李瑞麗 華毛 馮喜英 馬維秀 李寒

·綜述·

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊的診療進展

李瑞麗1華毛2馮喜英2馬維秀2李寒1

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊； 支氣管哮喘； 肺疾病，慢性阻塞性

支氣管哮喘(Bronchial asthma，簡稱哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是臨床上常見的兩大呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病。COPD通常是由于暴露于有毒顆?；驓怏w引發(fā)的氣道或肺泡異常而導致的以持續(xù)的呼吸道癥狀及氣流受限為特征的一種常見的可以預(yù)防和治療的疾病[1-3]。哮喘是由多種細胞及細胞組分參與的一種異質(zhì)性疾病。盡管在定義、病因、發(fā)病機制及治療策略上有著很大的不同，但在臨床實踐中存在二者的重疊狀態(tài)。1961年首次提出的“荷蘭假說”認為哮喘和COPD在臨床上通常難以區(qū)分，該假說假定阻塞性肺疾病的發(fā)生存在連續(xù)性，從而認為哮喘和COPD是相同疾病的不同臨床表型?；颊呖梢愿鶕?jù)其年齡、性別和暴露于各種環(huán)境因素不同而處于疾病進程中的任一階段。因此，臨床醫(yī)師早就認識到，一些患者具有哮喘和COPD的共同特征。2007年第12屆亞太呼吸學會(APSR) 年會上，澳大利亞紐卡斯爾醫(yī)院的 Gibson 醫(yī)師提出了“哮喘-COPD重疊綜合征( asthma-COPD overlap syndrome, ACOS) ”的概念。2014年全球慢性阻塞性肺疾病防治創(chuàng)議(GOLD)[4]和全球支氣管哮喘防治創(chuàng)議 (GINA)[5]科學委員會分別于2014年1 月和 5 月推出的更新版指南中將哮喘與COPD的并存狀態(tài)稱為“哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(ACOS)”。2015年 GOLD修訂版描述了ACOS的臨床特征、診斷等[6]。2017年，GINA 為了避免造成ACO是單一疾病的印象，不再建議使用既往文件中提出的術(shù)語哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征或ACOS，而是以“哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(asthma-COPD overlap, ACO)”代替，其描述仍為以慢性持續(xù)性氣流受限為主要特征，且同時具有部分哮喘和部分COPD相關(guān)特征[7]。

目前有越來越多的證據(jù)表明ACO代表了COPD和哮喘中的高危狀態(tài)，與單純哮喘或COPD比較，ACO患者的急診就診率及重癥監(jiān)護室住院率更高、住院次數(shù)更多，肺功能狀態(tài)及生活質(zhì)量更差，死亡風險更大及醫(yī)療資源消耗更高[8]。與單純COPD相比，ACO更年輕,體重指數(shù)及醫(yī)療資源利用率更高,健康相關(guān)生活質(zhì)量評分更低?？傊?，診斷為ACO的患者所引發(fā)的經(jīng)濟與社會壓力正逐步增加。傳統(tǒng)的研究尤其是臨床試驗集中研究單純的哮喘和COPD患者，排除具有兩者共同特征的參與者，所以目前文獻及研究關(guān)于ACO的明確定義、診斷標準、嚴重程度分級、臨床評估方法、治療方案及療程尚未統(tǒng)一。本文就目前國內(nèi)外關(guān)于ACO已有研究成果從以下幾方面作一綜述。

一、病因及流行病學特征

ACO作為一種特殊類型的氣道慢性異質(zhì)性疾病，其病因尚未明確。有文獻報道,反復感染、宮內(nèi)因素、嬰兒時期肺發(fā)育不全、早期較嚴重哮喘的頻繁急性發(fā)作、長期哮喘持續(xù)性氣道重塑或是這些因素的隨機組合等，均可導致 ACO的發(fā)生[9]。也有流行病學資料顯示年齡增長、氣道高反應(yīng)性、吸煙、下呼吸道感染、急性加重、肺功能快速下降均是ACO重要的危險因素[10]。

2017GINA綜合了諸多流行病學研究，顯示ACO 的患病率介于 15%～55%之間，因性別和年齡的不同而有所不同。如此廣泛的患病率范圍反映了不同的研究者采用了不同的標準來診斷哮喘和COPD，同時被診斷為哮喘和COPD的患者的發(fā)病率在 15%～20%之間。因此，ACO在阻塞性肺疾病中比例相當，且 ACO受試者具有更多的呼吸道癥狀、更差的肺功能，使用更多的呼吸系統(tǒng)藥物，具有頻繁的急性加重和住院次數(shù)，并且比COPD或哮喘患者的健康狀況更差。

二、發(fā)病機制

盡管哮喘和COPD具有一些相似的臨床特征，如呼吸困難、喘息、咳嗽及氣流受限，但是二者具有不同的發(fā)病機制及病理生理學特征，而ACO的發(fā)病機理也并非二者的簡單疊加。ACO的發(fā)病機制目前尚未明確，可能由以下幾方面因素綜合作用。

1. 氣道重塑： 氣道重塑是指長期反復慢性炎癥刺激下，組織損傷與修復反復發(fā)生,支氣管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。香煙煙霧可誘發(fā)小葉中央型肺氣腫以及氣道重塑，而生物燃料在氣道重塑發(fā)展過程中也發(fā)揮著重要的作用。有研究結(jié)果表明,氣道重塑與氣道炎癥在很大程度上與血清總IgE水平呈正相關(guān)[11]。氣道平滑肌細胞在COPD及哮喘病變過程中發(fā)揮著重要的作用,炎癥因素刺激后可分泌多種細胞因子、趨化因子引起炎癥細胞向損傷組織的趨化,使機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，引起慢性炎癥過程,最終導致氣道重構(gòu)。

2. 氣道慢性炎癥： COPD的典型病理學特征是涉及小氣道的慢性炎癥、氣道重塑以及呼吸性細支氣管和遠端肺實質(zhì)的破壞，最終導致肺氣腫的形成。小氣道病變和肺氣腫的變化都可導致氣流受限。COPD患者典型的致病機制包括黏液分泌過多，肺泡壁破壞及纖維化，這些復雜的機制是由各種細胞和信使分子，包括上皮細胞、巨噬細胞、趨化因子、單核細胞、中性粒細胞、輔助型T細胞及1型細胞毒性細胞共同介導[12]。哮喘主要特征在于涉及大、小氣道的氣道炎癥和氣道重塑，但在疾病加重或急性發(fā)作時也可以發(fā)生罕見的實質(zhì)性變化[13]。哮喘患者典型的病理過程包括肥大細胞介導的支氣管收縮、局部抗體激活產(chǎn)生的炎癥及嗜酸性粒細胞炎癥，這些復雜的過程是由許多不同的信使分子，包括組胺，白三烯，前列腺素，白介素和趨化因子共同介導[12]。目前的研究結(jié)果顯示，哮喘的炎癥過程與嗜酸性粒細胞和Th2通路有關(guān)，而COPD中嗜中性粒細胞起主要作用。然而，隨著研究的深入，有新的數(shù)據(jù)對這一說法提出質(zhì)疑。許多中至重度的老年哮喘患者，其氣道中具有豐富的嗜中性粒細胞，大約30%～40%的COPD患者在痰液和外周血中顯示嗜酸性粒細胞計數(shù)升高，即COPD氣道也可能存在類似哮喘的生物學特征。Christenson等[14]對COPD患者中小氣道支氣管刷片進行基因?qū)W檢查，轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)與健康對照組及無COPD的吸煙者相比，參與哮喘的Th2炎癥反應(yīng)基因組標記物廣泛存在與COPD的氣道中。最重要的是，在支氣管刷片上具有Th2高基因表達譜的COPD患者表現(xiàn)出更強的氣道可逆性、外周和組織嗜酸性粒細胞更多、對吸入性糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)更佳。所以推測氣道中富集Th2生物信號的COPD患者可能代表ACO的患者，但尚需要更多的研究來驗證這一假設(shè)。所以，ACO患者的炎癥機制可能由嗜酸性粒細胞及中性粒細胞共同參與，這一機制有待于進一步研究。

3. 基因: 關(guān)于ACO的遺傳因素存在矛盾的數(shù)據(jù)。 一些分析表明沒有共同的遺傳成分，但有研究已經(jīng)確定了幾種存在關(guān)聯(lián)且具有基因組學意義的ACO相關(guān)基因，這一領(lǐng)域仍需要未來的深入研究[15-16]。α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是唯一已知的COPD遺傳原因，導致小葉性肺氣腫和氣道重塑[17]。近年來微小RNA的表達也受到足夠的重視，血漿中微小RNA表達增加可能是評估阻塞性肺疾病嚴重性的潛在標志物，其可協(xié)助確定哮喘或COPD的表型及指導治療。

三、臨床特征

雖然哮喘和COPD存在很多不同點，但二者也存在很多相似。臨床癥狀均可表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、喘息和活動后氣短。肺功能均表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙,哮喘患者氣流受限傾向于在穩(wěn)定期或治療期間具有完全或接近完全可逆，COPD中氣流受限趨于持續(xù)并且通常呈進行性發(fā)展。哮喘通常在兒童期發(fā)病，然后在青春期或成年期有所緩解，并且當個體達到中年時再次發(fā)作，但是在成年發(fā)作的哮喘中，癥狀通常在患者40或50歲時才出現(xiàn)。ACO多于中年發(fā)病，表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)性及部分可逆性氣流受限，即對多種刺激因子呈現(xiàn)出過強或過早的收縮反應(yīng)，吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<0.7，但支氣管舒張實驗呈陽性。

FeNO是嗜酸性粒細胞炎癥的生物學標志物，也是診斷和監(jiān)測哮喘控制情況的有效指標,檢測方法簡單、無創(chuàng)且靈敏，但其結(jié)果可能受吸煙、過敏等多種因素影響，所以我們需要更多大規(guī)模的前瞻性研究來證實FeNO這一新視角的臨床應(yīng)用價值。嗜酸性粒細胞是反映變態(tài)反應(yīng)性疾病的一種白細胞，與單純COPD比較ACO患者痰嗜酸性粒細胞計數(shù)較高，誘導的痰嗜酸性粒細胞計數(shù)可能有助于區(qū)分ACO與COPD。然而，痰嗜酸性粒細胞的水平可能存在晝夜周期性波動，所以誘導的痰液測試嗜酸性粒細胞變化對于疾病診斷價值有限。有研究顯示，肺中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipid transport protein, NGAL)的表達是氧化應(yīng)急的結(jié)果[18]。由于哮喘和COPD的病理生理學特征與環(huán)境暴露和氣道炎癥誘導的氧化過程相關(guān)[19]， ACO存在氧化應(yīng)急增強從而導致氣道高反應(yīng)性、損傷及重塑，也可能導致痰NGAL水平增加，說明痰NGAL的增加與氣流受限的程度相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明痰NGAL可能是氣道重塑的標記物，但這項發(fā)現(xiàn)的臨床價值有待在未來的前瞻性研究中進行驗證。

國內(nèi)外對于ACO血清中相關(guān)因子的改變也有部分研究，Kalinina 等[20]認為，ACO的主要特征是淋巴細胞增多，輔助性T細胞的絕對計數(shù)增加， T淋巴細胞、B淋巴細胞的相對和絕對數(shù)量及血清總IgE水平均增加，TNF-α和IL-4水平升高。 ACO在穩(wěn)定期也存在炎癥反應(yīng)增加，IgE水平增加，表明Th2型免疫應(yīng)答的激活。嗜酸性粒細胞在ACO及哮喘的炎癥機制中發(fā)揮著重要作用，血清嗜酸性粒細胞計數(shù)可作為反應(yīng)炎癥程度的主要指標，ACO患者血清嗜酸性粒細胞計數(shù)及百分比顯著增加， 總IgE水平也顯著增高，單一生物學標志物診斷疾病的靈敏度和特異性相對較低，但隨機組合可提高ACO診斷的特異性[21]。

盡管ACO的影像學具有各種各樣的特征，但由于這個群體的異質(zhì)性，到目前為止尚無ACO特定的影像學特性。與單純COPD相比，胸部高分辨CT(high resolution CT, HRCT)測量顯示ACO患者氣道壁明顯增厚，但肺氣腫較輕。

此外，ACO患者更加容易存在其他合并癥。根據(jù) Brzostek等[22]的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，85%的重疊征患者合并有其他疾病，主要是高血壓(62.9%) 和代謝性疾病(代謝綜合征，肥胖，2型糖尿病等)。Chung等[23]還發(fā)現(xiàn)ACO患者更容易有肺結(jié)核和支氣管擴張病史，更容易合并骨關(guān)節(jié)炎。也有研究認為，忽略年齡、性別、合并癥、吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids, ICS)和口服類固醇的差別[24-25]，ACO患者患肺栓塞及肺結(jié)核的風險高于非ACO患者。

四、診斷

目前尚無ACO的正式定義，且缺乏明確的診斷依據(jù)。臨床工作中，存在易發(fā)展為持續(xù)性氣流受限高危因素(兒童哮喘持續(xù)喘息直至成年，長期哮喘未吸入糖皮質(zhì)激素，成年后發(fā)病的哮喘及重度或難治性哮喘)的哮喘患者應(yīng)該考慮ACO。如果哮喘患者具有有害物質(zhì)(煙草煙霧、職業(yè)及化學物質(zhì))暴露史伴或不伴胸部HRCT或彌散功能顯示存在肺氣腫的征象，則可診斷ACO。然而用以區(qū)分ACO及哮喘的HRCT或彌散功能顯示肺氣程度的分界點尚未確定。COPD與ACO鑒別的關(guān)鍵是判斷氣流受限可逆性的支氣管舒張實驗。既往臨床診斷沿用西班牙共識[26]：主 要 標 準 ：確診COPD患者滿足：①支氣管舒張試驗呈強陽性(FEV1改善量 >400 ml，改善率>15%)；②痰嗜酸粒細胞增多或既往診斷為哮喘。次要標準：①血清總IgE 升高；②存在過敏史；③至少2次支氣管舒張試驗陽性(FEV1改善量> 200 ml，改善率>12%)。以上滿足2條主要標準或1條主要標準+2條次要標準即可診斷，但這一標準在我國的適用性有待進一步研究確定。

2015GOLD提出ACO診斷流程：第一步: 根據(jù)病史、體征及影像學檢查、呼吸困難問卷等確定患者是否存在慢性氣道疾??；第二步：通過患者發(fā)病年齡、癥狀(疾病起始誘因、進展情況、季節(jié)性、周期性、持續(xù)性等)、既往疾病診治情況、對治療的反應(yīng)、社會及職業(yè)暴露危險因素等，進行成人哮喘、COPD和ACO的臨床綜合診斷, 按照哮喘、COPD臨床特征11個小方框表進行評估，當患者所具有的支持哮喘和COPD特征的條目達3條以上時，即應(yīng)考慮診斷為ACO。結(jié)合肺功能檢查，吸入支氣管擴張劑后一秒率( FEV1/FVC)<0.7，同時伴有可逆性或顯著可逆性氣流受限時，則符合ACO診斷；第三步: 完善肺功能檢查，肺功能檢查在區(qū)別哮喘、COPD及ACO方面價值有限，但可用于指導治療及評估療效; 第四步: 開始初始治療; 第五步: 經(jīng)過積極治療后癥狀仍不緩解或存在急性加重，診斷不明確或并發(fā)其他疾病影響診斷，疑診慢性氣道疾病但缺乏哮喘及COPD相關(guān)特征時需轉(zhuǎn)診進行專科診。2016GOLD[27]及2017GINA對此診斷流程未做大幅度調(diào)整，雖然這一診斷流程較合理但缺乏具體的評估指標量化，對于臨床醫(yī)生的專業(yè)水平要求較高，故難以運用于臨床，因其可能延誤患者診治，增加患者經(jīng)濟及社會負擔。

五、治療

ACO患者管理需要臨床醫(yī)生制定個體化且可靠的方案，其主要治療目標是防止暴露于危險因素、控制癥狀、延緩病情進展、提高患者健康相關(guān)生活質(zhì)量評分、減少并發(fā)癥、預(yù)防急性加重的發(fā)生。但由于藥理學實驗的局限性，更加缺乏針對 ACO治療的循證醫(yī)學證據(jù)。因此，既往臨床工作中分別參照已發(fā)布的哮喘和COPD防治指南，對各種推薦治療建議進行綜合分析應(yīng)用。2017GINA強調(diào)ACO的治療以ICS、長效β2-受體激動劑(LABA)、長效膽堿能受體拮抗劑(LAMA)治療為主，目前藥理學研究推薦穩(wěn)定期主要治療藥物以上述三類藥物為主，急性加重時聯(lián)合短效支氣管舒張藥、祛痰藥、口服或全身使用激素、抗生素、低流量通氣及近年來逐漸受到重視的靶向藥物。應(yīng)根據(jù)不同指標將ACO 劃分為不同表型，更加注重個體化的診斷及治療，對于未進行明確分型而治療的ACO也可能會增加其不良事件發(fā)生風險而無臨床獲益。

1. 激素及支氣管舒張劑: ACOS 的共識文件建議早期個體化使用糖皮質(zhì)激素，避免突然停藥，病情嚴重時，進行評估后可使用三聯(lián)療法[26]。 研究證實，ICS作用于氣道炎癥形成過程中的諸多環(huán)節(jié)，如抑制嗜酸粒細胞等炎癥細胞在氣道的聚集、抑制炎癥介質(zhì)的生成和釋放，增強平滑肌細胞β2腎上腺素受體的反應(yīng)性等，并能有效抑制氣道炎癥并且改善氣道重塑，減少心血管疾病的發(fā)生。另外，也有研究顯示嗜酸性粒細胞增高的COPD患者ICS治療后氣道炎性反應(yīng)和肺功能均會得到改善，根據(jù)COPD患者氣道嗜酸性粒細胞計數(shù)及炎性反應(yīng)的嚴重程度決定ICS用量，用于預(yù)防急性加重及改善生活質(zhì)量，減少藥物所致的并發(fā)癥[28]。

2014GINA在ACO治療方面的建議為綜合病癥評估考慮診斷哮喘或ACO，或COPD診斷不確定時，進一步證據(jù)確認之前需以哮喘治療方案進行，治療包括ICS(劑量取決于癥狀)、持續(xù)或后續(xù)加用LABA，哮喘特征明確時，不應(yīng)在未使用ICS的情況下使用LABA單一治療。2015 GOLD在ACO治療方面的建議為，綜合病癥評估診斷考慮為ACO時，首選治療以針對哮喘為主，ICS在預(yù)防未控制的看似癥狀輕微(與中度或重度COPD相比)但可能威脅生命的重大風險的哮喘患者中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并可降低其發(fā)病率甚至死亡率，但必要時可加用LABA和/或LAMA,哮喘特征明顯時，需在使用ICS的情況下加用LABA。與GOLD 2015版 ACO部分相比， 2017 GINA并未作任何修訂和更新。一些專家建議ICS與 LABA聯(lián)合作為ACO的一線治療，如果患者采用聯(lián)合治療后仍存在持續(xù)的癥狀，則需增加LAMA[29]。也有研究評估了ICS及ICS /LABA聯(lián)合治療對FEV1下降和氣道高反應(yīng)性的影響，結(jié)果顯示為期30個月的ICS或ICS / LABA治療顯著降低了FEV1的下降速率，也表明COPD合并氣道高反應(yīng)性時治療效果更佳[30]。

2. 靶向藥物治療: 近年來，分子靶向藥物治療逐漸受到關(guān)注，Antoniu[31]研究表明5-脂氧合酶激活蛋白通過釋放促炎因子促進哮喘和COPD發(fā)作，而且有部分數(shù)據(jù)證實5-脂氧合酶激活劑拮抗劑對于哮喘和COPD治療有作用，但是缺乏大樣本多中心試驗，其臨床療效有待于進一步研究。有研究顯示抗 IL-5 (美泊利單抗) 治療可改善伴有嗜酸細胞性氣道炎癥的重度哮喘患者的癥狀，提示可能對ACO治療有效[32]。Louie等[33]發(fā)現(xiàn)給予ACO患者奧馬珠單抗治療能減少急性加重次數(shù)和激素的用量。

3. 其他: 在一項分別來自五個國家的10位呼吸科醫(yī)生對于ACO在不同階段從不同的角度治療方面的見解的闡述中[34]，所有的10位醫(yī)生認為吸煙是引發(fā)ACO加重的重要原因，煙草煙霧的暴露可促進氣道重塑的發(fā)生，加重氣道炎癥反應(yīng)，所以戒煙對于ACO的管理十分必要。 美國醫(yī)生強調(diào)減少室內(nèi)過敏原接觸的重要性，例如通過移除地毯和床單，中國醫(yī)生推薦一些非藥物治療的實施，包括肺康復鍛煉、減肥、心理咨詢、中藥及長期家庭氧療。目前ACO相關(guān)的藥物或非藥物治療的文獻證據(jù)有限，所以衛(wèi)生保健提供者管理該類呼吸道患者仍具有挑戰(zhàn)性[35]。2017GINA強調(diào)對于所有慢性氣道疾病的患者，戒煙、治療并發(fā)癥、非藥物治療策略(身體鍛煉、肺康復及疫苗接種等)、個體化管理策略及定期隨訪的重要性。白三稀受體枯抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、黏液裂解劑、甲基黃嘌呤類及抗生素等在ACO的療效尚待證實。

六、展望

綜上所述，ACO已作為一個獨立的疾病引起醫(yī)療界的廣泛關(guān)注，雖然疾病可引發(fā)巨大的經(jīng)濟及社會負擔，但對于ACO病理生理機制未明，尚缺乏規(guī)范統(tǒng)一的診斷標準、特異性強的生物學標志物及可靠實用的治療策略。未來我們需要從以下幾方面開展大規(guī)模前瞻性多中心研究，包括ACO的確切定義、病理生理機制、遺傳病因?qū)W因素、合理規(guī)范的診斷標準、病程進展及最佳治療策略等。綜合諸多資料，以期盡早制定規(guī)范化診治方案，才能使ACO患者可以得到明確的診斷及規(guī)范的治療。

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810001 西寧，青海大學研究生院1810001 西寧，青海大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2

華毛， Email: 13997239041@163.com

R563

A

2017-05-22)

(本文編輯：張大春)

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