徐琴 柏峰

·綜述·

阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙神經(jīng)影像學(xué)研究進展

徐琴 柏峰

近年研究表明血?腦屏障功能障礙在認(rèn)知功能障礙和癡呆的病理生理學(xué)機制中扮演重要角色。血?腦屏障可以調(diào)節(jié)腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，調(diào)控營養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖和氨基酸）轉(zhuǎn)運，阻止血源性產(chǎn)物、病原體和神經(jīng)毒性物質(zhì)進入腦組織。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)可以實現(xiàn)血?腦屏障完整性破壞的定位和定量分析，為闡明阿爾茨海默病發(fā)病機制提供新的切入點。

阿爾茨海默病； 血腦屏障； 磁共振成像； 綜述

阿爾茨海默病（AD）是以進行性認(rèn)知功能障礙和行為異常為特征的神經(jīng)變性病，發(fā)病機制尚不明確，早期診斷困難，缺乏有效治療方法［1］。輕度認(rèn)知損害（MCI）定義為阿爾茨海默病譜中癡呆前期有癥狀階段。研究顯示，約38.2%輕度認(rèn)知損害患者于5～10年內(nèi)進展為阿爾茨海默病，超過1/3轉(zhuǎn)化為認(rèn)知功能正常［2］。

近年的組織學(xué)和生物學(xué)研究間接證實阿爾茨海默病患者顱內(nèi)微血管系統(tǒng)存在血?腦屏障（BBB）功能障礙，提示血?腦屏障功能障礙在阿爾茨海默病發(fā)病機制中扮演重要角色［3］。血?腦屏障阻擋血源性產(chǎn)物、病原體和神經(jīng)毒性物質(zhì)進入腦組織，從而維持神經(jīng)元正常功能。因此，探討血?腦屏障病理改變對研究阿爾茨海默病發(fā)病機制、阿爾茨海默病臨床前階段和輕度認(rèn)知損害的轉(zhuǎn)歸可能具有重要意義。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展實現(xiàn)在體檢測血?腦屏障功能障礙，有助于阿爾茨海默病的診斷與鑒別診斷［4］。本文擬綜述阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究進展。

一、神經(jīng)血管單元和血?腦屏障

2001年，美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所（NINDS）提出“神經(jīng)血管單元（NVU）”概念，旨在強調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、基底膜、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）之間的動態(tài)相互作用，神經(jīng)血管單元將微血管系統(tǒng)與神經(jīng)元緊密聯(lián)系，共同維持腦組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)［5］。神經(jīng)血管單元中內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板共同構(gòu)成血?腦屏障。生理條件下，血?腦屏障既可以阻擋病原體和其他大分子物質(zhì)經(jīng)血液循環(huán)進入腦室和腦組織，也可以將腦組織內(nèi)代謝產(chǎn)物排出，同時參與腦脊液調(diào)節(jié)、物質(zhì)轉(zhuǎn)運和免疫應(yīng)答等，是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要結(jié)構(gòu)［6］。血?腦屏障功能障礙可以增加β?淀粉樣蛋白（Aβ）生成和沉積、減少Aβ清除，誘發(fā)病理改變［7］。導(dǎo)致血?腦屏障完整性破壞的因素有多種，如活性氧（ROS）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)水平升高，主要表現(xiàn)為血?腦屏障通透性增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能異常、神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)退行性變［6］。

二、阿爾茨海默病血管性假說兩條基本路徑和血?腦屏障功能障礙

神經(jīng)血管單元的血管功能障礙表現(xiàn)為血?腦屏障完整性破壞、腦脊液減少、腦組織低灌注和腦內(nèi)外 Aβ轉(zhuǎn)運紊亂等［8］。Zlokovic［8］提出阿爾茨海默病血管性假說的兩條基本路徑，血管性危險因素（如高血壓、糖尿病、冠心病和腦卒中等）導(dǎo)致血?腦屏障功能障礙和腦脊液減少，從而引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)：（1）神經(jīng)毒性物質(zhì)聚集和血?腦屏障清除Aβ能力下降導(dǎo)致早期神經(jīng)元功能障礙［9］。（2）β?淀粉樣前體蛋白（APP）合成和表達(dá)增加引起Aβ沉積，同時其與毛細(xì)血管低灌注協(xié)同作用誘發(fā)tau蛋白過磷酸化，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，進而誘發(fā)認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)退行性變。

三、血?腦屏障功能障礙檢測方法

1.解剖學(xué)研究 最早用于證實阿爾茨海默病患者腦組織內(nèi)存在微血管病理改變的方法是解剖學(xué)研究，迄今其仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。Sengillo等［10］和Halliday等［11］發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者海馬和大腦皮質(zhì)存在血源性蛋白產(chǎn)物（如免疫球蛋白、白蛋白、纖維蛋白原和凝血酶）聚集現(xiàn)象，以及血?腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接改變，表明阿爾茨海默病患者存在血?腦屏障功能障礙。雖然解剖學(xué)研究能夠發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病發(fā)病根本原因，但其在研究血?腦屏障功能障礙方面存在兩個弊端：（1）血?腦屏障功能障礙可能是由于活體死亡后腦組織低灌注和平衡紊亂所致，無法明確其與阿爾茨海默病病理改變之間的時間順序。（2）阿爾茨海默病患者出現(xiàn)臨床癥狀后仍能生存數(shù)年，無法早期獲得腦組織標(biāo)本，同時，老齡化亦影響血?腦屏障功能［12］。解剖學(xué)更適用于研究疾病終末狀態(tài)的病理改變，因此，阿爾茨海默病早期階段仍需其他研究方法和技術(shù)。

2.動物模型研究 阿爾茨海默病動物模型研究較多，如應(yīng)用轉(zhuǎn)基因模型小鼠研究家族性阿爾茨海默病發(fā)病機制［13］。動物模型在研究腦微血管病變、血管性危險因素對腦實質(zhì)損害及其導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和癡呆機制方面具有巨大潛能［14］，而且動物模型聯(lián)合其他技術(shù)能夠闡明Aβ與血?腦屏障之間相互作用的多條通路［15］。盡管動物模型使血?腦屏障檢測和腦組織活檢術(shù)研究阿爾茨海默病變得可行，但其研究結(jié)論用于解釋人體病理學(xué)發(fā)病機制仍存在一定局限性，且阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙是多因素的［16］。

3.白蛋白指數(shù) 白蛋白指數(shù)是評價血?腦屏障完整性的常用生物學(xué)標(biāo)志物，即腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值。血?腦屏障受損時經(jīng)血液進入腦脊液的蛋白質(zhì)增加，即白蛋白指數(shù)升高。與認(rèn)知功能正常的老年人群相比，阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙發(fā)生率更高［17］。但是白蛋白指數(shù)不能準(zhǔn)確定位血?腦屏障受損部位，且該項指標(biāo)并非血?腦屏障完整性破壞的特異性標(biāo)志物，脊髓或蛛網(wǎng)膜下隙血管病變發(fā)生白蛋白漏出時同樣可以出現(xiàn)白蛋白指數(shù)增加。

4.神經(jīng)影像學(xué)技術(shù) 現(xiàn)有的解剖學(xué)、動物模型和白蛋白指數(shù)研究業(yè)已充分證實阿爾茨海默病患者存在血?腦屏障功能障礙及其病理學(xué)作用機制，但均為間接研究，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)能夠在體無創(chuàng)性直接對血?腦屏障進行定量分析和空間分辨研究［18］。（1）MRI：目前廣泛應(yīng)用于在體研究的MRI技術(shù)主要為動態(tài)對比增強 MRI（DCE?MRI）［19］。DCE?MRI可以在體無創(chuàng)性半定量或定量分析血?腦屏障通透性改變，結(jié)合T1WI數(shù)據(jù)獲得血流灌注圖像，是一種能夠反映腦組織微血管分布和小分子物質(zhì)進出組織血管間隙的新型成像技術(shù)，其原理是血?腦屏障通透性增加使對比劑自血管內(nèi)滲出至血管外細(xì)胞外間隙（EES），從而導(dǎo)致周圍組織縱向弛豫時間（T1值）縮短，因此，T1WI增強信號可以反映局部組織血管滲透性。最常用的對比劑是順磁性釓對比劑（GBCAs），相對分子質(zhì)量 0.60×103，血?腦屏障受損時可以穿透其緊密連接［19］。與碘對比劑相比，順磁性釓對比劑更安全，腎臟系統(tǒng)毒性作用較罕見［20］。動態(tài)成像可以描述對比劑隨時間變化在組織中的擴散情況，獲得時間信號?強度曲線，并通過信號強度變化計算出對比劑濃度變化。目前廣泛應(yīng)用于臨床的還有 Tofts等［21］提出的雙室動力學(xué)模型［22］，通過描述興趣區(qū)（ROI）確定相對信號增強區(qū)域［23］，興趣區(qū)信號增強越明顯、對比劑濃度越高，即存在血?腦屏障完整性破壞。通過計算順磁性釓對比劑自血管滲出到血管外細(xì)胞外間隙的容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、血管外細(xì)胞外間隙容積比（Ve）和速度常數(shù)（Kep）以反映血?腦屏障通透性和完整性。生理狀態(tài)下，由于腦組織受血?腦屏障保護，對比劑無法自血管滲出至血管外細(xì)胞外間隙，故Ktrans值、Ve值和Kep值近似于零，數(shù)值越高、血管滲透性越強。Ktrans值表示對比劑自血管滲出至血管外細(xì)胞外間隙的通過率，可以反映對比劑單方向通過血管壁的能力，即血管壁通透性，故Ktrans值與血管壁通透性有直接關(guān)系。目前關(guān)于Ktrans值的研究較多，Ktrans值可以反映正常老年人群、臨床前阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知損害患者血?腦屏障細(xì)微受損，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化發(fā)作期和腦卒中后局部缺血致血?腦屏障完整性破壞等情況下，Ktrans值高 1 ～ 2 個數(shù)量級［24］。2006 年，Wang等［25］進行DCE?MRI研究，發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知損害患者海馬信號增強區(qū)域較正常對照者更明顯，提示海馬存在血管病變但不能確定是否存在血?腦屏障通透性改變。2015年，Montagne等［3］采用高分辨力 DCE?MRI同步區(qū)域性和定量檢測并繪制海馬不同區(qū)域Ktrans值圖，結(jié)果顯示，整個海馬、CA1區(qū)和齒狀回Ktrans值均隨年齡的增長呈線性增加趨勢，而與年齡相匹配的認(rèn)知功能正常人群相比，輕度認(rèn)知損害患者Ktrans值增加60%；認(rèn)知功能正常人群海馬存在年齡相關(guān)性和區(qū)域選擇性血?腦屏障完整性破壞，輕度認(rèn)知損害患者血?腦屏障完整性破壞更嚴(yán)重，支持阿爾茨海默病早期即存在血?腦屏障受損且其加劇臨床前阿爾茨海默病和阿爾茨海默病早期病情進展的論點。值得注意的是，應(yīng)考慮到上述各項研究圖像采集和分析方法之間的異質(zhì)性；同時，軟件分析技術(shù)的發(fā)展及其對數(shù)據(jù)采集較強的依賴性，使不同研究結(jié)果之間缺乏可比性。無論從理論角度還是實驗研究角度［26］，選擇適宜的數(shù)據(jù)處理方法和藥代動力學(xué)模型至關(guān)重要［27］。而且，MRI信號強度與對比劑濃度不呈線性相關(guān)，故DCE?MRI數(shù)據(jù)后處理復(fù)雜，同時，噪聲和偽影仍是MRI的主要問題，對該項技術(shù)的可重復(fù)性具有一定程度的影響。（2）CT：CT業(yè)已用于研究缺血性卒中患者的血?腦屏障功能障礙［28］，特別是動態(tài)對比增強CT（DCE?CT），通常用于血?腦屏障受損引起的腦卒中后并發(fā)癥研究［29］。DCE?CT經(jīng)過靜脈注射碘對比劑后快速采集系列圖像，通過分析對比劑在血管和組織內(nèi)的時間密度變化以評價血流動力學(xué)和功能改變，但該項技術(shù)在動態(tài)掃描圖像質(zhì)量和對腦組織各區(qū)域鑒別方面均不及DCE?MRI。此外，與其他動態(tài)增強成像技術(shù)相比較，DCE?CT注射對比劑后成像時間較短（持續(xù)約35秒），不易發(fā)現(xiàn)血?腦屏障損傷部位。Caserta等［30］采用雙室動力學(xué)模型評價灰質(zhì)與白質(zhì)之間興趣區(qū)信號強度變化，結(jié)果顯示，阿爾茨海默病患者與正常對照者無明顯差異。關(guān)于DCE?CT檢測阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙的研究較少，尚待進一步深入研究。（3）PET：PET是一種應(yīng)用放射性對比劑的新型影像學(xué)技術(shù)，對比劑通過發(fā)射高能光子（能量511 keV）而被檢測到。臨床最常用的對比劑是18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG），可用于檢測腦組織葡萄糖代謝。葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（GLUT1）是介導(dǎo)葡萄糖透過血?腦屏障的主要轉(zhuǎn)運蛋白，其表達(dá)水平與腦組織對葡萄糖的代謝和轉(zhuǎn)運密切相關(guān)。生理狀態(tài)下，腦組織對18F?FDG呈高攝取，而阿爾茨海默病患者部分腦區(qū)18F?FDG攝取降低，特征性表現(xiàn)為典型邊緣系統(tǒng)及相關(guān)區(qū)域葡萄糖代謝降低。然而18F?FDG PET無法辨別葡萄糖代謝降低是血?腦屏障功能障礙致葡萄糖轉(zhuǎn)運體1表達(dá)下調(diào)，還是腦組織本身葡萄糖代謝降低。亦有研究顯示，葡萄糖轉(zhuǎn)運體1表達(dá)下調(diào)可能是阿爾茨海默病的病理改變，而非發(fā)病原因［31］。根據(jù)阿爾茨海默病血管假說提出的基本路徑，血?腦屏障功能障礙致Aβ清除能力下降。腦組織經(jīng)血?腦屏障清除Aβ存在多條通路，主要轉(zhuǎn)運受體為低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）、糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）和 P?糖蛋白（P?gp）［32］。van Assema等［33］采用11C?維拉帕米（可與血?腦屏障 P?糖蛋白結(jié)合位點相結(jié)合）作為對比劑，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者灰質(zhì)與P?糖蛋白的結(jié)合能力更強，提示該區(qū)域Aβ清除能力下降。PET為探討阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙與Aβ清除通路之間的關(guān)系提供了獨特的研究視角。

四、總結(jié)與展望

探尋延緩阿爾茨海默病進展的治療方法尤為重要，這種挑戰(zhàn)驅(qū)使神經(jīng)影像學(xué)不斷發(fā)展。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)對阿爾茨海默病病理生理學(xué)機制的闡明具有其他方法不可替代的地位。針對血?腦屏障通透性的神經(jīng)影像學(xué)研究主要集中于DCE?MRI，新改進的動態(tài)對比增強技術(shù)能夠更敏感地檢測血?腦屏障通透性。目前對阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究尚處早期階段，在體血?腦屏障成像研究較少［34］。動態(tài)對比增強技術(shù)應(yīng)納入臨床應(yīng)用，通過評價血?腦屏障完整性破壞細(xì)微變化，鑒別早期阿爾茨海默病患者。隨著高質(zhì)量圖像和快速計算技術(shù)的發(fā)展，對血?腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中病理學(xué)機制的認(rèn)識不斷推進，血?腦屏障通透性檢測有望成為臨床常規(guī)檢驗方法。

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Research progress of neuroimaging of blood?brain barrier breakdown in Alzheimer's disease patients

XU Qin1,BAI Feng2
1Seven?Year Program,School of Medicine,Southeast University,Nanjing 210009,Jiangsu,China
2Department of Neurology,Zhongda Hospital Southeast University,Nanjing 210009,Jiangsu,China
Corresponding author:BAI Feng(Email:baifeng515@126.com)

Recent studies indicate that blood?brain barrier(BBB)breakdown may play an important role in the pathophysiology of cognitive dysfunction and dementia.BBB regulates the homeostasis of brain microenvironment,controls the transfer of required nutrients(e.g.,glucose and amino acids),and limits entry of blood?derived products,pathogens and neurotoxins into the brain tissue. Recent advances in neuroimaging techniques offer new possibilities to realize positioning and quantitative detection of BBB disruption.It provides a new insertion point for elucidating the pathogenesis of Alzheimer's disease(AD).

Alzheimer disease; Blood?brain barrier; Magnetic resonance imaging; Review

This study was supported by Major Research Project of National Natural Science Foundation of China(No.91332104).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.06.013

國家自然科學(xué)基金重大研究計劃項目（項目編號：91332104）

210009南京，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院七年制（徐琴）；210009南京，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（柏峰）

柏峰（Email：baifeng515@126.com）

2017?03?30）