馬倩倩， 李 鳴， 吳慧杰， 王 燦， 李金遙綜述， 楊 薇審校

血清尿酸與缺血性腦血管病的研究進(jìn)展

馬倩倩， 李 鳴， 吳慧杰， 王 燦， 李金遙綜述， 楊 薇審校

腦血管病是最常見(jiàn)的致殘?jiān)?，是發(fā)達(dá)國(guó)家第三大死因[1]。而在我國(guó)，腦血管病已成為城市和農(nóng)村人口的第1位致殘和死亡原因，且發(fā)病有逐年增多的趨勢(shì)[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2005年全球卒中患者死亡人數(shù)為570萬(wàn)人，首次發(fā)患者數(shù)達(dá)1600萬(wàn)人，到2030年，這些人數(shù)可能分別達(dá)到780萬(wàn)人、2300萬(wàn)人[3]。此外，78%的卒中患者是第一次發(fā)病，約78萬(wàn)美國(guó)人每年經(jīng)歷初次或復(fù)發(fā)性卒中，平均每40 s有一人發(fā)生卒中[3]。中國(guó)每年有 150萬(wàn)～200萬(wàn)新發(fā)腦卒中的患者，年腦卒中發(fā)病率為( 116～219 )/10 萬(wàn)人口，年腦卒中死亡率為 ( 58～142 ) /10 萬(wàn)人口[2]。因此，其首要預(yù)防是公共衛(wèi)生的重點(diǎn)。當(dāng)今社會(huì)，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改善，過(guò)多攝入肉類(lèi)、海鮮等富含嘌呤類(lèi)的食物后，容易造成尿酸在人體內(nèi)的蓄積?，F(xiàn)已知尿酸與高血壓、糖尿病、高脂血癥等疾病均有密不可分的聯(lián)系，近幾年尿酸與缺血性腦血管病關(guān)系的研究也明顯增多。

尿酸由膳食或內(nèi)源性嘌呤的代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生，主要存在于肝臟、肌肉和腸中。尿酸的直接前體是黃嘌呤，其被黃嘌呤氧化還原酶降解成尿酸。黃嘌呤氧化還原酶在體內(nèi)有兩種可以互相轉(zhuǎn)換的形式，即黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶。大多數(shù)黃嘌呤氧化還原酶在體內(nèi)表現(xiàn)為黃嘌呤脫氫酶形式，然后通過(guò)不可逆的蛋白水解反應(yīng)或在特異性環(huán)境中(包括缺氧)，可逆性氧化為黃嘌呤氧化酶。黃嘌呤氧化酶則在進(jìn)一步的尿酸降解過(guò)程中，參與產(chǎn)生超氧陰離子和其他活性氧，而黃嘌呤脫氫酶則產(chǎn)生還原形式的煙酰胺-腺嘌呤二核苷酸[4]。外源性嘌呤(存在于動(dòng)物脂肪、內(nèi)臟及海鮮中)和內(nèi)源性嘌呤是人類(lèi)尿酸的主要來(lái)源。全身大約2/3的尿酸為內(nèi)源性產(chǎn)生，其余1/3來(lái)源于膳食嘌呤[4]。人血液中尿酸的正常參考值為1.5～6.0 mg/dL，男性為2.5～7.0 mg/dL[5]。

許多研究血清尿酸(SUA)在心腦血管疾病中的作用產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果[6]：一方面，已知SUA具有很強(qiáng)的抗氧化作用，最近也被稱(chēng)為具有神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)。在另一方面，細(xì)胞研究表明，升高的SUA水平在卒中患者中具有破壞性而非保護(hù)作用。缺血會(huì)將ATP降解為黃嘌呤，促進(jìn)黃嘌呤脫氫酶(XDH)轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶(XO)，作為直接催化尿酸的活性氧的主要來(lái)源[6]。因此，SUA被認(rèn)為是氧化應(yīng)激和炎癥損傷的標(biāo)志物。故高尿酸血癥在卒中中的作用仍有爭(zhēng)議。

1 血清尿酸與缺血性腦血管病的正相關(guān)關(guān)系

眾所周知活性氧(ROS)與局部炎癥反應(yīng)、一氧化氮(NO)產(chǎn)生的損傷、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化、胰島素抵抗和脂肪蓄積等因素息息相關(guān)[4]。尿酸誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生，使其成為了促氧化劑，加速了動(dòng)脈粥樣硬化及腦血管病的進(jìn)程。一些薈萃分析結(jié)果表明[3]，高尿酸血癥可能適度增加卒中發(fā)生率和死亡率。Storhaug等[5]經(jīng)過(guò)對(duì)血壓、腎小球?yàn)V過(guò)率、尿白蛋白/肌酐比、藥物攝入量和傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的多因素回歸分析后，得出的結(jié)果是：在男性中，血清尿酸升高所引起的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了31%；且血清尿酸與兩性的卒中死亡率均相關(guān)，提示在白種人中，對(duì)于男性的缺血性卒中來(lái)說(shuō)，血清尿酸是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[5]。而且國(guó)內(nèi)的多項(xiàng)研究[7，8]也證明，血清尿酸水平升高可能為急性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為急性腦梗死的臨床診斷指標(biāo)之一。

高尿酸血癥可引起腦血管疾病的作用機(jī)制尚不明確，現(xiàn)有的研究中主要的作用機(jī)制包括[1，9]：1.1高尿酸血癥通過(guò)各種媒介影響血管內(nèi)皮功能，內(nèi)皮損傷是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，乃至引發(fā)腦血管病的必要因素。所涉及的媒介涵蓋了：(1)腫瘤壞死因子：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素1(IL-1)受體等炎癥因子可破壞血管內(nèi)皮，成為誘發(fā)血管內(nèi)膜增厚及血栓形成的始動(dòng)因素；(2)細(xì)胞間黏附分子：血管內(nèi)皮細(xì)胞在經(jīng)過(guò)炎癥刺激后，細(xì)胞間黏附分子增加可介導(dǎo)單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的黏附、聚集和遷移，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成；(3)一氧化氮(NO)：NO可間接使cGMP 濃度升高來(lái)舒張血管，從而降低血壓，同時(shí)NO還有抗血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集和白細(xì)胞黏附的作用，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究得出高尿酸血癥可抑制NO的產(chǎn)生，從而減弱這種保護(hù)機(jī)制；(4)氧自由基：研究表明，尿酸攝入細(xì)胞中觀察到的最早的現(xiàn)象之一是產(chǎn)生氧化應(yīng)激。已知活性氧(ROS)與局部炎癥反應(yīng)、一氧化氮(NO)產(chǎn)生的損傷、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化、胰島素抵抗和脂肪蓄積等因素息息相關(guān)[4]。而尿酸可誘導(dǎo)ROS，從而破壞血管內(nèi)皮；(5)對(duì)血管內(nèi)皮的直接作用：高尿酸血癥可析出尿酸鹽結(jié)晶，沉積在血管壁上，直接破壞血管內(nèi)膜，引發(fā)炎癥刺激，進(jìn)而在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中起到極其重要的作用。1.2 高尿酸血癥與心腦血管病危險(xiǎn)因素的關(guān)系：高尿酸血癥可通過(guò)影響高血壓、糖尿病、高脂血癥等心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而加劇動(dòng)脈粥樣硬化及腦血管病的發(fā)生、發(fā)展。

2 血清尿酸與缺血性腦血管病的負(fù)相關(guān)關(guān)系

尿酸(UA)是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物和有效的抗氧化劑。在人類(lèi)中，血清尿酸(SUA)的濃度高于大多數(shù)其他哺乳動(dòng)物，表明由于其抗氧化性能，它可能代表進(jìn)化優(yōu)勢(shì)[10]。其抗氧化的多重效應(yīng)包括[10，11]：清除羥基、過(guò)氧化氫和過(guò)氧亞硝酸鹽，抑制芬頓反應(yīng)，螯合過(guò)渡金屬，以及限制脂質(zhì)過(guò)氧化和自由基誘導(dǎo)的DNA損傷。越來(lái)越多的證據(jù)表明[10]，外源性尿酸(UA)可以保護(hù)神經(jīng)元免受體外興奮毒性和代謝性損害，并減少腦部損傷和改善重組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)在大鼠血栓栓塞性卒中模型中的作用，對(duì)于急性缺血性腦卒中(AIS)患者來(lái)說(shuō)，高SUA可能是有利的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可能代表AIS中消耗性和可重復(fù)的抗氧化劑。URICO-ICTUS試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[12]，該實(shí)驗(yàn)是在急性腦卒中發(fā)作后4.5 h內(nèi)用阿替普酶治療的411例患者被隨機(jī)分配成觀察組和對(duì)照組，并在阿替普酶輸注結(jié)束之前，分別接受UA 1000 mg或安慰劑1000 mg治療。結(jié)果證明，UA治療顯著降低了早期缺血性惡化事件(EIW)的發(fā)生。治療效果和并行危害之間的顯著相互作用強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)保護(hù)劑藥物對(duì)其分子靶標(biāo)的充分獲取的相關(guān)性[12]。UA是人類(lèi)血漿中主要的內(nèi)源性抗氧化劑，UA可清除羥基、過(guò)氧化氫和過(guò)氧亞硝酸鹽，并防止脂質(zhì)過(guò)氧化，這些作用主要發(fā)生在腦血管壁內(nèi)。在實(shí)驗(yàn)性卒中模型中[12]，UA治療可減少腦損傷，并與血栓栓塞模型中的阿替普酶(Rt-PA)治療具有協(xié)同作用。另外，國(guó)內(nèi)學(xué)者Liu等[10]進(jìn)行的評(píng)估急性腦缺血發(fā)作(AIS)并接受溶栓治療的患者的血清尿酸水平與其短期預(yù)后之間關(guān)系的研究，提示高SUA水平與中國(guó)AIS患者靜脈溶栓治療后的良好預(yù)后息息相關(guān)，這與URICO-ICTUS試驗(yàn)的結(jié)果相一致。這些研究均證明了尿酸作為內(nèi)源性抗氧化劑所起到的神經(jīng)保護(hù)作用。

3 血清尿酸與缺血性腦血管病的“U型”量效關(guān)系

鑒于尿酸具有促氧化劑和抗氧化劑的雙重身份，對(duì)于尿酸和腦血管病的關(guān)系，除了以上兩種常見(jiàn)觀點(diǎn)外，一些學(xué)者還發(fā)現(xiàn)[13]SUA水平與卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)可能存在不同劑量反應(yīng)關(guān)系。Zhang等[14]的研究數(shù)據(jù)表明，UA水平應(yīng)在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)，并且在太高或太低水平時(shí)都是有害的。國(guó)內(nèi)學(xué)者孟令民等[15]通過(guò) 對(duì)95738例健康體檢者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，經(jīng)過(guò)4 y的隨訪發(fā)現(xiàn)：在女性人群中，血尿酸最低和最高分位組的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)均較高；而在男性人群，僅高血尿酸組的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)較高。尿酸水平與腦梗死發(fā)病率呈“U”型量效關(guān)系。然而，UA水平與卒中結(jié)局之間因果關(guān)系的確定證據(jù)需要更大的前瞻性研究和精心設(shè)計(jì)的治療對(duì)照試驗(yàn)，以適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ幚砥湫詣e差異。這些研究提供了UA對(duì)臨床AIS影響的新見(jiàn)解，開(kāi)辟了外源性UA治療的新方案。

基于實(shí)驗(yàn)和臨床研究的數(shù)據(jù)[4]，尿酸似乎起到促氧化劑和抗氧化劑的雙重作用。有趣的是，細(xì)胞內(nèi)尿酸通常在培養(yǎng)細(xì)胞和高尿酸血癥動(dòng)物模型中作為促氧化劑帶來(lái)不利影響，其由有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑通過(guò)阻斷尿酸進(jìn)入細(xì)胞而改善的保護(hù)作用支持氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)。另一方面，尿酸僅在親水環(huán)境中起到抗氧化劑的作用。高尿酸血癥在健康人群和患有其他心血管、代謝疾病危險(xiǎn)因素的受試者中的差異作用，表明存在一種分子開(kāi)關(guān)，其控制尿酸作為抗氧化劑與促氧化劑的作用。這種轉(zhuǎn)換的調(diào)節(jié)可以通過(guò)人類(lèi)機(jī)體不同部位的微環(huán)境來(lái)確定。高尿酸血癥的兩面性，還需要進(jìn)一步的研究，以提供有關(guān)高尿酸血癥臨床價(jià)值的信息。

[1]Weir CJ，Muir SW，Walters MR，et al. Serum Urate as an Independent Predictor of Poor Outcome and Future Vascular Events After Acute Stroke[J]. Stroke，2003，34(8)：1951-1956.

[2]中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南(2010)[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)生，2011，(11)：68-74.

[3]Li M，Hou W，Zhang X，et al. Hyperuricemia and risk of strokea systematic review and meta-analysis of prospective studies[J]. Atherosclerosis，2014，232(2)：265-270.

[4]Kang DH，Ha SK. Uric Acid PuzzleDual Role as Anti-oxidantand Pro-oxidant[J]. Electrolyte & blood pressure E & BP，2014，12(1)：1-6.

[5]Storhaug HM，Norvik JV，Toft I，et al. Uric acid is a risk factor for ischemic stroke and all-cause mortality in the general populationa gender specific analysis from The Tromso Study[J]. BMC Cardiovascular Disorders，2013，13：115.

[6]Yang XL，Kim Y，Kim TJ，et al. Association of serum uric acid and cardioembolic stroke in patients with acute ischemic stroke[J]. Journal of the Neurological Sciences，2016，370：57-62.

[7]陳榮波，陳麗芬，鄭 璇. 血清尿酸水平與急性腦梗死的相關(guān)性分析[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7(27)：4-6

[8]姚 薇，張志民. 高尿酸血癥與腦梗死相關(guān)性的探討[J]. 現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2010，36(3)：180-181

[9]馬聰敏，韓月珍，劉瑞華. 高尿酸血癥與腦血管病的相關(guān)性研究及其機(jī)制[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2015，(5)：476-477.

[10]Liu X，Liu M，Chen M，et al. Serum uric acid is neuroprotective in Chinese patients with acute ischemic stroke treated with intravenous recombinant tissue plasminogen activator[J]. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases the Official Journal of National Stroke Association，2015，24(5)：1080-1086.

[11]Llull L，Laredo C，Renu A，et al. Uric acid therapy improves clinical outcome in women with acute ischemic stroke[J]. Stroke，2015，46(8)：2162-2167.

[12]Amaro S，Laredo C，Renu A，et al. Uric acid therapy prevents early ischemic stroke progression a tertiary analysis of the URICO-ICTUS trial (Efficacy study of combined treatment with uric acid and r-tPA in acute ischemic stroke)[J]. Stroke，2016，47(11)：2874-28746.

[13]Huang J，Hu D，Wang Y，et al. Dose-response relationship of serum uric acid levels with risk of stroke mortality[J]. Atherosclerosis，2014，234(1)：1-3.

[14]Zhang X，Huang ZC，Lu TS，et al. Prognostic Significance of Uric Acid Levels in Ischemic Stroke Patients[J]. Neurotoxicity research，2016，29(1)：10-20.

[15]孟令民，吳壽嶺，王淑娟，等. 血尿酸與腦梗死發(fā)病的關(guān)系[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2013，46(12)：829-835.

1003-2754(2017)11-1036-02

R743

2017-07-10；

2017-08-20

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

楊 薇，E-mail：wei88linda@yahoo.com