王倩男 李沛霖 王建玲 李潔

●綜 述

子宮內(nèi)膜異位癥惡變的臨床研究進(jìn)展

王倩男 李沛霖 王建玲 李潔

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是育齡期婦女的常見(jiàn)病，由具有生長(zhǎng)功能的異位子宮內(nèi)膜所致，發(fā)病率可達(dá)10%～15%，異位內(nèi)膜可侵犯全身任何部位，大多為良性，但也會(huì)出現(xiàn)惡性病變，其惡變率較低，臨床容易誤診。本文從EMs惡變的發(fā)病率、發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制和臨床特征等幾個(gè)方面對(duì)其作一綜述。

子宮內(nèi)膜異位癥 惡變 臨床研究

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）好發(fā)于育齡期，是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮體以外的部位，簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥。EMs是良性病變，但其與惡性腫瘤相似，具有侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的生物學(xué)特點(diǎn)，而國(guó)內(nèi)外也有關(guān)于EMs惡變的報(bào)道，并呈日漸增多的趨勢(shì)。EMs惡變的診斷標(biāo)準(zhǔn)最早在1925年由Sampson提出：（1）癌組織與異位內(nèi)膜并存于同一病變；（2）癌組織與異位內(nèi)膜兩者間具有組織學(xué)的相關(guān)性；（3）排除其他原發(fā)腫瘤的存在。在1953年，Scott又增加了第4條顯微鏡下可見(jiàn)異位子宮內(nèi)膜向惡性移行的組織學(xué)依據(jù)。雖然在臨床實(shí)踐中，第4條很難做到，但是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)工作者還是公認(rèn)這4條為EMs惡變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，EMs惡變的報(bào)道越來(lái)越多，成為國(guó)內(nèi)外關(guān)注的焦點(diǎn)，現(xiàn)就近幾年國(guó)內(nèi)外關(guān)于EMs惡變研究的文獻(xiàn)作一綜述。

1 EMs惡變的發(fā)病年齡及發(fā)病率

1.1 EMs惡變的發(fā)病年齡 EMs惡變多發(fā)生于圍絕經(jīng)期。李慧[1]回顧性分析了2 253例卵巢EMs患者（其中惡變12例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵巢EMs惡變的患者平均年齡為46.6歲，中位年齡為48歲。孫莉等[2]研究的23例卵巢EMs惡變患者發(fā)病年齡為31～79歲，中位年齡52歲。Kadan等[3]的研究中EMs惡變組的平均年齡為53.6歲。

1.2 EMs惡變的發(fā)病率 EMs惡變的確切發(fā)病率尚不清楚，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道EMs惡變的發(fā)病率為0.26%～ 2.5%[4-5]，但因缺乏大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，臨床醫(yī)師對(duì)EMs惡變認(rèn)識(shí)不足等，EMs惡變的實(shí)際發(fā)病率應(yīng)高于報(bào)道值。

2 EMs惡變的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制

2.1 癌基因與抑癌基因

2.1.1 B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（bcl-2） 慕小燕[6]用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)56例卵巢EMs患者bcl-2蛋白的表達(dá)情況，分為EMs組20例，子宮內(nèi)膜不典型增生組（不典型增生組）16例，EMs癌變組（癌變組）20例。結(jié)果癌變組和不典型增生組bcl-2蛋白表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于EMs組，癌變組bcl-2蛋白表達(dá)陽(yáng)性率略低于不典型增生組，提示bcl-2蛋白表達(dá)可能是EMs惡變的早期指標(biāo)，即在卵巢異位子宮內(nèi)膜不典型增生向惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中起作用。

2.1.2 BAF250α Samartzis等[7]研究發(fā)現(xiàn)BAF250α的表達(dá)率在子宮內(nèi)膜癌中低于正常的子宮內(nèi)膜，BAF250α為腫瘤抑制基因蛋白，它的表達(dá)缺失在某些子宮腺肌瘤中提示有惡變的可能，但其可靠性還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.1.3 PTEN和p16 葉霞等[8]選取卵巢EMs惡變患者26例、卵巢EMs不典型增生患者15例、卵巢EMs患者25例，用免疫組織化學(xué)S-P法檢測(cè)3組患者PTEN、p16蛋白表達(dá)情況。結(jié)果惡變組、不典型增生組及EMs組，PTEN蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別是34.61%（9/26）、73.33%（11/15）和40.00%（10/25），惡變組及EMs組的表達(dá)明顯低于不典型增生組，表明PTEN基因的失活可能與EMs的發(fā)生及癌變有密切關(guān)系，PTEN是抑癌基因之一，它的低表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞增生[9]；3組的p16蛋白陽(yáng)性表達(dá)率分別是34.62%（9/26）、53.33%（8/15）和76.00%（19/25），惡變組的表達(dá)低于EMs組及不典型增生組，提示p16蛋白的表達(dá)缺失可能與EMs的癌變有關(guān)系。蔣蘋等[10]與Ma等[11]的研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

2.1.4 p53 抑癌基因p53蛋白可阻止細(xì)胞進(jìn)入自主分裂程序，若其突變反而會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。王麗宏等[12]檢測(cè)27例卵巢EMs患者（內(nèi)異癥組）、15例卵巢EMs腺上皮不典型增生患者（不典型增生組）、25例卵巢EMs惡性變患者（惡變組）中p53蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)p53蛋白在惡變組的陽(yáng)性表達(dá)率高于內(nèi)異癥組和不典型增生組。Ma等[11]的研究也得出這一結(jié)論，提示p53基因突變、功能喪失可能參與了卵巢EMs的惡變過(guò)程。

2.2 雌激素及雌孕激素受體

2.2.1 高水平雌激素 姜曉鳳等[13]選取了45例EMs相關(guān)卵巢癌為研究組，另選了88例卵巢漿液性腺癌為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組中同時(shí)合并有子宮內(nèi)膜樣癌者8例，對(duì)照組則是0例；并發(fā)現(xiàn)研究組中同時(shí)合并乳腺癌的有4例。子宮內(nèi)膜癌與乳腺癌均為與雌激素水平密切相關(guān)的惡性腫瘤，說(shuō)明EMs惡變可能與體內(nèi)雌激素水平升高有關(guān)。

2.2.2 雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR） 龐淑潔等[14]檢測(cè)82例EMs、EMs伴反應(yīng)性增生、非典型子宮內(nèi)膜異位癥（AEMs）與子宮內(nèi)膜異位相關(guān)卵巢癌（EAOC）的ER、PR蛋白的表達(dá)，結(jié)果表明在EMs中ER與PR高表達(dá)；在EMs伴反應(yīng)性增生與AEMs中ER高表達(dá)，PR表達(dá)明顯下降；在EAOC中ER、PR表達(dá)均顯著降低。ER、PR的表達(dá)在EMs系列病變中呈逐步下降的趨勢(shì)，說(shuō)明激素受體的減弱或消失可能參與了EMs的惡變。此外，PR表達(dá)顯著下降早于ER，提示PR表達(dá)的改變可能是相對(duì)早期的事件。Lin等[15]研究發(fā)現(xiàn)在惡變的內(nèi)異組織向透明細(xì)胞癌轉(zhuǎn)變的過(guò)程中，ER-β的表達(dá)逐漸減少，也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

2.3 其他基因

2.3.1 類固醇受體RNA激活蛋白（SRAP） Lin等[15]研究發(fā)現(xiàn)SRAP的屬性調(diào)節(jié)在某些類型的腫瘤細(xì)胞中可見(jiàn)，說(shuō)明其在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。在惡變的內(nèi)異組織向透明細(xì)胞癌轉(zhuǎn)變的過(guò)程中，SRAP的表達(dá)在逐漸增加，可見(jiàn)SRAP的表達(dá)增強(qiáng)是EMs惡變的一個(gè)標(biāo)志。

2.3.2 轉(zhuǎn)錄因子RUNX3 Guo等[16]選取30例惡性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組織和30例相對(duì)應(yīng)的在位內(nèi)膜組織組成EAOC組，19例良性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫組織和22例相對(duì)應(yīng)的在位內(nèi)膜組織組成EM組，22例正常在位子宮內(nèi)膜組織組成對(duì)照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)RUNX3甲基化和RUNX3蛋白質(zhì)表達(dá)的陰性率在EAOC組的惡性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫顯著高于EM組中的良性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，RUNX3甲基化和RUNX3蛋白質(zhì)表達(dá)的陰性率在EAOC組的在位子宮內(nèi)膜顯著高于EM組和對(duì)照組。研究表明啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致RUNX3基因失活，從而導(dǎo)致卵巢EMs惡變，在位子宮內(nèi)膜蛋白陰性表達(dá)及不規(guī)則RUNX3甲基化可作為癌變的診斷標(biāo)志。

2.3.3 錯(cuò)配修復(fù)基因hMLH1 hMLH1參與DNA的錯(cuò)配識(shí)別和修復(fù)過(guò)程。張穎等[17]用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)32例卵巢EMs癌變患者（癌變組）、17例卵巢子宮內(nèi)膜異位腺上皮不典型增生患者（不典型增生組）和30例卵巢EMs患者（異位癥組）手術(shù)切除病灶中hMLH1蛋白的表達(dá)。結(jié)果hMLH1蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率在異位癥組、不典型增生組和癌變組呈遞減趨勢(shì)，而且異位癥組、不典型增生組與癌變組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明在卵巢EMs癌變和不典型增生異位癥中hMLH1基因已不能發(fā)揮正常的DNA修復(fù)作用。

2.3.4 生長(zhǎng)激素（GH）和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）王成鑫等[18]收集了經(jīng)病理證實(shí)的EMs 159例，其中子宮腺肌病97例，外在性EMs 51例，混合性EMs 6例，惡變5例。所有病例分別做HE染色及免疫組織化學(xué)S-P法檢查，結(jié)果GH在在位內(nèi)膜中陽(yáng)性率為87.18%，在異位內(nèi)膜中陽(yáng)性率為85.38%，在異位惡變中陽(yáng)性率為80.00%；EGFR在在位內(nèi)膜中陽(yáng)性率為54.70%，在異位內(nèi)膜中陽(yáng)性率為89.23%，在異位惡變中陽(yáng)性率為80.00%，證明兩者參與了EMs的發(fā)生、發(fā)展及惡變過(guò)程。

2.3.5 細(xì)胞凋亡抑制基因Survivin 蔣蘋等[10]檢測(cè)正常子宮內(nèi)膜20例、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫20例、EMs相關(guān)卵巢癌17例中Survivin蛋白的表達(dá)，其在上述3種組織中的陽(yáng)性表達(dá)率呈上升趨勢(shì)，反映Survivin蛋白的高表達(dá)可能參與了EMs惡變的過(guò)程。

2.3.6 miR-191 Dong等[19]選取了12例正常子宮者、12例子宮內(nèi)膜癌患者及12例卵巢EMs惡變患者的內(nèi)膜組織和血清樣本，檢測(cè)miR-191的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌和卵巢EMs惡變患者中miR-191呈高表達(dá)，表明miR-191的表達(dá)增強(qiáng)可以反映EMs的惡變。Tian等[20]的研究同樣得出這一結(jié)論。

2.3.7 PIK3CA與ARID1A Er等[21]和Anglesio等[22]均在EMs相關(guān)的卵巢癌中發(fā)現(xiàn)了突變的PIK3CA與ARID1A基因，兩者突變可以減少細(xì)胞的凋亡，從而參與EMs惡變的過(guò)程。

2.4 環(huán)境因素 環(huán)境因素主要表現(xiàn)在二噁英的污染。二噁英免疫毒性的發(fā)揮是芳香族化合物受體（AhR）依賴性的，沈楊等[23]的研究發(fā)現(xiàn)AhR蛋白在染毒組小鼠EMs病灶中表達(dá)增強(qiáng)，二噁英可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞上的AhR大量表達(dá)并與之結(jié)合，干擾子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，影響子宮內(nèi)膜的功能。劉娟等[24]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明二噁英染毒組的小鼠異位病灶中IL-1β mRNA的表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，且隨染毒時(shí)間的延長(zhǎng)和染毒劑量的增加，其表達(dá)相應(yīng)增加。由此可以推測(cè)，二噁英是通過(guò)增加IL-1β的表達(dá)來(lái)激活免疫炎癥反應(yīng)，從而刺激小鼠異位病灶的存活并促其生長(zhǎng)。這些都可能是二噁英促使EMs惡變的機(jī)制，但因?yàn)槎f英是毒性物質(zhì)，實(shí)驗(yàn)研究大部分為動(dòng)物建模，其作用機(jī)制是否與人相同還有待于進(jìn)一步研究確定。

3 EMs惡變的臨床特征

3.1 EMs惡變的臨床表現(xiàn)

3.1.1 盆腔包塊迅速增大 EMs惡變的患者大部分以盆腔包塊作為主訴就診[25-26]，并且通常腫物會(huì)在2個(gè)月內(nèi)迅速增大[1-2]。李慧[1]分析了12例卵巢EMs囊腫惡變的患者，發(fā)現(xiàn)包塊的性質(zhì)有囊性、實(shí)性及混合性3種，并以囊性所占比例最多，包塊位于左側(cè)者占66.6%，位于右側(cè)者占16.7%，雙側(cè)均有者占16.7%。孫莉等[2]分析了23例卵巢EMs瘤變患者（其中2例為良性腫瘤），囊腫發(fā)生在右側(cè)13例，左側(cè)7例，雙側(cè)3例，可見(jiàn)盆腔包塊的發(fā)生部位與EMs惡變的發(fā)生率并沒(méi)有直接的因果關(guān)系，不能因?yàn)榘鼔K的位置而判定惡變的可能性大小。

3.1.2 下腹不適 主要表現(xiàn)為下腹脹痛、墜痛以及痛經(jīng)，若子宮內(nèi)膜異位到腸道內(nèi)還會(huì)伴有腹瀉及便血癥狀[27]。痛經(jīng)尤其是進(jìn)行性加重的痛經(jīng)是EMs患者的常見(jiàn)癥狀，但此癥狀在EMs惡變的患者中表現(xiàn)并不典型。李慧[1]的臨床研究發(fā)現(xiàn)12例惡變的卵巢EMs囊腫患者中，明顯痛經(jīng)者和無(wú)明顯痛經(jīng)者各占50%。王琪[28]收集了7例子宮腺肌病合并子宮內(nèi)膜癌患者的信息，其中有痛經(jīng)表現(xiàn)者2例（1例痛經(jīng)明顯，1例疼痛可忍受），其余5例均無(wú)痛經(jīng)表現(xiàn)。孫莉等[2]研究的23例卵巢EMs瘤變患者中也只有9例有下腹不適的癥狀。所以，痛經(jīng)不能作為診斷EMs惡變的標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)痛經(jīng)表現(xiàn)或下腹不適者也有惡變的可能，應(yīng)綜合其他臨床癥狀考慮。

3.1.3 陰道流血或排液 臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量增多、陰道不規(guī)則出血或排液，但此癥狀也不典型。張潔等[27]分析了20例EMs惡變的患者，出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血的有4例（20%）。王琪[28]研究的7例子宮腺肌病合并子宮內(nèi)膜癌患者中，3例出現(xiàn)經(jīng)量增多，4例出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血或排液（2例為絕經(jīng)后）。孫莉等[2]報(bào)道的23例卵巢EMs瘤變患者中有3例不規(guī)則陰道流血或月經(jīng)失調(diào)。武艷霞等[29]報(bào)道的3例子宮腺肌病惡變患者均出現(xiàn)了陰道不規(guī)則流血或經(jīng)量增加，其中2例為絕經(jīng)后患者。王力夫等[30]報(bào)道的8例子宮腺肌病惡變患者中也有一半出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血或排液。李慧[1]報(bào)道的12例卵巢EMs囊腫惡變患者無(wú)陰道流血的表現(xiàn)。在日常醫(yī)療工作中，遇到經(jīng)量增多或陰道不規(guī)則出血，特別是絕經(jīng)后出血的患者，一定要提高警惕，仔細(xì)詢問(wèn)病史，排除EMs惡變的可能。

3.1.4 血清CA125升高 部分EMs惡變的患者可出現(xiàn)血清CA125升高。王琪[28]報(bào)道的7例子宮腺肌病合并子宮內(nèi)膜癌患者中，CA125升高者3例。武艷霞等[29]報(bào)道的3例子宮腺肌病惡變患者中1例CA125升高。李珍玲等[31]報(bào)道的2例EMs合并子宮內(nèi)膜樣腫瘤患者血清CA125值均在正常范圍。李慧[1]報(bào)道的12例卵巢EMs囊腫惡變患者中，CA125在正常范圍的占66.7%。Kadan等[3]將138例EMs患者分為惡變組及EMs組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CA125水平在兩組中的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。懷疑有EMs惡變的患者若檢查血清CA125值在正常范圍也不能排除惡變的可能，應(yīng)密切觀察或結(jié)合其他臨床表現(xiàn)綜合分析，以免造成誤診。

3.2 EMs惡變的病程 Gadducci等[4]從形態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)正常EMs囊腫發(fā)展為不典型EMs，再發(fā)展為浸潤(rùn)性癌是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，而這個(gè)過(guò)程通常在10年之內(nèi)完成[32]。

3.3 EMs惡變的腫瘤病理類型 EMs惡變的類型以透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌最為常見(jiàn)[33]，此外還會(huì)出現(xiàn)漿液性乳頭狀囊腺癌[1]、黏液性囊腺瘤、癌肉瘤和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤[2]。

4 小結(jié)

EMs的惡變因其臨床癥狀的不典型而不易察覺(jué)，又因其發(fā)生率較低而缺乏大規(guī)模臨床病例的分析研究，導(dǎo)致EMs惡變的原因和機(jī)制尚不明確，目前研究證實(shí)EMs惡變的發(fā)生與基因表達(dá)異常、環(huán)境污染等因素有關(guān)。醫(yī)生在臨床工作中要時(shí)刻提高警惕，篩查易發(fā)生惡變的高危人群，并選擇合適的方式及時(shí)進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)，遇到疑似患者要詳細(xì)詢問(wèn)病史，判斷是否有EMs惡變的高危因素，必要時(shí)定期隨訪，密切觀察病情發(fā)展，以免誤診而耽誤治療的最佳時(shí)機(jī)。

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2016-12-04）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.7.2016-2034

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