廖呂釗 江榮林

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053

丹參酮改善膿毒癥腸屏障功能的研究進展

廖呂釗 江榮林1

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053

[目的]為進一步研究丹參酮在膿毒癥腸屏障功能障礙中的作用提供參考。[方法]主要查閱近10年國內(nèi)外有關(guān)丹參酮各種藥理作用的研究，以及丹參酮在膿毒癥特別是對腸屏障功能障礙的影響。[結(jié)果]丹參酮在膿毒癥、心腦血管、抗腫瘤等領(lǐng)域的研究較多，其對膿毒癥腸屏障功能方面的具體機制研究正在逐步深入之中，本文通過丹參酮抑菌抗炎、抗氧化、抗血小板凝集、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫等功能的論述，闡述了丹參酮改善膿毒癥腸屏障功能的可能機制。[結(jié)論]丹參酮可以改善膿毒癥病理生理過程中，由于組織器官缺氧缺血和全身強烈炎癥反應(yīng)等因素導(dǎo)致腸屏障功能受損，但對于其作用具體機制，還需要進一步研究。

丹參酮；膿毒癥；腸屏障；病理生理；藥理作用；綜述

膿毒癥（sepsis）是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic infl ammatory response syndrome，SIRS），是創(chuàng)傷、燒傷、感染、以及外科大手術(shù)圍手術(shù)期常見并發(fā)癥之一，是重癥醫(yī)學(xué)目前所面臨的主要問題之一，也是ICU患者死亡的主要原因之一[1]。膿毒癥病情兇險，死亡率高，全球每年膿毒癥和感染性休克的發(fā)生率大概在3‰，這一發(fā)病率仍在不斷地增長，給社會和患者及其家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[2]。在膿毒癥的病理生理過程中，因為組織器官缺血缺氧以及全身性的強烈炎癥反應(yīng)，胃腸功能障礙，腸屏障功能受損，引發(fā)腸源性感染，進一步加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致膿毒癥進展[3]，所以膿毒癥的發(fā)展、預(yù)后與腸屏障的功能緊密相關(guān)[4]。腸屏障(intestinal barrier)是機體最重要的防御屏障之一，具體指腸道所具有的阻止腸內(nèi)的有害物質(zhì)如細菌、毒素越過腸黏膜進入人體內(nèi)其他組織、器官和血液循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能的總和。腸屏障主要由機械、化學(xué)、生物、免疫屏障四大部分組成，其結(jié)構(gòu)的破壞可導(dǎo)致腸道屏障功能障礙，引起細菌移位，造成腸源性感染，導(dǎo)致感染情況進行性加重，繼而誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，達到膿毒癥階段,如若不予控制易進一步發(fā)展成多器官功能不全乃至多臟器功能衰竭(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[5]。

丹參（Salvia miltiorrhiza Bge）為唇形科植物丹參的干燥根及根莖。首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，適用于胸痹心痛，脘腹脅痛，癥瘕積聚，熱痹疼痛，心煩失眠，月經(jīng)不調(diào)，痛經(jīng)經(jīng)閉，瘡瘍腫痛。國內(nèi)外多個研究證明丹參能改善休克患者的氧輸送和維持其血流動力學(xué)穩(wěn)定[6]，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參的有效成分主要為脂溶性的丹參酮類和水溶性的丹酚酸類，丹參酮類臨床常用類型主要包括丹參酮Ⅰ（tanshinoneⅠ）、丹參酮ⅡA （tanshinoneⅡA）、丹參酮ⅡB（tanshinoneⅡB）、隱丹參酮（cryptotanshinone）等[7]，其中丹參酮ⅡA是丹參酮中 最豐富、結(jié)構(gòu)最具有代表性，是丹參酮類中的主要有效成分[8]。丹參酮ⅡA是易被還原為二酚類衍生物的鄰醌或?qū)︴Y(jié)構(gòu)，在轉(zhuǎn)變過程中起電子傳遞作用，對醌結(jié)構(gòu)又易被氧化為醌，因為它們這一特性，所以能夠參與人體內(nèi)的多種生化反應(yīng)，因此丹參酮ⅡA表現(xiàn)出多種具有實用價值的藥理作用。丹參酮ⅡA作為丹參類藥物的有效成分之一，具有抗氧化、抗凝血、擴張血管、改變血液粘滯性、加快血液循環(huán)[9]、改善微循環(huán)、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等功能，這些功能都可能改善膿毒癥患者臨床癥狀，并且臨床上已有廣泛應(yīng)用，但其在膿毒癥腸屏障功能方面臨床應(yīng)用及機理研究較少。

1 正常腸屏障的組成及作用機制

正常腸黏膜屏障由機械、化學(xué)、生物、免疫4大屏障所構(gòu)成。機械屏障包括腸黏膜上皮細胞、粘液層及細胞間緊密連接等結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)具有防止腸道細菌和內(nèi)毒素向其他組織器官及血液移位；腸道的機械運動可以防止細菌在腸黏膜的長時間滯留,減少細菌穿過粘液層的機會,起到腸道屏障作用；化學(xué)屏障是由消化液、消化酶等化學(xué)物質(zhì)構(gòu)及益生菌所產(chǎn)生的抑菌物質(zhì)構(gòu)成。腸道寄居著大約1013～1014個細菌，益生菌群在腸道內(nèi)的數(shù)量、分布相對恒定，在腸腔內(nèi)形成了一個相對穩(wěn)定且相互依賴的微生態(tài)系統(tǒng)，構(gòu)成腸道的生物屏障。腸道的免疫屏障主要由腸道免疫系統(tǒng)的細胞群組成,通過細胞免疫和體液免疫以防止致病性抗原對機體的傷害。腸道相關(guān)淋巴組織，以及淋巴組織所分泌得各種抗體構(gòu)成了免疫屏障，免疫屏障可以抑制腸道細菌黏附，阻止細菌在腸黏膜表面定植，中和腸道毒素，抑制抗原吸收達到保護腸黏膜，防止細菌及內(nèi)毒素移位。所以這4個部分任何一個環(huán)節(jié)的缺損都會導(dǎo)致腸道細菌和內(nèi)毒素易位，從而影響到腸屏障的保護功能[10]。

2 膿毒癥腸屏障功能障礙的可能發(fā)病機理

目前有研究認(rèn)為腸黏膜結(jié)構(gòu)損害、機體免疫功能降低，與腸黏膜屏障功能障礙發(fā)生密切相關(guān)[11]。而膿毒癥狀態(tài)下極易發(fā)生腸黏膜結(jié)構(gòu)損害，機體免疫功能受損。1986年Carrico等提出“胃腸道是膿毒癥的始動器官”學(xué)說[12]，指出腸道是人體內(nèi)最大的細菌和內(nèi)毒素庫，且在膿毒癥過程中是受影響最嚴(yán)重的器官之一，如若腸屏障功能損壞，大量細菌及內(nèi)毒素移位，腸道將會成為炎癥的擴增器。當(dāng)嚴(yán)重膿毒癥導(dǎo)致腸道黏膜缺血缺氧，激活黃嘌呤氧化酶，產(chǎn)生過量氧自由基，損傷腸黏膜；同時腸黏膜缺氧缺血導(dǎo)致氧攝取和利用減少，腸黏膜上皮細胞能量供給減少，影響腸黏膜修復(fù)；或因SIRS導(dǎo)致腸腔細菌過度繁殖，黏附細菌增多，產(chǎn)生代謝產(chǎn)物和毒素，破壞腸黏膜結(jié)構(gòu)；或因SIRS產(chǎn)生過量的炎癥因子如白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6），血小板活化因子(platelet active factor，PAF）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等，導(dǎo)致腸黏膜水腫、充血，細胞間緊密連接受損，腸黏膜通透性顯著增高，胃腸道內(nèi)的細菌移位，細菌及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)不斷進入其他組織器官，血液循環(huán)和淋巴循環(huán)，使機體發(fā)生二次感染，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的SIRS。失控的SIRS是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)[13]，而腸道屏障功能障礙是促發(fā)SIRS的重要病理環(huán)節(jié)。所以，缺血缺氧、缺血再灌注損傷、炎性介質(zhì)反應(yīng)、免疫失調(diào)等可能是造成膿毒癥腸屏障功能損傷的主要機制[14]。

3 丹參酮改善膿毒癥腸屏障功能可能機制

3.1 抑菌抗炎 有研究使用丹參酮對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等細菌進行體外抑菌實驗，結(jié)果對金黃色葡萄球菌有明顯的抑制作用，且與頭孢他啶或哌拉西林他唑巴坦在體外對銅綠假單胞有較好的聯(lián)合抗菌作用[15]。Cha[16]等發(fā)現(xiàn)丹參酮對臨床分離出的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Stphylococcus aureus，MASA）和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌和（vancomycin resistant S，aureus VRSA）具有較強的抑制活性，與抗生素聯(lián)用時，對MASA和VRSA和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌均表現(xiàn)出協(xié)同抑制作用。丹參酮I、丹參酮ⅡA及隱丹參酮可抑制人型結(jié)核桿菌，特別是對于炎性腫脹和感染性腫脹有明顯的抗炎作用。筆者認(rèn)為丹參酮所產(chǎn)生抑菌抗炎效果，抑制細菌的生長繁殖，減少細菌內(nèi)毒素的釋放，可能具有保護腸上皮粘膜，減少組織損傷，控制炎癥反應(yīng)，防止腸黏膜通透性增加，從而防止腸道細菌和內(nèi)毒素移位；達到保護腸屏障功能的作用。

3.2 抗氧化 膿毒癥腸屏障功能障礙可能使機體清除氧自由基的能力不足，同時導(dǎo)致機體組織器官脂質(zhì)過氧化受損。汪華君[17]等實驗顯示模型組大鼠外周血、肺中 SOD活力降低，MDA含量增高，提示丹參酮IIA處理后大鼠SOD活力升高，MDA含量降低，說明丹參酮ⅡA通過清除氧自由基，減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，有效保護線粒體的呼吸功能，從而達到對腸缺血再灌注的腸黏膜起到保護作用。Zhu[18]等通過盲腸的結(jié)扎和穿刺制造膿毒癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)丹參酮處理后可以減少小腸中活性氧 (reactive oxygen species，ROS)的含量，防止過氧化來保護腸屏障功能；另有實驗[19]表明丹參酮的抗氧化作用可能是通過誘導(dǎo)谷胱甘肽過氧化酶基因的表達和活性，以及其他抗氧化酶活性來保護腸黏膜，減少損傷，從而保護腸屏障功能的正常作用。

3.3 抗血小板凝聚作用 嚴(yán)重膿毒癥時，因感染極易發(fā)生血小板凝聚導(dǎo)致血栓，影響血管通路通暢，從而造成腸黏膜供血供氧不足，進而影響到腸黏膜屏障功能。有實驗研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能減少大鼠血小板CD41、CD62P的表達，表面丹參酮ⅡA能抑制凝血酶誘導(dǎo)人血小板表面CD62P以及血小板分子CD41的表達，從而達到抗血小板凝聚作用[20]。李曉靜[21]等的研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA在體外有抑制小鼠骨髓血小板前體巨核細胞生長且能抑制骨髓基質(zhì)細胞生長；證實丹參酮ⅡA誘導(dǎo)巨核細胞凋亡，從而減少血小板生成。這些可能的抗血小板凝聚機制，都可能保護嚴(yán)重膿毒癥時血管通路順暢，改善腸黏膜的缺血缺氧狀態(tài)，從而使腸屏障功能得到一定恢復(fù)。

3.4 改善微循環(huán) 丹參酮具有調(diào)節(jié)血管和微循環(huán)狀態(tài)，改善胃腸道的血液灌注，防止膿毒癥導(dǎo)致缺血、缺氧所致黏膜損傷，Zhu等[22]通過盲腸的結(jié)扎和穿刺制造膿毒癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)丹參酮處理后能降低核因子kB（nuclear factor kB NF-kB）、細胞間粘附蛋白（the expression of intercellular adhesion molecule-1 ICAM-1）、TNF-a水平，表明丹參酮可改善腸組織細胞間粘附蛋白表達，或聯(lián)合抗炎作用，減少腸組織誘導(dǎo)損傷，促進腸組織微循環(huán)功能恢復(fù)。林小茹[23]等通過制造局部微循環(huán)障礙模型來研究丹參酮ⅡA對腸系膜微循環(huán)障礙的影響，結(jié)果表明丹參酮ⅡA能舒張腸系膜微動脈，提高腸系膜毛細血管網(wǎng)交點開放率，改善血液流動狀態(tài)，縮短微循環(huán)障礙的恢復(fù)時間。從而達到修復(fù)微循環(huán)，改善腸屏障功能。

3.5 調(diào)節(jié)免疫功能 彭戩[24]等通過丹參酮ⅡA對膿毒癥大鼠外周血CD4+T細胞的作用研究，表面丹參酮ⅡA可能通過作用于膿毒癥大鼠的外周血CD4+T細胞發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、改善炎癥反應(yīng)的作用。研究發(fā)現(xiàn)[25-26]CD4+T細胞亞群分泌的細胞因子具有促炎、抗炎的雙向作用。CD4+T亞群Th1／Th2的失衡可導(dǎo)致免疫抑制，而在SIRS甚或MODS過程中可出現(xiàn)Thl細胞減少，而Th2細胞增加。Thl7是一種促炎性細胞，可通過分泌IL-17誘導(dǎo)多種參與機體炎性反應(yīng)促炎性細胞因子和趨化因子，丹參酮ⅡA可通過降低膿毒癥Thl7細胞數(shù)量且能調(diào)節(jié)Th1/Th2比值，減少血清中炎癥因子如IL-17等含量來緩解其介導(dǎo)的促炎反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫平衡，進而減少炎癥因子對于腸黏膜上皮細胞的損害，從而達到保護腸屏障功能的效果[27]。

4 結(jié)語

本文主要闡述膿毒癥腸屏障功能障礙發(fā)病機制及丹參酮結(jié)構(gòu)藥理特性，重點對丹參酮可能改善膿毒癥腸屏障功能障礙機制進行闡述，根據(jù)目前研究分析，丹參酮最可能通過其抑菌消炎、抗氧化、抗血小板凝聚、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫等功效達到改善膿毒癥腸屏障功能的作用。

丹參酮在保護心腦血管以及抗腫瘤等方面的研究和應(yīng)用較多，對于膿毒癥腸屏障功能障礙的研究還在進一步深入之中，未來可以通過對機械、化學(xué)、生物、免疫屏障的細化深入研究，尤其是具體通過研究丹參酮對腸黏膜上皮細胞緊密連接蛋白（包括Claudins/Occludin/ZO-1等）及其基因的表達、對腸組織肥大細胞及肥大細胞C-fos、Tryptase等蛋白表達影響；對血清和腸組織炎癥因子TNF-α、IL-1β等含量影響，對腸黏膜上皮細胞通透性，腸上皮細胞活性等的影響等方面深入研究，通過對丹參酮改善膿毒癥腸屏障功能的機制劑量關(guān)系研究，以期能合理使用于臨床。

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Review on Tanshinone Improving Intestinal Barrier Dysfunction in Sepsis

LIAO Lvzhao,JIANG Ronglin First Clinical Medical College,Zhejiang ChineseMedical University,Hangzhou(310053)

[Objective]To further study tanshinone role in intestinal barrier dysfunction in sepsis.[Methods]Mainly refer to nearly a decade at home and abroad on tanshinone pharmacological effects,and tanshinone in sepsis,especially the impact on the intestinal barrier dysfunction.[Results]Tanshinone in sepsis,and heart head blood-vessel,anti-tumor and so on in the field of study is more,but improving sepsis of intestinal barrier function in aspects of the study is less,but through tanshinone antibacterial anti-inflammatory,antioxidant,anti platelet aggregation,improve microcirculation,regulate immune function,this paper expounds tanshinone improving sepsis,possible mechanisms of intestinal barrier function.[Conclusion]Tanshinone can improve sepsis pathophysiological process,ischemia oxygen to the tissues and organs and whole body strong inflammatory reaction factors such as the cause of intestinal barrier function is impaired,but for its specific mechanism,further research is needed.

Tanshinone；sepsis；intestinal barrier;phthology and physilology;pharmacological function;review

R605

：A

：1005-5509（2017）02-0171-04

10.16466/j.issn1005-5509.2017.02.021

2016-08-01)

浙江省中醫(yī)藥防治重大疾病攻關(guān)計劃(2012ZGG001);浙江省自然科學(xué)基金項目（LY14H290006）

Fund projects：Zhejiang Province’s major disease prevention and controloftraditionalChinese medicine research program(2012ZGG001);Zhejiang Province natural science fund project（LY14H290006）

江榮林，E-mail:jiangronglin@126.com