韓 冰綜述， 朱 輝， 劉晶瑤審校

AQP4與NMO-IgG在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病發(fā)病機(jī)制中的作用

韓 冰綜述， 朱 輝， 劉晶瑤審校

視神經(jīng)脊髓炎(NMO)又稱Devic病，主要表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和急性脊髓炎，是一種急性起病，病情反復(fù)且進(jìn)行性加重的自身免疫性疾病[1]。由于患者常出現(xiàn)多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)的癥狀，其發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)及醫(yī)學(xué)影像資料和發(fā)作期處理存在相似性，因此，在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)，部分學(xué)者認(rèn)為NMO只是MS亞臨床分型。Lennon 等[2]于2004年 在NMO患者體內(nèi)識(shí)別到一種稱為NMO-IgG的特異性抗體，得出NMO是一種不同于MS的獨(dú)立性疾病[3]。人們通過對(duì)NMO-IgG研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)NMO有更多的臨床表型。2007年，Wingerchuk等[4]對(duì)NMO患者疾病的空間、時(shí)間累及范圍的不同及伴發(fā)疾病進(jìn)行概括，提出了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)。2010年，歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟( European Federation of Neurological Societies，ENFS)擴(kuò)大了NMOSDs疾病譜的范圍，擴(kuò)大了中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶所累及的范圍[5]。雖然大部分NMO患者血清NMO-IgG為陽性，但仍有部分患者的血清內(nèi)并未檢測(cè)到，因此，國際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組(Internationai Panel for NMO Diagnosis，IPND)于2015年對(duì)視神經(jīng)脊髓炎患者的臨床特點(diǎn)和相關(guān)資料進(jìn)行綜合分析[6]，提出了明確的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)根據(jù)NMO-IgG的狀態(tài)分為兩種，這意味著可以存在NMO-IgG陰性的NMO。近年來，人們對(duì)于NMOSD相關(guān)研究的深入展開，發(fā)現(xiàn)NMO-IgG不但在NMOSD的診斷中特異性高，其在NMO發(fā)生發(fā)展中起到了一定作用。本文就NMO-IgG、AQP-4與NMO關(guān)聯(lián)性進(jìn)行綜述，希望有助于指導(dǎo)其在臨床中的應(yīng)用。

1 NMO的特征

青壯年是 NMOSD的好發(fā)群體，亞洲地區(qū)的患病率明顯高于其他地區(qū)，這種病主要對(duì)脊髓和視神經(jīng)造成影響，若患者治療延遲，會(huì)出現(xiàn)失明、截癱等嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷[7～9]。NMOSD和MS最為明顯的差別在于：NMO很少累及到顱內(nèi)，特別是在疾病早期很難發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病灶。該疾病患者中有3/4的人群，會(huì)發(fā)現(xiàn)自身抗體NMO-IgG[10]。在腦脊液和血清樣本內(nèi)還存在其他類型抗體。其中包含結(jié)核抗體，SS抗體等[11～13]。研究發(fā)現(xiàn)，在部分患者的細(xì)胞內(nèi)或外部發(fā)現(xiàn)一些抗原特異性抗體，這些抗體會(huì)使死亡細(xì)胞產(chǎn)生新的抗原，進(jìn)而產(chǎn)生上述自身抗體，但這并不是導(dǎo)致 NMOSD發(fā)病的根本性原因，這些抗體主要介導(dǎo)Ⅱ型超敏反應(yīng)，進(jìn)而在疾病的復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用[12～15]。

2 AQP4研究進(jìn)展情況

水通道蛋白家族(AQPs)是生物組織結(jié)構(gòu)中主要負(fù)責(zé)水和其他小分子運(yùn)輸?shù)囊活愃ǖ赖鞍?。其中，AQP4為人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的水通道蛋白，在維持腦內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)定、調(diào)節(jié)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)、誘導(dǎo)再生和自身免疫應(yīng)答方面起了重要的作用[16]。就亞型來看，主要為 M1、M23和 M23 X 3種[13]，結(jié)構(gòu)均為四聚體，存在于細(xì)胞膜上，M23可經(jīng)再聚合形式形成正交矩陣顆粒，M1雖說無法像 M23一樣組成獨(dú)立性正交矩陣顆粒，但其能夠進(jìn)入到正交矩陣顆粒中。研究發(fā)現(xiàn)[17]NMO-IgG對(duì)M1型AQP4的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于M23型AQP4。經(jīng)過對(duì)NMO患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，病灶部位M1的表達(dá)顯著減少，而M23的表達(dá)顯著增加，而非病灶部位的M1、M23表達(dá)與正常無差別。AQP4抗體和 AQP4相互結(jié)合時(shí)，完全取決于正交矩陣顆粒，AQP4為其抗體的結(jié)合靶點(diǎn)，而正交矩陣顆粒則是與其抗體結(jié)合的首要前提。

3 AQP4和NMOSD

3.1 AQP4的分布情況 NMOSD患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)發(fā)生的部位恰恰與高度表達(dá)的AQP4的部位大致吻合[18，19]。AQP4在海馬、小腦、下丘腦和腦室周圍結(jié)構(gòu)，包括視上核和穹隆下神經(jīng)膠質(zhì)板等部位呈高度表達(dá)[20]。一些學(xué)者[21]研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)視神經(jīng)脊髓炎患者在早期出現(xiàn)惡心、嘔吐、呃逆，而NMOSD的顱內(nèi)病變多臨近腦脊液循環(huán)通路的中心部位，主要有延髓、橋腦背側(cè)近四腦室周圍及孤束核等，這些部位發(fā)生病變，常常會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生頑固性呃逆、嘔吐等癥狀[22]，而這些結(jié)構(gòu)恰好也是高度表達(dá) AQP4的部位[23]。由此可見，NMOSD顱內(nèi)病變的好發(fā)部位與AQP4的分布密切相關(guān)。

3.2 AQP4調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能 星形膠質(zhì)細(xì)胞是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)分布最廣泛的一類細(xì)胞，其功能貫穿神經(jīng)元的整個(gè)發(fā)育過程，主要參與神經(jīng)調(diào)制、神經(jīng)血管系統(tǒng)偶聯(lián)和突觸的傳遞[24，25]，在神經(jīng)細(xì)胞存活、遷移以及神經(jīng)干細(xì)胞增殖中也起到重要的作用[26]。研究發(fā)現(xiàn)，AQP4作為星形膠質(zhì)細(xì)胞表面主要的水通道蛋白，維持了腦、血管和腦室之間水的平衡，由此可見，AQP4對(duì)腦的水含量具有調(diào)節(jié)作用。當(dāng)滲透壓減低時(shí)會(huì)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞 Ca2信號(hào)系統(tǒng)，進(jìn)而對(duì)腦水含量的平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，Thrane等研究發(fā)現(xiàn)[27]，當(dāng)AQP4數(shù)量減少時(shí)，會(huì)降低此信號(hào)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致顱內(nèi)水含量的失衡。AQP4對(duì)腦缺血后神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)也有一定的影響，例如，小鼠在AQP4基因缺乏時(shí)，谷氨酸運(yùn)轉(zhuǎn)體-1( glutamate transporter-1，GLT-1)的數(shù)量將明顯減少[28，29]，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量減少而聚集在細(xì)胞外，谷氨酸作為大多數(shù)突觸的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，會(huì)加快神經(jīng)細(xì)胞死亡。此外，AOP4參與了星型細(xì)胞的遷移及膠質(zhì)瘢痕的形成，AQP4有助于增加細(xì)胞間黏附性，進(jìn)而形成新的屏障和膠質(zhì)[30]，以往研究發(fā)現(xiàn) AQP4減少時(shí)，會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量減少，并影響神經(jīng)細(xì)胞的存活及再生[31]。細(xì)胞內(nèi)流鉀通道蛋白 Kir4.1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)外鉀離子調(diào)節(jié)中起到重要的作用，這也是對(duì)神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)和細(xì)胞膜的興奮進(jìn)行調(diào)控的途徑之一[32]。研究證實(shí)[33]，AQP4與Kir 4.1在功能上相偶聯(lián)，共同調(diào)控腦組織中水分子及K+的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。AQP4缺失后，同時(shí)也會(huì)引起K+在細(xì)胞內(nèi)外不均衡分配，這可能是AQO4破壞后星型膠質(zhì)細(xì)胞腫脹的因素之一。

4 NMO-IgG與NMOSD

4.1 NMO-IgG破壞血腦屏障 NMO-IgG存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞足突中，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)微血管、Virchow-Robin間隙、軟腦膜及軟腦膜下，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NMO-IgG可特異性識(shí)別AQP4，二者結(jié)合后就會(huì)迅速從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)的囊泡中，轉(zhuǎn)變?yōu)橛缀藘?nèi)體抗原1( early endosome antigen1，EEA1)，然后可能再降解，導(dǎo)致AQP4減少。AQP4的破壞會(huì)影響細(xì)胞對(duì)水分的吸收，導(dǎo)致腦水含量回收量明顯降低，而影響患者的預(yù)后。AQP4破壞后，血腦屏障通透度增高，從而發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶內(nèi)的水腫。是NMOSD患者發(fā)生病灶內(nèi)水腫的機(jī)制之一。

4.2 NMO-IgG介導(dǎo)血管周圍炎性浸潤 當(dāng)NMO-IgG與 AQP4特異性結(jié)合后，會(huì)激活補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒途徑，出現(xiàn)粒細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致血管及實(shí)質(zhì)損傷，并破壞血腦屏障，大部分學(xué)者認(rèn)為這是 NMO的主要發(fā)病機(jī)制。研究者在NMOSD患者病灶中可見血管周圍有大量免疫球蛋白和激活的補(bǔ)體復(fù)合物的沉積，因此部分學(xué)者認(rèn)為NMOSD是以體液免疫為主的脫髓鞘疾病[34]。Lidia等[35]在研究細(xì)胞毒性時(shí)發(fā)現(xiàn) NMOSD患者的血清中可檢測(cè)到大量的乳酸脫氫酶( lactate dehydrogenase，LDH)，LDH的產(chǎn)生與補(bǔ)體的激活密不可分，這表明星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷是 NMO-IgG與補(bǔ)體的激活同時(shí)參與的。此外，自然殺傷細(xì)胞在NMOSD星型細(xì)胞的損害中起到一定作用[36]。

5 小 結(jié)

綜上所述，NMO-IgG作為NMODS的特異性抗體，診斷NMODS的敏感性和特異性在美國分別為73%和91%，日本分別為58%和100%，對(duì)NMODS有重要的診斷價(jià)值。AQP4作為NMO-IgG攻擊的主要靶點(diǎn)，它的缺失在 NMODS的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要成分。通過綜述可進(jìn)一步了解NMODS的發(fā)生機(jī)制，有助于臨床工作的精準(zhǔn)診療，也為NMODS進(jìn)一步的研究提供一定理論依據(jù)。

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1003-2754(2017)11-1045-02

R744.5+2

2017-07-11；

2017-10-23

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院二部神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130031)

劉晶瑤，E-mail：xiaohua208@sina.com