張仙珍 胡崗 黃美春 魯盈

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性小血管炎患者早期臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

張仙珍 胡崗 黃美春 魯盈

目的 分析抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)性小血管炎患者的早期臨床特點(diǎn)，探討其診治方法及預(yù)后。方法收集17例ANCA相關(guān)性小血管炎患者臨床資料，17例患者均采用激素+環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合免疫治療，4例同時(shí)聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白，1例行血漿置換。分析17例患者早期臨床特點(diǎn)、診治經(jīng)過(guò)及總體預(yù)后。 結(jié)果 17例患者早期主要表現(xiàn)為發(fā)熱（9例）、乏力（12例）、消瘦（6例）、關(guān)節(jié)腫痛（2例）、紫癜樣皮疹（2例）等非特異性表現(xiàn)；均有不同程度貧血，且均有重要臟器累及，主要累及肺臟10例，腎臟10例，周?chē)窠?jīng)4例，心臟1例。14例患者核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、髓過(guò)氧化物酶（MPO）-ANCA陽(yáng)性，3例患者胞質(zhì)型ANCA、MPO-ANCA陽(yáng)性。死亡5例，需維持性腎透析6例，病情穩(wěn)定5例，1例失訪。結(jié)論 ANCA相關(guān)性小血管炎早期多為非特異性臨床表現(xiàn)，容易漏診、誤診，ANCA及抗原聯(lián)合檢測(cè)用于診斷特異度高。對(duì)于診斷明確的ANCA相關(guān)性小血管炎需積極使用激素及免疫抑制劑，期待發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的生物標(biāo)志物以預(yù)測(cè)死亡及復(fù)發(fā)。

ANCA相關(guān)性小血管炎 早期臨床特點(diǎn) 預(yù)后

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)性小血管炎是一組主要侵犯小血管（如毛細(xì)血管、微小靜脈、微小動(dòng)脈和小動(dòng)脈）的壞死性血管炎，無(wú)或少免疫復(fù)合物沉積，與髓過(guò)氧化物酶（MPO）-ANCA 或蛋白酶 3（PR3）-ANCA相關(guān)。主要包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）。ANCA相關(guān)性小血管炎在臨床上并不少見(jiàn)，其臨床表現(xiàn)多樣，早期多表現(xiàn)發(fā)熱、乏力等非特異性癥狀，診斷困難，治療不及時(shí)可導(dǎo)致短期內(nèi)臟器衰竭；臨床常累及肺、腎、神經(jīng)、皮膚關(guān)節(jié)及心臟等多系統(tǒng)損害，當(dāng)出現(xiàn)心、肺、腎等重要臟器損害時(shí)，治療困難、具有較高的病死率，進(jìn)入終末期腎臟病的患者需維持透析治療，總體預(yù)后差。現(xiàn)分析本院收治的17例ANCA相關(guān)性小血管炎患者的臨床特點(diǎn)、診治經(jīng)過(guò)及預(yù)后情況，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2016年12月本院收治的ANCA相關(guān)性小血管炎患者17例，其中男7例，女 10 例；年齡 54～81（68.9±18.3）歲；從發(fā)病到診斷時(shí)間1～36（10.8±4.3）個(gè)月。診斷均符合1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）血管炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[1]和2012年 CHCC制定的血管炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2-3]，排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他彌漫性結(jié)締組織病、慢性感染性疾病及腫瘤等。

1.2 治療方法 17例患者均采用激素+環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合免疫治療，4例同時(shí)聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白，1例行血漿置換。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 17例患者均有不同程度貧血，發(fā)熱9例，乏力12例，消瘦6例，關(guān)節(jié)腫痛2例，紫癜樣皮疹2例。17例患者均有重要臟器累及，主要累及肺臟10例，腎臟10例，周?chē)窠?jīng)4例，心臟1例。14例患者核周型ANCA（P-ANCA）、MPO-ANCA陽(yáng)性，3例患者胞質(zhì)型 ANCA（C-ANCA）、MPO-ANCA 陽(yáng)性。

2.2 病理表現(xiàn) 2例行肺穿刺術(shù)，1例肺結(jié)節(jié)穿刺提示黏膜慢性炎癥，較多中性粒細(xì)胞，淋巴、漿細(xì)胞浸潤(rùn)等非特異性表現(xiàn)；1例彌漫性病變穿刺提示肺泡充血、中性粒細(xì)胞及紅細(xì)胞浸潤(rùn)。2例行腎穿刺術(shù)，1例表現(xiàn)為局灶性壞死性腎炎：18個(gè)小球2個(gè)球性硬化，2個(gè)新月體，間質(zhì)纖維化20%，少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)；免疫球蛋白M（IgM）（2+），補(bǔ)體 3（4+）；電鏡顯示足突部分融合，基底膜增厚。1例表現(xiàn)為腎小球硬化伴新月體形成：23個(gè)小球13個(gè)球性硬化，2個(gè)纖維、2個(gè)節(jié)段新月體，腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn) 30%；IgM（+），補(bǔ)體 3（+）；電鏡顯示足突部分融合，系膜基質(zhì)增多。

2.3 預(yù)后 17例患者中5例死亡，6例需維持性腎透析，5例病情穩(wěn)定，1例失訪。5例死亡患者均為高齡（平均75.2歲），累及2個(gè)以上重要臟器（5例均有肺部受累、1例累及心臟、1例累及消化道腹膜病變），其中1例死于心肌炎、1例死于彌漫性肺泡出血、1例死于突發(fā)腹腔高壓和腹腔間隔室綜合征、2例死于慢性心肺衰竭。

2.4 典型病例

患者1 男，62歲。因“咳嗽、發(fā)熱3月余”于2016年6月15日擬“支氣管擴(kuò)張、肺部陰影待查”收住入院?；颊哂?個(gè)月前出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴低熱，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院肺部CT提示兩肺多發(fā)斑片影，考慮炎癥，抗感染、化痰治療癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。1個(gè)月前復(fù)查CT提示左下肺腫塊影，兩肺多發(fā)小片狀密度增高影，加強(qiáng)抗感染1周復(fù)查CT提示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，右肺下葉節(jié)稍增大。期間查血、尿常規(guī)陰性，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）53.2mg/L，ESR 37mm/h，P-ANCA 陽(yáng)性，MPO-ANCA 陽(yáng)性；血 IgG4：2.80g/L，腫瘤標(biāo)志物、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)（T-SPOT）、1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）和半乳甘露聚糖檢測(cè)（GM試驗(yàn)）未見(jiàn)明顯異常，纖維支氣管鏡檢查未見(jiàn)明顯異常，外院考慮血管炎？真菌感染？建議抗感染后復(fù)查隨訪。出院后患者持續(xù)低熱、咳嗽，予2016年6月8日在本院行肺穿刺，病理提示：黏膜慢性炎，纖維組織增生，較多中性粒細(xì)胞，淋巴、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，首先考慮炎性病變，診斷ANCA相關(guān)性小血管炎，予甲強(qiáng)龍針40mg+CTX治療，次日體溫降至正常，1周后復(fù)查炎癥指標(biāo)下降，3周后恢復(fù)正常，2個(gè)月后肺部結(jié)節(jié)病灶完全吸收，隨訪6個(gè)月病情穩(wěn)定。

患者2 女，83歲。因“反復(fù)關(guān)節(jié)痛伴乏力1年，低熱1周”擬“關(guān)節(jié)痛待查”予2016年7月19日入院?；颊?年前情緒波動(dòng)后出現(xiàn)乏力、雙膝關(guān)節(jié)腫痛，查Hb 118g/L，對(duì)癥治療后癥狀反復(fù)。5個(gè)月后體檢發(fā)現(xiàn)Hb 86g/L，并持續(xù)關(guān)節(jié)痛伴乏力、持續(xù)低熱、胃納差，體重下降。入院查血常規(guī)：WBC 7.7×109/L，Hb 78g/L，PLT 243×109/L；尿常規(guī)：鏡下紅細(xì)胞+/HP，蛋白質(zhì)陰性；肝、腎功能正常，hs-CRP 55.30mg/L；ESR 78mm/h；抗核抗體 1∶320，P-ANCA 1:100，MPO-ANCA 弱 陽(yáng) 性 ； 血 IgG 16.70g/L。肺部CT提示兩肺支氣管病變。根據(jù)患者年齡、無(wú)明顯系統(tǒng)損害、P-ANCA和MPO-ANCA陽(yáng)性，診斷為ANCA相關(guān)性小血管炎，予甲強(qiáng)龍針40mg，1次/d，體溫降至正常，癥狀改善，2周后復(fù)查炎癥指標(biāo)、Ig、尿常規(guī)均正常，血色素穩(wěn)定。

患者3 男，69歲。因“雙下肢無(wú)力3年余，下肢浮腫1個(gè)月，胸悶2d”于2013年8月21日入院。3年前患者因雙下肢乏力查尿蛋白（+），紅細(xì)胞（2+），血肌酐81mmol/L，ESR 89mm/h，CRP 70.84mg/L，P-ANCA 1:320，MPO-ANCA陽(yáng)性，診斷為ANCA相關(guān)性小血管炎，予甲強(qiáng)龍針40mg，1次/d+CTX治療，癥狀迅速緩解，ESR、CRP恢復(fù)正常，ANCA滴度逐步下降，激素緩慢撤減，期間蛋白尿轉(zhuǎn)陰，小劑量激素維持，CTX繼續(xù)累積。1年前開(kāi)始出現(xiàn)ANCA滴度增高，蛋白尿、血尿增多，血肌酐逐漸上升至253μmol/L，并出現(xiàn)浮腫、胸悶氣促、夜間不能平臥。入院后查血尿（3+），尿蛋白（3+），血肌酐602μmol/L，伴有低氧血癥，心臟超聲提示全心增大，重度肺動(dòng)脈高壓（74mmHg）。考慮“血管炎腎損害、腎衰竭，心肌損害、全心衰竭”，予甲強(qiáng)龍針240mg/d聯(lián)合血液透析、血漿置換、靜脈滴注丙種球蛋白，癥狀明顯改善，但激素減量癥狀再發(fā)加重，出現(xiàn)大片肺滲出，氧飽和度下降，心肺功能衰竭死亡。

患者4 男，74歲?！耙蝾^暈、血小板減少4個(gè)月，血肌酐升高1個(gè)月”于2015年12月1日入院?；颊?個(gè)月前現(xiàn)頭暈伴惡心，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查PLT 24×109/L，腎功能正常，骨髓穿刺提示巨核細(xì)胞數(shù)量增多伴成熟延遲，予對(duì)癥處理，癥狀改善出院。1個(gè)月前出現(xiàn)雙下肢浮腫、伴乏力、納差，查血漿白蛋白24g/L，血肌酐442μmol/L，尿蛋白（+），紅細(xì)胞（3+），血 Hb 61.2g/L，PLT 45×109/L，P-ANCA、MPO-ANCA陽(yáng)性，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷ANCA相關(guān)性小血管炎，予甲強(qiáng)龍針40mg靜脈滴注，1次/d+血液透析治療。入院前3d患者出現(xiàn)言語(yǔ)含糊不清伴腹痛來(lái)診。入院查體：貧血貌，下腹輕壓痛，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢凹陷性浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)（NS）（-）。入院后查hs-CRP 99.80mg/L，血漿白蛋白 22g/L，血肌酐 482μmol/L，氨基末端 B 型利鈉肽前體＞25 000pg/ml；P-ANCA 1∶32，MPO-ANCA陽(yáng)性。腹部CT提示大量積液。診斷ANCA相關(guān)性小血管炎，予甲強(qiáng)龍針20mg靜脈滴注，1次/d及血液透析、對(duì)癥支持治療?；颊吒∧[減輕，胸悶改善，B型利鈉肽下降，腹痛明顯緩解。入院第7天突發(fā)胸悶氣促加重，伴明顯腹脹，1h后腹部膨脹如鼓，診斷性穿刺為淡黃、色清腹水，快速出現(xiàn)血壓、心率、血氧飽和度下降，意識(shí)改變，搶救無(wú)效死亡。

患者5 男，65歲。因“顏面及肢體皮膚腫脹發(fā)硬2年余，發(fā)現(xiàn)血肌酐升高1d”予2016年9月13日收入院。2年前患者出現(xiàn)顏面及肢體皮膚腫脹發(fā)硬，查抗核抗體1∶1 000，抗 Scl-70 抗體陽(yáng)性，診斷為“硬皮病”，當(dāng)時(shí)尿常規(guī)陰性，腎功能正常，心、肺功能無(wú)明顯異常，予洛汀新+中藥治療為主，病情穩(wěn)定。2016年9月10日因關(guān)節(jié)痛就診，測(cè)血壓 130/80mmHg，查血肌酐 386μmol/L，尿常規(guī)蛋白（3+），紅細(xì)胞（3+），Hb 75g/L，P-ANCA1:32，MPO-ANCA陽(yáng)性，考慮“硬皮病伴ANCA相關(guān)性小血管炎”，患者拒絕腎穿刺，給予甲強(qiáng)龍針20mg，1次/d+CTX治療。隨訪6個(gè)月，血肌酐下降至249μmol/L，病情穩(wěn)定，皮膚腫脹發(fā)硬情況較前好轉(zhuǎn)。

3 討論

ANCA相關(guān)性小血管炎早期多為非特異性臨床表現(xiàn)，甚至病理結(jié)果也可表現(xiàn)為非特異性炎癥，臨床診斷困難，容易誤診、漏診?；颊?僅表現(xiàn)為低熱、關(guān)節(jié)痛、貧血，無(wú)常見(jiàn)的肺、腎損害；患者1以肺部多發(fā)結(jié)節(jié)為表現(xiàn)，病理僅提示非特異性炎癥表現(xiàn)，無(wú)壞死及肉芽腫性病變。ANCA與P-ANCA、MPO-ANCA的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)診斷ANCA相關(guān)性小血管炎的特異度高，邵俊華等[4]報(bào)道了25例ANCA相關(guān)性小血管炎患者中有22例ANCA陽(yáng)性，ANCA陽(yáng)性率達(dá)到88%。臨床上P-ANCA、MPOANCA陽(yáng)性多與MPA、EGPA及系統(tǒng)性壞死性血管炎綜合征有關(guān)，而如患者1僅表現(xiàn)為單純肺內(nèi)結(jié)節(jié)者少見(jiàn)。Schirmer等[5]研究提出MPO-ANCA陽(yáng)性患者自限性更為明顯，累及的臟器較少，往往不需大劑量的免疫抑制劑治療，復(fù)發(fā)率較低。

ANCA相關(guān)性小血管炎除了常見(jiàn)的肺、腎損害，還可有少見(jiàn)的重要臟器損害以及嚴(yán)重并發(fā)癥，延遲診斷及治療往往導(dǎo)致患者快速進(jìn)入臟器衰竭狀態(tài)，預(yù)后極差?；颊?存在少見(jiàn)的心肌損害，大劑量激素治療有效，但減量復(fù)發(fā)，最終因心肺衰竭死亡。當(dāng)出現(xiàn)心肌受累時(shí)，往往提示病情重、病死率高[6]，治療上應(yīng)予以激素沖擊，聯(lián)合血漿置換等，若效果不佳或激素減量困難時(shí)，應(yīng)尋求其他積極有效治療方法，例如抗CD20單抗、免疫吸附等治療?；颊?出現(xiàn)快速進(jìn)展的腹腔內(nèi)高壓、多臟器功能衰竭，考慮腹腔高壓和腹腔間隔室綜合征，導(dǎo)致心、肺、腎等多臟器功能衰竭，病情兇險(xiǎn)，病死率高[7]。Bedaiwi等[8]報(bào)道1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者出現(xiàn)腹腔高壓和腹腔間隔室綜合征，推斷為嚴(yán)重的急性胃腸道血管炎引發(fā)。因此當(dāng)血管炎患者出現(xiàn)快速進(jìn)展的腹脹、腹內(nèi)壓增高時(shí)，需考慮該病，治療上需快速降低腹內(nèi)壓，必要時(shí)開(kāi)腹減壓。

ANCA相關(guān)性小血管炎還可以發(fā)生在其他自身免疫性疾病，患者5為硬皮病患者，病程中出現(xiàn)血尿、蛋白尿，急性腎臟衰竭，需仔細(xì)區(qū)分硬皮病腎危象與血管炎腎損害，臨床需行ANCA檢測(cè)及腎穿刺病理明確診斷。該患者血壓不高，結(jié)合P-ANCA和MPO-ANCA陽(yáng)性，給予中等劑量的激素+CTX治療效果好，支持硬皮病合并ANCA相關(guān)性小血管炎診斷。Omair等[9]報(bào)道了985例系統(tǒng)性硬化癥患者中經(jīng)病理證實(shí)的3例ANCA相關(guān)性小血管炎，3例患者P-ANCA及抗Scl-70同時(shí)陽(yáng)性，使用大劑量激素治療有效。系統(tǒng)性硬化癥合并ANCA相關(guān)性小血管炎是罕見(jiàn)但非常嚴(yán)重的病變，故當(dāng)系統(tǒng)性硬化癥出現(xiàn)新發(fā)的肺、腎出血等損害時(shí)，需警惕合并血管炎，盡快進(jìn)行ANCA測(cè)定并盡可能行病理檢查，治療上需較大劑量激素，同時(shí)兼顧原發(fā)病，警惕大劑量激素引發(fā)硬皮病腎危象。

ANCA相關(guān)性小血管炎存在病情反復(fù)、病死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，因此如何預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)、病死亡的風(fēng)險(xiǎn)成為臨床醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題。Vega等[10]認(rèn)為對(duì)血管炎的預(yù)后可以通過(guò)遺傳學(xué)、組織病理學(xué)和臨床評(píng)分進(jìn)行預(yù)測(cè)，研究發(fā)現(xiàn)不同的基因?qū)︻A(yù)測(cè)治療的反應(yīng)、腎功能是否惡化、病死率的風(fēng)險(xiǎn)高低有關(guān)聯(lián)；組織病理學(xué)研究表明以腎小球硬化和新月體形成為主的腎損傷可增加終末期腎病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)；使用臨床評(píng)分工具如5因子評(píng)分（FFS）、馬爾蒂尼風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、血管炎慢性損害指數(shù)（VDI評(píng)分）以及新型生物標(biāo)志物如補(bǔ)體3a、補(bǔ)體5a、IL-18等可能有助于評(píng)估預(yù)后。Haris等[11]提出伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分（BVAS）是簡(jiǎn)單、易得的預(yù)測(cè)ANCA相關(guān)性小血管炎早期和晚期死亡率的臨床指標(biāo)，BVAS評(píng)分可獨(dú)立預(yù)測(cè)早期死亡率（HR=1.622）和感染相關(guān)的死亡率（HR=2.056）；因此在隨訪過(guò)程中需密切觀察血、尿常規(guī)、CRP、ANCA 滴度、Ig、補(bǔ)體、CD4 細(xì)胞、IL-18 等指標(biāo)，監(jiān)測(cè)血管炎活動(dòng)及評(píng)估患者免疫狀態(tài)，積極防治復(fù)發(fā)及感染。

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（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)推薦）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-1596

310012 杭州，浙江省立同德醫(yī)院腎病風(fēng)濕科

張仙珍，E-mail：zhangxz79@126.com

2017-07-07）

陳麗）