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帕金森病康復治療及其作用機制研究進展

2017-01-12 18:47:24劉瑾楊新新項潔
關鍵詞:腦源神經(jīng)遞質(zhì)帕金森病

劉瑾 楊新新 項潔

帕金森病康復治療及其作用機制研究進展

劉瑾 楊新新 項潔

帕金森病是漸進性黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元退行性變導致的疾病,康復治療可以延緩病情進展,改善運動癥狀和非運動癥狀,提高患者日常生活活動能力。康復訓練改善帕金森病癥狀的機制復雜,涉及多種分子學機制,本文系統(tǒng)闡述康復訓練對帕金森病癥狀的改善作用,以及神經(jīng)遞質(zhì)、營養(yǎng)因子、突觸可塑性和免疫系統(tǒng)等方面的分子學機制。

帕金森??; 康復; 綜述

帕金森?。≒D)是黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元退行性變導致的疾病,典型癥狀為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常,除上述運動癥狀外,還可以表現(xiàn)為認知功能障礙(主要是額葉執(zhí)行功能障礙)、抑郁、疼痛、睡眠障礙等非運動癥狀(NMS)[1?4]。病理改變主要為神經(jīng)元α?突觸核蛋白(α?Syn)沉積形成路易小體(LB)[5],累及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元。病因尚不明確,可能與遺傳因素、環(huán)境因素、免疫因素和基因突變等有關[6?7],發(fā)生機制涉及線粒體功能障礙、氧化應激損傷、蛋白質(zhì)錯誤折疊、細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡和神經(jīng)炎癥反應等病理過程[8?11]。除多巴胺能神經(jīng)元缺失外,也可以發(fā)生非多巴胺能神經(jīng)元變性,后者可以導致帕金森病非運動癥狀[12]。治療方法主要有藥物治療、外科手術、腦深部電刺激術(DBS)、康復治療等[13?15]。目前,帕金森病治療研究重點主要集中于疾病改善和神經(jīng)保護,以延緩疾病進展,然而迄今尚無藥物可以逆轉病程。研究顯示,有目的的康復訓練可以增強神經(jīng)可塑性,改善帕金森病癥狀,一定強度的運動訓練具有神經(jīng)保護和神經(jīng)修復作用,此外,運動對腦結構和功能的維持也有一定潛在益處[3]。本文擬對近年來帕金森病康復治療及其作用機制研究進展進行綜述。

一、康復治療改善帕金森病癥狀

1.帕金森病運動癥狀 研究顯示,康復訓練可以改善帕金森病運動癥狀,從而減少平衡障礙和步態(tài)異常導致的跌倒、提高總體生活質(zhì)量[16?17]。運動可以有效改善帕金森病患者平衡障礙、凍結步態(tài)和運動障礙,而不同類型的康復訓練(如平衡功能訓練、足離地訓練、體位轉移訓練、減重步行訓練等)對早中期帕金森病患者有積極作用,主要表現(xiàn)在肌力、步態(tài)、運動功能和平衡功能等方面。近年研究顯示,高強度康復訓練療效更佳[15,18?20]。一項關于非藥物治療帕金森病的系統(tǒng)評價顯示,心理障礙如對跌倒的恐懼、結果預期偏低等,可能阻止帕金森病患者參與康復訓練,因此,基于運動的心理干預在以規(guī)律的康復訓練為基礎的同時,應進行放松訓練,包括呼吸調(diào)節(jié)法、肌肉放松法、意象放松法、冥想放松法和自主放松法等,不僅有助于保持平衡功能和移動能力,而且可以增加健康感。此外,這種訓練方法可以增強健康意識和應對壓力的能力,即通過一系列有目的的運動訓練和心理干預,增強帕金森病患者身心協(xié)調(diào)和意識,從而更有效改善運動功能,提高日常生活活動能力(ADL)[21]。

2.帕金森病非運動癥狀 睡眠障礙是帕金森病最常見的非運動癥狀,患病率為40%~90%,包括失眠、快速眼動睡眠期行為障礙(RBD)、不寧腿綜合征(RLS)和睡眠呼吸暫停綜合征(SAHS)等[22]。僅極少數(shù)睡眠障礙可予擬多巴胺類藥治療,且存在諸多不良反應,如睡眠晝夜節(jié)律中斷、白天過度嗜睡(EDS)、夜間頻繁覺醒等,與多巴胺受體激動劑增加有關[23]。越來越多的研究顯示,不同類型和強度的運動組合模式可以有效減少帕金森病患者睡眠障礙的發(fā)生[24?25],提示康復訓練也是較好的治療方法。帕金森病患者進展為癡呆的風險比非帕金森病患者高6倍,總體發(fā)生率約為30%[26]。認知功能障礙在帕金森病早期即已十分常見,主要表現(xiàn)為信息加工處理減慢(智力減退),伴情感淡漠、注意力轉 移、解 決 問 題 能 力 下 降 和 注 意 力 波 動 等[24,27?28]。有目的的康復訓練可以改善帕金森病患者認知功能,研究顯示,有氧運動可以明顯改善帕金森病患者執(zhí)行功能特別是額葉執(zhí)行功能,可能與有氧運動增加腦血流灌注、促進生長因子釋放或血管再生有關。值得注意的是,帕金森病患者無論是前額葉萎縮還是執(zhí)行功能障礙均發(fā)生于疾病早期,此時進行康復訓練可以有效改善認知功能[29?30]。抑郁癥狀也是帕金森病患者常見的非運動癥狀,外側韁核谷氨酸能系統(tǒng)變化,包括突觸傳遞和可塑性損傷、谷氨酸轉運體(GLT)表達下調(diào)和N?甲基?D?天冬氨酸(NMDA)受體激動劑D?絲氨酸水平降低,以及背側海馬5?羥色胺(5?HT)受體功能障礙均與抑郁癥狀相關;同時,黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性致中縫核5?羥色胺轉運體(SERT)活性降低也可以引起神經(jīng)精神障礙[21,31]。有研究顯示,耐力訓練可以保護腦組織免受壓力,提高單胺能系統(tǒng)反應效率,從而緩解帕金森病患者抑郁癥狀,主要歸因于腦組織5?羥色胺水平升高[32?33]。嗅覺障礙與腦組織多巴胺能神經(jīng)元變性缺失有關,研究顯示,運動可以使腦結構和功能重塑,嗅球多巴胺能神經(jīng)元建立一定數(shù)目的功能性突觸,修復嗅神經(jīng)[34]??傊祻陀柧殞ε两鹕』颊叻沁\動癥狀有一定改善作用。

二、康復治療改善帕金森病癥狀的作用機制

康復治療可以改善帕金森病運動癥狀和非運動癥狀,所涉及的作用機制復雜,本文擬從以下幾方面闡述康復治療改善帕金森病癥狀的可能機制。

1.神經(jīng)遞質(zhì) (1)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì):帕金森病主要病理改變是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性缺失,導致投射至紋狀體的纖維損害,多巴胺釋放減少?;咨窠?jīng)節(jié)尾狀核多巴胺枯竭后,基底神經(jīng)節(jié)輸出通路損害,即紋狀體?丘腦?皮質(zhì)間接通路驅動受到抑制,從而減少多巴胺D2受體活化,這種抑制作用增強,導致運動障礙和運動遲緩,由此可見,多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)缺失是帕金森病運動癥狀的主要原因[3,35]。康復訓練可以使囊泡釋放多巴胺增加、突觸數(shù)目增多、多巴胺清除減少和多巴胺轉運體(DAT)表達上調(diào),從而升高多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)水平。跑步機訓練是臨床常用的康復治療方法,可以根據(jù)運動功能和康復訓練的需要改變運動強度,亦可以量化運動量,從而改善帕金森病患者平衡功能和步態(tài),如步速、步長、節(jié)奏、姿勢穩(wěn)定性、步態(tài)節(jié)律和關節(jié)移動等[36?37]。研究顯示,康復訓練可以使背側紋狀體多巴胺D2受體表達上調(diào),促進神經(jīng)功能重塑,進而改善帕金森病運動癥狀[38]。此外,基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元缺失不僅導致運動癥狀,也與認知功能障礙特別是執(zhí)行功能障礙有關。下丘腦和邊緣系統(tǒng)多巴胺能通路損害與帕金森病患者情緒障礙、認知功能障礙和睡眠障礙等相關??祻陀柧毧梢哉{(diào)節(jié)多巴胺能和谷氨酸能神經(jīng)傳遞表達變化,從而降低基底神經(jīng)節(jié)興奮性。Fisher等[37]和Hood等[39]對帕金森病模型動物進行康復訓練,發(fā)現(xiàn)與不運動大鼠相比,有氧運動大鼠可以增加黑質(zhì)致密部多巴胺合成、減少多巴胺能神經(jīng)元抑制。Frazzitta等[2]和 Kim 等[25]研究顯示,經(jīng)電動跑步機高強度訓練可以使帕金森病模型小鼠多巴胺水平增加,多巴胺更新率降低,尤其是背側紋狀體。臨床研究顯示,有氧運動通過增加多巴胺釋放和多巴胺D2受體表達而使多巴胺信號增強[36]??傊祻椭委熗ㄟ^調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達而改善帕金森病癥狀。(2)非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì):帕金森病認知功能障礙和睡眠障礙通常對擬多巴胺類藥治療無反應,提示這些非運動癥狀可能系非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)作用機制所致,此外,5?羥色胺與抑郁癥狀密切相關,其代謝異常甚至早于多巴胺消耗。研究顯示,康復訓練除影響多巴胺外,還對非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)有廣泛作用,包括5?羥色胺、去甲腎上腺素和γ?氨基丁酸(GABA),這些神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁、焦慮和睡眠障礙有關[40?42]。5?羥色胺釋放對間腦和大腦發(fā)揮關鍵抑制作用,促進睡眠,其機制可能是脊髓纖維的主動抑制作用。研究顯示,有氧運動可以升高腦組織5?羥色胺和去甲腎上腺素水平,改善睡眠障礙,特別是帕金森病早期[41]。動物實驗顯示,予以帕金森病模型大鼠每周5天、連續(xù)10周的游泳訓練,海馬組織5?羥色胺和去甲腎上腺素水平升高[42]。因此,5?羥色胺是誘發(fā)海馬神經(jīng)元生成不可或缺的神經(jīng)遞質(zhì),提示康復訓練通過影響非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的代償改善認知功能。臨床研究顯示,高強度(高重復、高速、高復雜)有氧訓練可以改善執(zhí)行功能和空間記憶力、延緩認知功能減退,且與運動類型、強度和持續(xù)時間密切相關,而且,聯(lián)合訓練(有氧訓練、體力和精神訓練、認知記憶訓練、心理訓練和抗阻訓練等)作用更明顯[37?38]??傊?,規(guī)律的康復訓練通過增加5?羥色胺和去甲腎上腺素等非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,改善帕金森病患者情感障礙、認知功能障礙和睡眠障礙等非運動癥狀。

2.神經(jīng)營養(yǎng)因子 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)作為神經(jīng)因子和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,是調(diào)節(jié)大腦可塑性和分布的關鍵蛋白,廣泛存在于腦組織。體外實驗顯示,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可以阻止多巴胺能神經(jīng)元自發(fā)性死亡,以腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子培養(yǎng)神經(jīng)元,可以促進突起生長和突觸傳遞[2,42],提示腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對多巴胺能神經(jīng)元具有保護作用。帕金森病患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子受到抑制,使多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目減少;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子呈高表達,則可以提高認知功能。研究顯示,血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平在運動后升高,且帕金森病運動癥狀改善,可能是由于腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子易跨越血?腦屏障,從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用,促進神經(jīng)和 血 管再生[42?43]。Rhodes等[44]制備帕 金森病動物模型,發(fā)現(xiàn)有氧訓練可以升高紋狀體腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平,進而改善運動癥狀并延緩病情進展,同時升高海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平,由于腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子具有保護和增強大腦之間相互聯(lián)系的作用,因此,有氧運動可能通過上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達而改善海馬功能、促進海馬恢復,最終改善認知功能。臨床研究顯示,有氧運動可以增加腦組織腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子生成,特別是前額葉,有助于改善認知功能[5,38]。Reynolds等[42]和Fiatarone Singh等[38]采用PET顯像對帕金森病患者進行研究,發(fā)現(xiàn)前額葉功能障礙可以導致轉換困難,經(jīng)過1年有氧運動,短時記憶改善、腦功能連接增強,可能與相關生長因子[如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、相關胰島素樣生長因子?1(IGF?1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)]表達上調(diào)有關??傊?,康復訓練可以活化腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、相關胰島素樣生長因子?1、血管內(nèi)皮生長因子及其他神經(jīng)營養(yǎng)因子,從而改善帕金森病癥狀。此外,康復訓練不僅可以誘導神經(jīng)營養(yǎng)因子表達,而且可以通過影響相關信號轉導通路以促進神經(jīng)功能,提高腦組織代謝或增強抗氧化應激能力。多項研究顯示,運動后活化的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體參與的信號轉導通路參與腦組織損傷的神經(jīng)保護作用[5,17]。長期的適度運動可以激活內(nèi)源性抗氧化應激系統(tǒng),降低活性氧(ROS)水平、保護多巴胺能神經(jīng)元,從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[24]。

3.突觸可塑性 神經(jīng)可塑性是大腦通過體驗和學習新的行為而進行編碼的過程,定義為行為或環(huán)境變化時,中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過增加或改變突觸應答以實現(xiàn)現(xiàn)有的神經(jīng)網(wǎng)絡改變。神經(jīng)可塑性結構和生理機制范圍廣泛,包括突觸、神經(jīng)突起以及神經(jīng)元再生、突觸強度增強等,均可使神經(jīng)環(huán)路功能增強,從而促進神經(jīng)元修復和再生。更重要的是,康復訓練可以為神經(jīng)重塑提供最適宜環(huán)境。既往動物實驗和臨床試驗顯示,運動可以改善帕金森病癥狀,支持其具有改變神經(jīng)可塑性作用的觀點[3,43],例如,動物實驗顯示,運動可以誘導運動區(qū)結構和功能重塑,導致神經(jīng)可塑性改變,包括運動皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、小腦和紅核。由于帕金森病的主要原因是基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)變性缺失,對于多巴胺能神經(jīng)傳導阻滯發(fā)生的區(qū)域(如基底神經(jīng)節(jié)?丘腦、小腦、丘腦皮質(zhì)及相關運動、感覺和丘腦結構),神經(jīng)可塑性改變有助于改善帕金森病癥狀。研究顯示,經(jīng)康復訓練后,帕金森病模型動物大腦運動區(qū)和邊緣系統(tǒng)功能活化,恢復運動功能并發(fā)生基底神經(jīng)節(jié)?丘腦皮質(zhì)回路、輔助運動區(qū)(SMA)等功能重塑,以及小腦、丘腦和中腦邊緣多巴胺能通路神經(jīng)功能重塑[8,38]。亦有研究顯示,運動訓練不僅使損傷的腦組織發(fā)生功能重塑,同時增加紋狀體(背側、前內(nèi)側)、蒼白球(內(nèi)部、外部)、丘腦(網(wǎng)狀、腹前側、腹外側、腹側、腹后外側和內(nèi)側)、腳橋核(PN)和輔助運動區(qū)腦血流量,促進肌肉或脂肪組織神經(jīng)末梢釋放信號分子,包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、相關胰島素樣生長因子?1、血管內(nèi)皮生長因子、缺氧誘導因子(HIF)、瘦素等[28,45]。臨床研究顯示,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、相關胰島素樣生長因子?1和血管內(nèi)皮生長因子可以通過有氧運動影響神經(jīng)功能的重要途徑,如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子通過增加突觸形成和樹突棘密度以改善神經(jīng)功能連接性和突觸可塑性,高強度有氧訓練可能對促進包括基底神經(jīng)節(jié)在內(nèi)的受損腦組織的活動依賴性神經(jīng)可塑性發(fā)揮重要作用[45?47]??傊?,有氧運動和有目的的康復訓練可以促進神經(jīng)可塑性,這個過程可能是通過增加腦血流量,從而促進生理結構和功能恢復。

4.免疫系統(tǒng) 康復訓練對免疫系統(tǒng)也有益處,但鮮見關于運動與免疫系統(tǒng)相關性的研究。神經(jīng)炎癥反應在帕金森病發(fā)病機制中起重要作用,通過激活小膠質(zhì)細胞和招募外周巨噬細胞,從而釋放神經(jīng)毒素,如炎性因子白細胞介素?6(IL?6)、腫瘤壞死因子?α(TNF?α)、核因子?κB(NF?κB)、活性氧、一氧化氮合酶(NOS)等,導致神經(jīng)元死亡,促進神經(jīng)退行性變[11,48?49]??祻陀柧殞γ庖呦到y(tǒng)的作用可能是通過對髓系細胞的調(diào)控實現(xiàn),髓系細胞包括單核細胞、巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞,這些細胞可以與中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他眾多細胞發(fā)生相互作用。研究顯示,抑制小膠質(zhì)細胞活化是腦組織損傷和神經(jīng)變性病的重要目標,跑步機訓練通過這一機制阻止多巴胺能神經(jīng)元變性缺失,從而緩解帕金森病癥狀[50],提示康復訓練對免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。此外,有目的的康復訓練可以升高血清炎性因子如IL?10表達水平,改善帕金森病運動功能。除炎性因子外,研究顯示,經(jīng)典炎癥反應途徑激活的骨髓細胞,稱為M1型骨髓細胞,具有促進帕金森病神經(jīng)退行性變作用,但是通過康復訓練則轉換為M2型骨髓細胞,可以分泌抑制性因子[包括IL?10和1受體阻斷劑、轉化生長因子?β(TGF?β)等],促進神經(jīng)可塑性[11?12,47],從而扭轉不利影響。

綜上所述,康復訓練對多巴胺能神經(jīng)元具有保護作用,其作用機制包括上調(diào)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達、促進5?羥色胺、去甲腎上腺素等非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)釋放,增加神經(jīng)保護因子、提高突觸傳遞可塑性、促進神經(jīng)再生、減少活性氧、抑制自由基、維持線粒體功能、促進免疫系統(tǒng)激活等。此外,運動還誘導基底神經(jīng)節(jié)能量調(diào)節(jié)、細胞代謝、細胞內(nèi)信號轉導和細胞骨架相關蛋白改變[29,43]。因此,康復訓練可以作為一種潛在的低成本且高效的帕金森病干預措施,逐步延緩病情進展。

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2017?05?04)

中英文對照名詞詞匯(二)

多發(fā)性硬化 multiple sclerosis(MS)

多系統(tǒng)萎縮 multiple system atrophy(MSA)

多藥耐藥相關蛋白 multidrug resistance protein(MRP)

多藥耐藥性 multidrug resistance(MDR)

二氨基聯(lián)苯胺 diaminobenzidine(DAB)

反射性交感神經(jīng)萎縮癥 reflex sympathetic dystrophy(RSD)

C?反應蛋白 C?reactive protein(CRP)

非運動癥狀 non?motor symptom(NMS)

輔助運動區(qū) supplementary motor area(SMA)

甘油醛?3?磷酸脫氫酶

glyceraldehyde?3?phosphate dehydrogenase(GAPDH)

功能性電刺激術 functional electrical stimulation(FES)

谷氨酸轉運體 glutamate transporter(GLT)

灌注成像 perfusion?weighted imaging(PWI)

光密度 optical density(OD)

國際顱內(nèi)外動脈搭橋試驗

Extracranial?Intracranial Bypass Trial(EC?IC)

國際運動障礙學會

International Parkinson and Movement Disorder Society(MDS)

核因子?κB nuclear factor?κB(NF?κB)

紅細胞沉降率 erythrocyte sedimentation rate(ESR)

回波平面成像 echo planar imaging(EPI)

回波時間 echo time(TE)

Glasgow昏迷量表 Glasgow Coma Scale(GCS)

活性氧 reactive oxygen species(ROS)

肌萎縮側索硬化癥 amyotrophic lateral sclerosis(ALS)

基質(zhì)金屬蛋白酶 matrix metalloproteinases(MMPs)

激勵次數(shù) number of excitation(NEX)

脊髓損傷 spinal cord injury(SCI)

N?甲基?D?天冬氨酸受體

N?methyl?D?aspartate receptor(NMDAR)

肩手綜合征 shoulder?hand syndrome(SHS)

簡易智能狀態(tài)檢查量表

Mini?Mental State Examination(MMSE)

降鈣素原 procalcitonin(PCT)

膠質(zhì)瘤干/祖細胞 glioma stem/progenitor cells(GSPCs)

腳橋核 pedunculopontine nucleus(PPN)

ATP結合盒轉運子B1

ATP binding cassette subfamily B member 1(ABCB1)

經(jīng)顱磁刺激 transcranial magnetic stimulation(TMS)

經(jīng)顱多普勒超聲 transcranial Doppler ultrasonography(TCD)

頸動脈閉塞外科研究

Carotid Occlusion Surgery Study(COSS)

靜息運動閾值 resting motor threshold(RMT)

聚偏二氟乙烯 polyvinylidene fluoride(PVDF)

快速眼動睡眠期rapid eye movement(REM)

Research progress of rehabilitation therapy in Parkinson's disease and its mechanism

LIU Jin1,YANG Xin?xin2,XIANG Jie3
1Grade 2014,Graduate School,Xuzhou Medical University,Xuzhou 221004,Jiangsu,China
2DepartmentofNeurology,3DepartmentofRehabilitation,theAffiliatedHospitalofXuzhouMedical University,Xuzhou 221002,Jiangsu,China
Corresponding author:XIANG Jie(Email:xj1111@163.com)

Parkinson's disease (PD)is characterized by the progressive degeneration of dopaminergic neurons in substantia nigra pars compacta.Rehabilitation therapy can delay the development of disease,improve motor symptoms and non?motor symptoms(NMS),and consequently improve the activities of daily living(ADL)in patients with PD. The mechanism of rehabilitation improving the symptoms of PD is very complex,involving a variety of molecular mechanisms.Thus,this review will focus on the effectofrehabilitation therapy on PD and the underlying molecularmechanism including neurotransmitters,trophic factors,synaptic plasticity and immune system.

Parkinson disease; Rehabilitation; Review

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81671269)and"Six Peaks of Talents"Support Program of Jiangsu Province,China(No.2015-WSN-064).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.06.003

國家自然科學基金資助項目(項目編號:81671269);江蘇省“六大人才高峰”資助項目(項目編號:2015-WSN-064)

221004徐州醫(yī)科大學研究生學院2014級(劉瑾);221002徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(楊新新),康復科(項潔)

項潔(Email:xj1111@163.com)

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