個特點,可很好地反映患者病情的嚴(yán)重程度。其相對評分法可用于評估MG患者病情的波動情況。該量表簡單易行,評估僅需5~6 min,適用于臨床推廣與應(yīng)用。
2.2 MG日?;顒釉u價量表
MG日?;顒恿勘?Myasthenia Gravis Activities of Daily Living Profile,MG-ADL)是在上世紀(jì)90年代末由Wolfe等[27]研發(fā)的,在此之前還沒有此類可以反映MG患者日常生活能力的評估量表。那時QMG被當(dāng)做金標(biāo)準(zhǔn),且被常規(guī)應(yīng)用于臨床試驗中。MG-ADL的內(nèi)容部分源于QMG的條目中。其設(shè)有8個條目,分別從眼部(2項)、延髓(3項)、呼吸(1項)、肢體(2項)等四個部位評價MG患者肌無力程度,缺乏對單純軸向無力例如頸部伸展等的評價條目。每項評分從0分(正常)~3分(最嚴(yán)重),該表總分為24分。完成整套量表評價只需5 min左右,且可由患者自行報告。Muppidi等[28]在2011年進行的多中心研究中證明了MG-ADL與近年來較新的且被證實有效的MG臨床結(jié)果評價量表有良好的相關(guān)性,仍是種非常有用的研究工具,并可很好地應(yīng)用于常規(guī)的臨床管理中。MG-ADL 與MGC (r=0.85,P<0.0001) 及 MG-QOL15 (r=0.76,P< 0.0001)均有很強的正相關(guān)。
2.3 MG生存質(zhì)量(quality of life,QOL)評價量表
2.3.1 健康調(diào)查簡表(MOS 36-item Short Form Health Survey,SF-36) SF-36是一種普適性的生存質(zhì)量評價量表。它是由美國波士頓健康研究所研制的。其設(shè)置36個條目,涉及生理健康和心理健康兩個領(lǐng)域[29]。它目前廣泛應(yīng)用于多種疾病的QOL評價。但考慮其內(nèi)容效度,部分條目并非完全適用于MG患者的評價,致使其靈敏度較低[30]。故對于肌無力癥狀較輕的MG患者,SF-36不太適用。
2.3.2 重癥肌無力特定生存質(zhì)量量表(MG-specific QOL scale,MG-QOL) MG-QOL是由Mullins等[31]研制的。該量表包括60個條目,涉及以下7個領(lǐng)域:活動度、癥狀、情緒、總體滿足感、思想和疲勞、家庭/社會幸福度和其他相關(guān)內(nèi)容。研究者在MSG試驗中驗證了MG-QOL在基線評分上與SF-36、QMG、MG-ADL、MMT均有高度的一致性,且優(yōu)于SF-36對QOL評價的表現(xiàn)。但因其條目過多,評價所需時間過長,且結(jié)果分析難度較大,在臨床應(yīng)用中存在一定阻礙。
2.3.3 15項重癥肌無力特定生存質(zhì)量量表(15-item MG-specific QOL scale,MG-QOL15) MG-QOL15是由Burns等[32]通過對MG-QOL的簡化而提出的。其15個條目選自MG-QOL中活動度、癥狀、情緒、總體滿足感這4個領(lǐng)域,采用五級計分法(由輕到重0~4分)。在MSG試驗中,MG-ADL15表現(xiàn)類似于MG-ADL,亦在基線評分上與SF-36、QMG、MG-ADL、MMT體現(xiàn)出高度的一致性。MG-QOL15條目較MG-QOL明顯減少,使得評分過程更為簡單快捷,結(jié)果分析亦更簡易省時,更適于臨床的廣泛應(yīng)用。
2.3.4 個體化的神經(jīng)肌肉生存質(zhì)量量表(Individualized Neuromuscular QOL scale,INQOL) INQOL是由Vincent等[33]在2007年研制并驗證的。該量表適用于神經(jīng)肌肉病,尤其是肌營養(yǎng)不良和獲得性肌病生存質(zhì)量的評價。它包括45個條目,涉及10個方面,其中5個方面為疾病對患者特定生活領(lǐng)域的影響,4個方面是神經(jīng)肌肉病的癥狀,另一個方面則與治療相關(guān)。INQOL在MG患者中的應(yīng)用仍有待進一步驗證[34]。
2.3.5 MG患者報告結(jié)局量表(Patient-Reported Outcomes for Myasthenia Gravis,MG-PRO) MG-PRO是由我國廣州中醫(yī)藥大學(xué)的郭麗等[35,36]于2009年研制的。該量表涉及生理(生理不適17、生理機能20)、社會(個人關(guān)系4、社會支持3)、心理(積極感受3、消極感受2)、治療(藥物副作用2、藥物依賴性)4個領(lǐng)域,即8個方面,共計52個條目,每個條目均采用5級計分法,正向條目記為1~5分,反向條目記為5~1分。之后該量表的研制者們對其進行了信度和效度檢驗,證明其具有良好的信度(分半信度、內(nèi)部一致性信度)與效度(內(nèi)容效度、結(jié)構(gòu)效度、區(qū)分效度)[37]。
2.4 MG復(fù)合量表(Myasthenia Gravis Composite scale,MGC) MGC是由Burns 等[38]在2008年研制的。該量表中的條目均選自QMG、MG-MMT和MG-ADL中。研制者通過對2個全身型且血清乙酰膽堿受體抗體陽性的MG患者的隨機對照試驗中各個條目表現(xiàn)的考察,根據(jù)得分分布、反應(yīng)性及與QOL的相關(guān)性綜合考慮,最終選定如下10個條目:上瞼下垂、側(cè)視凝視、閉目、言語、咀嚼、吞咽、呼吸、屈頸或伸頸、肩外展及屈髖。該量表的條目設(shè)置使得在評價過程中既需評價者的查體,又需患者自行報告病史,整個測評過程僅需5 min左右即可完成。量表總分變化3分即可認為有臨床意義。
本文對國內(nèi)外常用的MG病情評價相關(guān)量表的研究進展進行了綜述,并回顧了這些量表所進行的信度、效度以及相關(guān)性等檢驗。各個評價工具均有其優(yōu)缺點,且適用范圍不同,故臨床醫(yī)師和研究者們應(yīng)綜合考慮評價內(nèi)容、評價目的以及完成時間等因素,以此來選擇最適合的量表以應(yīng)用。目前國外的量表研究較為完善,例如QMG、MG-ADL等均在國際上得到了廣泛應(yīng)用。與之相比,國內(nèi)的MG量表研究較少。目前國內(nèi)應(yīng)用較廣的許氏絕對與相對評分法亦尚未獲得國際上的認可。研究者們可進行大樣本的、多中心的研究,進一步對已研制的量表的信效度、反應(yīng)性及相關(guān)性等進行檢驗,若發(fā)現(xiàn)缺陷可行相關(guān)改良與修正。同時亦可選取或擬定一些可靠性高的條目,研制出一種簡便易行且適用于國人的新的量表,為MG的科學(xué)研究提供一個更佳的評價工具。
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1003-2754(2017)11-1050-04
R746.1
2017-07-11;
2017-10-15
(1.錦州醫(yī)科大學(xué)火箭軍總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地,北京 100088;2.中國人民解放軍火箭軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京 100088)
王 磊,E-mail:hellowanglei068@163.com