李召鴻（綜述） 楊水祥（審校）

綜 述

雷諾嗪治療房顫的療效和安全性研究進展

李召鴻（綜述） 楊水祥（審校）

雷諾嗪；抗心律失常藥物；心房顫動；心臟復律

心房顫動（房顫，AF）是臨床上最常見的心律失常，可引起腦卒中、體循環(huán)栓塞和致心律失常性心肌病等嚴重并發(fā)癥[1,2]。盡管最近一些非藥物治療有一定進展，但是抗心律失常藥物（AAD）仍然是房顫急性和長期治療的主要選擇。目前治療房顫的AAD療效不佳，房顫每年復發(fā)率可達40%～70%[3]。AAD也存在嚴重不良反應及患者耐受性差等問題，從而導致大多數患者自行中斷藥物治療[3-5]。因此，發(fā)展更安全有效的AADs仍是亟待解決的問題[6,7]。近年來，雷諾嗪（Ranolazine）在房顫治療中的療效和安全性研究備受關注。來自臨床和實驗性研究的強有力證據支持雷諾嗪顯著的抗心律失常作用，提示該藥在房顫患者治療中的潛在作用。最新研究表明，雷諾嗪單獨應用或聯(lián)合其他抗心律失常藥物可更有效轉復房顫和控制房顫心室率。本文綜述了這方面的進展。

1 雷諾嗪治療房顫的作用機制

首先，實驗研究已提供了充分的藥理學證據，雷諾嗪抗心律失常作用的基本電生理機制表現在抑制INa+峰值的同時可抑制復極期快速整流內向鉀電流（IKr），選擇性明顯延長心房有效不應期（ERP），從而具有確切有效的抗房顫療效，而對心室組織無明顯抑制作用[8]。其心房選擇性電生理作用，在一些臨床情況下，包括心臟結構異常的患者，雷諾嗪已經顯示具有房顫抑制效應，而無額外的藥物性致心律失常或心臟外副作用[9,10]。

另外，對動作電位時程延長的患者（如心力衰竭、心肌肥厚、缺血性心臟病或使用胺碘酮等藥物），雷諾嗪能減少室性心律失常和尖端扭轉型室性心律失常的發(fā)生。這可能是由于該藥能優(yōu)先抑制心肌細胞和浦肯野纖維的晚鈉電流，引起跨室壁復極離散度的減少；能抑制QTc延長和動作電位時限（APD）延長患者因晚鈉電流增強而引起的早后除極，抑制復極晚期鈉內流而發(fā)揮抗心律失常作用[11,12]。

2 雷諾嗪可有效轉復和降低房顫的發(fā)生率

最新Meta分析顯示，與對照組相比，雷諾嗪可顯著降低房顫事件的風險（新發(fā)或復發(fā)房顫），其抗心律失常的療效可與當前使用的AAD相媲美。在該組薈萃分析中，雷諾嗪可減少房顫發(fā)作的風險53%（OR=0.47，95%CI 0.29～0.76，P=0.003）。

另有兩項研究通過對永久性、持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者7 d動態(tài)心電圖的連續(xù)監(jiān)測，報道了雷諾嗪對房顫負荷的影響。兩項研究均顯示房顫發(fā)作負荷明顯減低（從 11.1%降至 8.9%，從 16.1%降至4.4%）。

還有兩項隨機對照（RCT）研究分析了雷諾嗪對近期發(fā)作房顫的藥物復律療效。薈萃分析結果表明，與單用胺碘酮相比，聯(lián)合應用胺碘酮和雷諾嗪可增加成功復律的概率（OR=3.11，95%CI 1.42～6.79，P=0.004）。關于心臟復律的時間，與單用胺碘酮相比，聯(lián)合應用雷諾嗪和胺碘酮，可顯著縮短從給藥到竇性心律恢復的時間（標準平均差-2.83，95%CI-4.69～0.97，P＜0.01）。

3 雷諾嗪聯(lián)合胺碘酮可顯著增強房顫復律療效

雷諾嗪能增強胺碘酮對Na+通道的抑制，對房顫產生協(xié)同的治療作用[13]。這種協(xié)同效應表現在藥物與心臟鈉離子通道之間的相互影響作用。雷諾嗪優(yōu)先阻滯開放期鈉離子通道，而胺碘酮主要阻滯鈉離子的非活性期內流[14,15]。因此，在應用胺碘酮的基礎上加入雷諾嗪可能對準備藥物復律的患者具有重要的臨床影響。

在一組Meta分析中，包括4個隨機臨床試驗（3個單盲，1個開放）評價靜脈應用胺碘酮的基礎上口服雷諾嗪對房顫進行藥物復律的作用。其中3項研究包括近期發(fā)作的房顫患者（＜48 h），使用單次胺碘酮1000～1500 mg；另一項研究專門針對心臟術后房顫（POAF）的患者，使用較低劑量胺碘酮加用雷諾嗪（500 mg+375 mg）。結果表明，與單用胺碘酮相比，在胺碘酮的基礎上加用雷諾嗪口服，可顯著增強房顫的復律療效（OR=3.11，95%CI 1.42～6.79，P=0.0004），并且從給藥到心臟復律的時間縮短了3 h。由于缺乏頭對頭的比較，值得注意的是，唯一比較雷諾嗪與胺碘酮的研究顯示，雷諾嗪可使POAF的發(fā)生率降低34%。

一組包含593例患者的 6項RCT的Meta分析顯示，與安慰劑相比，胺碘酮對近期發(fā)作房顫轉復竇律的療效提高44%[16]，而雷諾嗪潛在增強胺碘酮抗房顫的作用，使較低劑量的胺碘酮獲得類似結果。胺碘酮的主要缺點是延遲作用，從而顯著增加了轉律的時間，可達6～24 h。最近一項包含1026例接受藥物復律患者的前瞻性多中心研究發(fā)現，與標準單用胺碘酮治療相比，加入雷諾嗪可顯著加速竇性心律轉復。

4 雷諾嗪聯(lián)合β受體阻滯劑可降低心臟術后房顫發(fā)生

根據目前的指南，β受體阻滯劑是預防POAF發(fā)生的一線藥物，而胺碘酮僅保留用于POAF的高風險患者[17]。最近的研究顯示，在心臟圍手術期使用雷諾嗪，可有效預防患者心臟術后房顫的發(fā)生（OR=0.29，95%CI 0.54～0.83）。這些研究中，幾乎所有患者在應用β受體阻滯劑的基礎上都加用了雷諾嗪（分別為100%、100%和70%），表明雷諾嗪可增加β受體阻滯劑的心臟圍手術期房顫預防效果。因此，與其他抗心律失常藥物相比，在標準β受體阻滯劑治療的基礎上加入雷諾嗪，可進一步降低POAF的發(fā)生率。

雷諾嗪降低POAF發(fā)作的療效可能是由于其對觸發(fā)活動的抑制。事實上，POAF的發(fā)病率與許多觸發(fā)因素相關（包括但不限于交感神經輸出增加、電解質異常、容量負荷超載、炎癥和氧化應激等），這可能會增加觸發(fā)活動和（或）異常自律性的增加。

5 雷諾嗪可增強其他抗心律失常藥物的療效

來自觀察和實驗性研究的強有力證據支持雷諾嗪的顯著抗心律失常作用，其抗心律失常的療效可與當前使用的抗心律失常藥物（AAD）相媲美。最近的一項系統(tǒng)評價報告指出，當前使用的AAD，包括ⅠA類、ⅠC類和Ⅲ類藥物，這些藥物可將房顫的復發(fā)率降低20%～50%。最有效的是胺碘酮（OR=0.19，95%CI 0.14～0.27）[3]，其次是ⅠC 類藥物（OR=0.36，95%CI 0.28～0.45），索他洛爾（OR=0.51，95%CI 0.43～0.60），決奈達?。∣R=0.59，95%CI 0.46～0.75）和美托洛爾（OR=0.62，95%CI 0.44～0.88）。強有力的證據表明，雷諾嗪抗心律失常作用及互補的電生理特性，可以安全增強其他抗心律失常藥物的療效（如Ⅲ類藥物）。

AAD的許多不良反應與劑量相關，據報道聯(lián)合應用較低劑量的多種藥物可潛在地增加藥物安全性和耐受性[18]。在一些RCT中發(fā)現，決奈達隆400 mg bid可中度減少房顫的發(fā)作，但由于其劑量相關性不良反應，在晚期心力衰竭患者中禁止使用。研究表明，聯(lián)合應用雷諾嗪可產生協(xié)同作用并有效抑制鈉離子依賴性通道[19]。HARMONY試驗也表明，對陣發(fā)性房顫患者，決奈達隆（225 mg）聯(lián)合應用雷諾嗪（750 mg）可顯著降低房顫的發(fā)生[20]。

6 雷諾嗪的安全性良好

雷諾嗪在許多臨床試驗中均顯示出良好的安全性，尤其是對結構性心臟病患者。最新Meta分析發(fā)現，雷諾嗪在死亡和主要安全性終點上與對照組沒有任何區(qū)別（OR=0.99，95%CI 0.78～1.25，P=0.93）。關于 QTc 延長[21]、致室性心律失常[22,23]和低血壓[24]方面的副作用，臨床研究中也比較關注。低血壓通常為AAD常見并發(fā)癥，特別是在靜脈內用藥時。研究顯示，雷諾嗪并未顯著性增加低血壓發(fā)生率[25]。但該研究只納入了接受CABG手術的患者，所以患者更易發(fā)生低血壓。另據報道低血壓在治療72 h內不太常見，并且對應用生理鹽水反應較好。另外，對雷諾嗪與對照組進行比較，也并未發(fā)現QTc延長，沒有患者出現明顯的QTc延長以及因此而被迫中斷雷諾嗪的應用。臨床研究中并未發(fā)現雷諾嗪的致心律失常性作用，盡管雷諾嗪可輕微延長QTc。研究證實，雷諾嗪的治療作用并不是急性冠脈綜合征（ACS）患者心源性猝死的獨立預測因子[24]。

目前的研究表明，雷諾嗪可明顯減少房顫事件的發(fā)生，增加房顫患者的竇律轉化率和縮短復律時間，并增加胺碘酮、β受體阻滯劑和其他抗心律失常藥物的抗心律失常作用?？傊?，雷諾嗪是一種耐受性良好、不良反應少、療效確實的抗心律失常新藥，也是房顫患者治療的一個有效選擇，以及當前AAD的替代或補充應用的選擇策略。

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The progress in the efficacy and safety of Ranolazine in the treatment of atrial fibrillation

Ranolazine；Antiarrhythmic drug；Atrial fibrillation（AF）；Cardioversion

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.11.004

R541.7

A

1672-5301（2017）11-0973-04

100038 北京市，北京世紀壇醫(yī)院心內科

2017-04-23）

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