李志軍， 鄒 為， 楊 淵

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430030

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論 著

帕金森病患者血清炎性因子水平的變化與伴發(fā)抑郁癥的關(guān)系*

李志軍， 鄒 為， 楊 淵△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430030

目的 探討帕金森病(PD)患者血清炎性因子變化與伴發(fā)抑郁癥的關(guān)系。方法 根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-21)將113例PD患者分為無(wú)抑郁組和輕、中、重度抑郁組。所有患者均行PD綜合評(píng)分量表第Ⅲ部分(UPDRS-Ⅲ)、Hoehn-Yahr分期量表評(píng)分，Schab & England日?；顒?dòng)分級(jí)評(píng)分以及簡(jiǎn)易智力檢查量表(MMSE)評(píng)估PD患者病情；應(yīng)用ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。采用Logistic回歸分析血清炎性因子與PD伴發(fā)抑郁的相關(guān)性。結(jié)果 113例PD患者中伴發(fā)抑郁48例(42.5%)。PD無(wú)抑郁組和抑郁組在年齡、性別、UPDRS-Ⅲ評(píng)分、Hoehn-Yahr分期、Schab & England評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；抑郁組與無(wú)抑郁組相比，患者受教育程度低(P<0.05)，病程長(zhǎng)(P<0.01)，MMSE評(píng)分低(P<0.05)。PD患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α和CRP水平分別為(12.16±2.78)ng/L、(235.86±33.27)pg/mL、(229.77±52.98)pg/mL、(2.55±0.97)mg/L，與正常對(duì)照組相比均明顯升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。PD無(wú)抑郁組與PD輕、中、重度抑郁組多組間比較采用單因素方差分析，結(jié)果顯示各炎癥因子水平的組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(IL-6：F=6.52，P<0.05；IL-1β：F=35.58，P<0.01；TNF-α：F=42.27，P<0.01；CRP：F=5.47，P<0.05)。抑郁各組炎性因子含量高于正常對(duì)照組和無(wú)抑郁組(均P<0.05)；而且抑郁程度越嚴(yán)重，炎性因子升高趨勢(shì)越明顯。進(jìn)一步的回歸分析顯示，高齡、低教育水平、長(zhǎng)病程、高炎性因子水平是PD伴發(fā)抑郁的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。結(jié)論 PD抑郁患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP顯著升高。高齡、低教育水平、長(zhǎng)病程、高炎性因子水平是PD伴發(fā)抑郁的危險(xiǎn)因素。

帕金森?。?抑郁癥； 炎性因子

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)癥狀和疼痛、自主神經(jīng)功能障礙以及抑郁、焦慮等非運(yùn)動(dòng)癥狀。非運(yùn)動(dòng)癥狀在臨床常常被忽視[1]。抑郁是PD患者最常出現(xiàn)的一種非運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)精神癥狀[2]，發(fā)病率高，臨床識(shí)別率低，臨床治療率不足35%[3]。因此，如能早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)可讓PD抑郁患者盡快獲益。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，PD患者腦脊液和黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中炎癥因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等水平升高[4]；而抗炎治療可降低罹患PD風(fēng)險(xiǎn)[5]，緩解多巴胺神經(jīng)元變性[6]，提示炎癥過(guò)程參與了PD發(fā)生發(fā)展的病理生理過(guò)程。有研究表明，IL-6、TNF-α、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等炎性因子在軀體疾病伴發(fā)抑郁患者中升高，提示炎性反應(yīng)也可能參與了抑郁的發(fā)病過(guò)程[7]。因此，探討血清炎性因子在PD伴發(fā)抑郁患者中的變化及其與PD伴發(fā)抑郁的相關(guān)性，對(duì)于進(jìn)一步闡明PD伴發(fā)抑郁的病理生理機(jī)制以及拓展新的治療領(lǐng)域均非常重要。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

收集2013年6月～2016年6月就診于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，按照英國(guó)PD協(xié)會(huì)腦庫(kù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]首次確診的原發(fā)性PD患者113例。就診后均行PD綜合評(píng)分量表第Ⅲ部分(Unified Parkinson Disease Rating Scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ)評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)癥狀，并進(jìn)行Hoehn-Yahr(修正)分期量表評(píng)分，Schab & England日?；顒?dòng)分級(jí)評(píng)分。采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評(píng)估PD患者認(rèn)知功能。根據(jù)美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-Ⅳ)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)一步分為PD無(wú)抑郁組和PD伴發(fā)抑郁組，并根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale-21，HAMD-21)分為輕度抑郁(評(píng)分在8～14分)，中度抑郁(評(píng)分在15～21分)，重度抑郁(評(píng)分在22～28分)。所有PD患者行顱腦CT或MRI影像學(xué)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征者；嚴(yán)重癡呆、構(gòu)音障礙、影響情感表達(dá)；嚴(yán)重心、肝、腎等臟器器質(zhì)性損害者；自身免疫疾病者；近期有感染史者；嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病及腫瘤患者；長(zhǎng)期服用激素及非甾體類抗炎藥者。健康對(duì)照組選取同期來(lái)自本院體檢中心年齡、性別匹配的52名體檢者，同時(shí)行HAMD-21測(cè)定排除抑郁。

1.2 外周血采集

PD患者在就診第2天清晨空腹采集4 mL靜脈血(肝素抗凝)。健康對(duì)照組于體檢當(dāng)日采集。應(yīng)用ELISA法檢測(cè)血清IL-6、IL-1β、TNF-α以及CRP水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入113例PD患者，其中無(wú)抑郁組65例，伴發(fā)抑郁組48例(42.5%)，其中輕度抑郁21例，中度抑郁15例，重度抑郁12例。無(wú)抑郁組和抑郁組在年齡和性別上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，資料具有可比性(表1)。無(wú)抑郁組的平均受教育年限為(8.81±2.03)年，抑郁組為(7.35±4.11)年，抑郁組受教育程度低于無(wú)抑郁組(P<0.05)，病程長(zhǎng)于無(wú)抑郁組(P<0.01)。比較抑郁組和無(wú)抑郁組的UPDRS-Ⅲ評(píng)分、Hoehn-Yahr分期、Schab&England評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，但伴發(fā)抑郁PD患者的MMSE低于無(wú)抑郁組(P<0.05)。

指標(biāo)PD無(wú)抑郁(n=65)PD伴發(fā)抑郁(n=48)就診年齡(歲)64.60±8.2365.90±5.35 性別(男/女)36/2928/20 平均受教育年限(年)8.81±2.037.35±4.11*病程(年)2.73±0.953.36±1.10**UPDRS-Ⅲ評(píng)分20.08±5.6420.79±7.53Hoehn-Yahr分期2.79±0.552.98±0.92Schab&England評(píng)分21.37±3.3121.22±6.08MMSE評(píng)分27.52±3.5725.47±4.95*

與無(wú)抑郁組比較，*P< 0.05**P< 0.01

2.2 血清學(xué)指標(biāo)

整體PD患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α和CRP平均水平分別為(12.16±2.78)ng/L、(235.86±33.27)pg/mL、(229.77±52.98)pg/mL、(2.55±0.97)mg/L，與正常對(duì)照組相比均明顯升高，t檢驗(yàn)顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。正常對(duì)照組、PD無(wú)抑郁組與PD輕、中、重度抑郁組多組間比較采用單因素方差分析，結(jié)果顯示各炎性因子組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(IL-6：F=6.52，P<0.05；IL-1β：F=35.58，P<0.01；TNF-α：F=42.27，P<0.01；CRP：F=5.47，P<0.05)。兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，抑郁各組炎性因子含量高于正常對(duì)照組和無(wú)抑郁組(均P<0.05)，而且，抑郁程度越嚴(yán)重，炎性因子升高趨勢(shì)越明顯(表2)。

2.3 PD伴發(fā)抑郁危險(xiǎn)因素分析

回歸分析顯示，高齡、低教育水平、長(zhǎng)病程、高炎性因子水平是伴發(fā)抑郁的危險(xiǎn)因素。納入單因素分析有意義的變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示年齡越大，病程越長(zhǎng)，炎性因子水平越高，PD患者伴發(fā)抑郁的危險(xiǎn)性越高(表3)。

炎性因子正常對(duì)照組(n=52)PD組(n=113)無(wú)抑郁(n=65)輕度抑郁(n=21)中度抑郁(n=15)重度抑郁(n=12)IL-6(ng/L)4.17±0.9810.45±1.13▲13.91±3.71*▲14.56±2.78*▲15.36±3.45*▲IL-1β(pg/mL)120.33±21.32187.33±50.37▲226.27±67.56*▲288.15±64.95*▲450.19±70.22*▲TNF-α(pg/mL)155.41±22.21188.11±65.25▲248.06±41.03*▲273.17±32.55*▲369.20±73.09*▲CRP(mg/L)1.38±0.641.84±0.57▲2.86±0.94*▲3.31±1.41*▲4.87±1.52*▲

與正常對(duì)照組比較，▲P< 0.05；與PD無(wú)抑郁組比較，*P< 0.05

表3 PD伴發(fā)抑郁危險(xiǎn)因素分析
Table 3 Logistic regression analysis of the risk factors in PD patients with depression

變量單因素分析OR95%CIP多因素分析OR95%CIP年齡1.830.62～3.140.0260.990.76～1.530.035性別0.950.48～1.260.708---受教育年限1.170.73～1.620.0131.361.09～1.970.018病程1.260.98～1.860.0011.521.33～2.270.047UPDRS-Ⅲ評(píng)分0.780.55～1.790.875---Hoehn-Yahr分期1.561.12～2.250.685---Schab&England評(píng)分1.370.58～2.370.124---MMSE評(píng)分1.120.85～1.680.0211.040.87～1.580.381IL-61.480.97～2.830.0031.451.27～2.380.018IL-1β1.631.08～2.430.0081.491.05～2.470.011TNF-α1.211.04～2.320.0221.611.32～2.090.073CRP1.031.11～2.470.0021.471.18～2.230.013

3 討論

PD患者抑郁障礙的發(fā)生率為40%～50%[3]，可在疾病早期或運(yùn)動(dòng)癥狀前期出現(xiàn)，但多數(shù)與運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)時(shí)間平行。而且，PD運(yùn)動(dòng)癥狀前期出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀將大大增加PD風(fēng)險(xiǎn)[2]。在本研究中，PD伴發(fā)抑郁的發(fā)病率約為42.5%，其中PD抑郁患者受教育程度相對(duì)較低，病程時(shí)間更長(zhǎng)，而且伴發(fā)認(rèn)知功能障礙比例更高。這與老年人群抑郁癥發(fā)病的影響因素是類似的[10]。

目前認(rèn)為，多個(gè)單胺系統(tǒng)變性及腦內(nèi)邊緣葉-皮質(zhì)紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路的紊亂構(gòu)成了PD伴發(fā)抑郁的病理生理基礎(chǔ)[11]。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎性反應(yīng)參與了包括PD在內(nèi)的神經(jīng)變性病的發(fā)生過(guò)程[6，12]，同時(shí)也可能參與了軀體疾病伴發(fā)抑郁的病理生理過(guò)程[7]。PD中高度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞可釋放多種炎性因子[13]，如IL-1β、IL-6、TNF-α等，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和活性氧的積累，影響細(xì)胞內(nèi)鈣平衡，造成黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元死亡。PD患者顱內(nèi)炎性因子通過(guò)被破壞的血腦屏障進(jìn)入血循環(huán)引起血清炎性因子水平升高，因此后者可反映PD患者顱內(nèi)炎性反應(yīng)的程度[14]。關(guān)于炎性因子與PD伴發(fā)抑郁的關(guān)系，目前相關(guān)報(bào)道尚少。我們的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者血清炎性因子(包括IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP)高于正常對(duì)照組。PD伴發(fā)抑郁患者血清炎性因子水平明顯高于無(wú)抑郁組，而且抑郁程度越嚴(yán)重，炎性因子升高趨勢(shì)越明顯。IL-6同時(shí)具有前炎性因子和抗炎性的特性。以往研究表明，IL-6含量升高與發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)[4，15]，而且，IL-6的改變至少早于PD發(fā)生4年[15]。炎性因子IL-1β、TNF-α持續(xù)高水平的表達(dá)是它們?cè)赑D患者中腦黑質(zhì)中發(fā)揮病理作用的關(guān)鍵[16]。一項(xiàng)持續(xù)隨訪4年的隊(duì)列研究顯示[15]，IL-1β與快速認(rèn)知功能下降有關(guān)，TNF-α和CRP與快速運(yùn)動(dòng)功能降低有關(guān)。此外，IL-1β、TNF-α可以誘導(dǎo)增加IL-6含量。CRP是機(jī)體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)在外周血的生物標(biāo)志，IL-6的聚集可誘導(dǎo)CRP在肝臟合成增加，繼而引起PD患者CRP含量的增加[15]。此外，CRP濃度與PD運(yùn)動(dòng)癥狀惡化以及預(yù)后有關(guān)[17]。

本研究進(jìn)一步將數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高齡、低教育水平、長(zhǎng)病程、高炎性因子水平是伴發(fā)抑郁的危險(xiǎn)因素。納入單因素有意義的變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示年齡越大，病程越長(zhǎng)，炎性因子水平越高，PD患者伴發(fā)抑郁的危險(xiǎn)性越高。我們的研究結(jié)果是以往關(guān)于炎性因子與PD發(fā)生的病理生理過(guò)程的補(bǔ)充，同時(shí)也提示通過(guò)調(diào)控PD患者血清炎性因子水平，對(duì)于延遲或阻止PD患者伴發(fā)抑郁可能具有重要意義。

本研究的局限性在于僅觀察了小樣本單次血檢血清炎性因子與PD伴發(fā)抑郁的關(guān)系，未能隨訪追蹤PD患者后續(xù)的可能轉(zhuǎn)歸(包括出現(xiàn)癡呆、多系統(tǒng)萎縮、腫瘤等)。因此，還需要進(jìn)一步隨訪以驗(yàn)證血清炎性因子在PD伴發(fā)抑郁發(fā)生中的作用。

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(2016-10-13 收稿)

Correlation of Serum Inflammatory Factors with Depression in Patients with Parkinson’s Disease

Li Zhijun，Zou Wei，Yang Yuan△

DepartmentofNeurology，TongjiHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

Objective To observe the correlation of serum inflammatory factors with depression in patients of Parkinson’s disease(PD).Methods In total，113 patients of PD were divided into PD without depression group，PD with mild，moderate and severe depression groups，according to the Hamilton depression rating scale-21(HAMD-21).The unified Parkinson’s disease rating scale-Ⅲ(UPDRS-Ⅲ)，Hoehn-Yahr scale，Schab&England scale，Mini-mental state examination(MMSE)scale were used to evaluate all the PD patients.Interleukin 6(IL-6)，interleukin 1β(IL-1β)，tumor necrosis factor α(TNF-α)and C-reactive protein(CRP)were detected by ELISA.Logistic regression model was used to analyze association between the inflammatory factors and PD with depression.Results About 42.5% PD patients had comorbid depression(48/113).Age，gender，UPDRS-Ⅲ，Hoehn-Yahr scale and Schab&England scale were not significantly different between the depression group and the non-depression group(P>0.05).Meanwhile，education level was significantly lower(P<0.05)，disease course was significantly longer(P<0.01)，MMSE score was significantly lower(P<0.05)in the depression group than in the non-depression group.The levels of serum IL-6，IL-1β，TNF-α and CRP in all the PD patients(including depression and non-depression group)were predominantly higher than those in the normal control(allP<0.01).Compared to the non-depression group，all inflammatory factors were significantly higher in the mild，moderate，and severe depression groups(IL-6：F=6.52，P<0.05；IL-1β：F=35.58，P<0.01；TNF-α：F=42.27，P<0.01；CRP：F=5.47，P<0.05).Moreover，the rise of the levels of the inflammatory factors was in keeping with the severity of the depression(P<0.05).Logistic regression revealed that the aging，long disease duration，low education level，and the rise of the inflammatory factors levels were independent risk factors of depression(P<0.05).Conclusion The levels of inflammatory factors rose significantly in the PD patients with comorbid depression.The aging，long disease duration，low education，and the rise of the inflammatory factors levels were independent risk factors of PD with depression.

Parkinson’ s disease； depression； inflammatory factor

*教育部留學(xué)回國(guó)人員科研啟動(dòng)基金資助項(xiàng)目(教外司留[2014]1685號(hào))；華中科技大學(xué)院系自主創(chuàng)新研究基金資助項(xiàng)目(No.2016 YXMS109)

R742.5

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.06.001

李志軍，女，1977年生，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，E-mail：silled@126.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：yuanyang70@hotmail.com