玄昌波 韓麗萍 潘國(guó)忠

綜 述

瞬時(shí)無(wú)波形比值指導(dǎo)冠心病診療研究進(jìn)展

玄昌波 韓麗萍 潘國(guó)忠

血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)；瞬時(shí)無(wú)波形比值；冠狀動(dòng)脈疾??；血運(yùn)重建

冠狀動(dòng)脈造影是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈造影只能判斷病變的狹窄程度，并不能從功能上確定該病變是否引起心肌缺血，往往低估或高估病變的嚴(yán)重程度，無(wú)法更好地指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈介入治療[1,2]。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）逐漸成為公認(rèn)的冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，以FFR指導(dǎo)的治療策略已被證實(shí)安全、經(jīng)濟(jì)，并能改善患者的預(yù)后[1]。在我國(guó)及歐美制定的介入治療指南中，F(xiàn)FR指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈介入治療已經(jīng)成為ⅠA類適應(yīng)證[3-5]。然而FFR在美國(guó)的應(yīng)用只占經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療總量的6%，我國(guó)僅為1%[6,7]，此現(xiàn)象可能與測(cè)定FFR須應(yīng)用腺苷等擴(kuò)血管藥物等有關(guān)。因此，無(wú)需血管擴(kuò)張藥物的瞬時(shí)無(wú)波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）應(yīng)運(yùn)而生，已被初步證實(shí)具有評(píng)價(jià)血管狹窄功能的意義。

1 IFR的理論基礎(chǔ)、定義及測(cè)量方法

冠狀動(dòng)脈循環(huán)由心外膜冠狀動(dòng)脈和心肌內(nèi)微循環(huán)血管組成。正常狀態(tài)下，血流經(jīng)心外膜冠狀動(dòng)脈傳導(dǎo)時(shí)并不產(chǎn)生明顯的阻力，即血管內(nèi)壓力由近至遠(yuǎn)保持恒定，心肌血流量的調(diào)整主要受微循環(huán)阻力變化的影響，即心肌血流量與灌注壓成正比，而與心肌內(nèi)微循環(huán)阻力成反比。但在冠狀動(dòng)脈存在狹窄甚至阻塞性病變時(shí)，病變遠(yuǎn)端壓力降低，因此狹窄冠狀動(dòng)脈對(duì)心肌灌注所造成的生理影響可以由冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力的變化來(lái)表示。臨床上采用腺苷等血管擴(kuò)張劑誘發(fā)心肌微循環(huán)最大程度充血，可使心肌微循環(huán)阻力小到忽略不計(jì)且恒定。FFR基于上述理論，定義為心肌最大充血狀態(tài)下狹窄遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈內(nèi)平均壓（Pd）與冠狀動(dòng)脈口部主動(dòng)脈平均壓（Pa）的比值[1]。FFR實(shí)際可行，但由于各種原因應(yīng)用并不十分普遍。在這種背景下，ADVISE研究[8]開(kāi)展了非腺苷依賴壓力推導(dǎo)新指數(shù)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的研究。假設(shè)心動(dòng)周期中確實(shí)存在某段時(shí)間中其靜息冠狀動(dòng)脈阻力自然達(dá)到最小且相對(duì)恒定，相當(dāng)于FFR測(cè)量中的冠狀動(dòng)脈阻力，而在這個(gè)特殊時(shí)間區(qū)間透過(guò)壓力測(cè)量，可得出一個(gè)不需要應(yīng)用血管擴(kuò)張藥物就能評(píng)價(jià)狹窄程度的新的壓力指標(biāo)——iFR。IFR定義為在舒張期無(wú)波形間期狹窄遠(yuǎn)端平均壓力除以舒張期無(wú)波形間期平均動(dòng)脈壓。它是透過(guò)波形幅度分析方法計(jì)算瞬時(shí)阻力，評(píng)估心動(dòng)周期中冠狀動(dòng)脈血液動(dòng)力學(xué)改變，以壓力與流速比值得出的阻力指數(shù)，并辨別出心動(dòng)周期中冠狀動(dòng)脈內(nèi)阻力最小且相對(duì)恒定時(shí)期，即無(wú)波形間期。其測(cè)量方法為：使用常規(guī)壓力導(dǎo)絲，測(cè)量舒張?zhí)囟ㄖ芷冢ㄗ杂刹ㄖ芷冢┑墓跔顒?dòng)脈壓力，舒張自由波周期即心臟舒張開(kāi)始前的25%至舒張期結(jié)束前5 ms的時(shí)期，其中舒張期的開(kāi)始由重搏切跡確定，舒張期結(jié)束為最低壓力轉(zhuǎn)為下一心跳周期的點(diǎn)，研究證實(shí)此時(shí)期在不需要血管擴(kuò)張劑作用下可以提供最小的、恒定的冠狀動(dòng)脈阻力[8]。

2 IFR與FFR的相關(guān)性

FFR是評(píng)估冠狀動(dòng)脈功能性狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)[3]，也是目前充分證實(shí)唯一能提高患者生存率、評(píng)估心肌缺血的診斷方法。ADVISE研究[8]中發(fā)現(xiàn)無(wú)波形間期時(shí)長(zhǎng)為（354±79）ms［占（75±6）%舒張期］，在舒張期開(kāi)始后（112±26）ms。雖然腺苷可降低冠狀動(dòng)脈內(nèi)阻力約 51%［（613±310）mm Hg s/m 比（302±315）mm Hg s/m，P＜0.01］，但應(yīng)用腺苷所達(dá)到的最大充血狀態(tài)與無(wú)波形間期在數(shù)量級(jí)及變異程度方面皆無(wú)顯著差異。iFR與FFR比較發(fā)現(xiàn)，兩者高度相關(guān)（r=0.90，y=1+0.03），無(wú)論是左冠狀動(dòng)脈還是右冠狀動(dòng)脈。149個(gè)狹窄中，兩次連續(xù)iFR測(cè)量顯現(xiàn)出可重復(fù)性（r=0.996，P＜0.01），平均差-0.0005±0.0020，P=0.78。IFR 與心率、收縮壓、舒張壓甚至異位心律失常、呼吸導(dǎo)致的血壓改變均無(wú)關(guān)。CLARIFY研究[9]以充血狹窄阻力指數(shù)（hyperemic stenosis resistance，HSR）作為參考標(biāo)準(zhǔn)，得出iFR與FFR有同等診斷效率的結(jié)論；同時(shí)對(duì)自由波周期腺苷作用時(shí)的阻力進(jìn)行研究，表明iFRa（腺苷作用下的iFR）下阻力最低，但其診斷率并沒(méi)有優(yōu)于iFR，卻增加了腺苷的使用。Park等[10]針對(duì)亞洲人群通過(guò)獨(dú)立雙盲試驗(yàn)對(duì)238處冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行iFR與FFR檢測(cè)，結(jié)果示兩者呈正相關(guān)關(guān)系。此后多項(xiàng)研究均證實(shí)iFR與FFR具有較高的相關(guān)性[11-13]。近期也有研究[14,15]表明，持續(xù)血液透析及重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，iFR與FFR也高度相關(guān)。因此，iFR目前已初步被證實(shí)可以獨(dú)立對(duì)冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行評(píng)估，與FFR具有較高的相關(guān)性。

3 IFR臨界值的判定

IFR與 FFR一樣，理論正常值為1?！?.80”是建議的FFR評(píng)估心肌缺血的參考標(biāo)準(zhǔn)[3,4]。根據(jù)iFR 與 FFR 相對(duì)應(yīng)的理論，Sen 等[8]提出，iFR 0.83相當(dāng)于FFR 0.80的臨界值。但此后VERIFY研究[16]對(duì)此提出質(zhì)疑，認(rèn)為iFR與FFR相關(guān)性較弱，并不推薦iFR指導(dǎo)冠心病診療。Escaned等[17]認(rèn)為，iFR和FFR的臨界值確定中存在一些差異是由研究方法異質(zhì)性導(dǎo)致的。在ADVISEⅡ研究中克服了先前研究的局限性，通過(guò)前瞻性、多中心研究，在核心實(shí)驗(yàn)室采用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化方法和獨(dú)立分析表明iFR和FFR兩個(gè)指標(biāo)之間有很強(qiáng)的線性相關(guān)性，并指出0.89為iFR的最佳臨界值，靈敏度為73.0%，特異度為87.8%。此后iFR以0.89為臨界值逐漸得到認(rèn)可，多數(shù)臨床研究[18,19]均采用以0.89作為iFR的臨界值。近期有學(xué)者提出0.89作為臨界值并不一定適合所有患者。Scarsini等[15]的研究表明，重度主動(dòng)脈狹窄患者iFR選取臨界值為0.83可能對(duì)冠狀動(dòng)脈病變具有更好的預(yù)測(cè)性。Morioka等[14]在研究血液透析患者iFR選取的最佳臨界值為0.84，這與無(wú)血液透析的患者不同，考慮原因可能為長(zhǎng)期血液透析患者存在左室肥厚、血管順應(yīng)性差及微循環(huán)受損等。

4 IFR在冠狀動(dòng)脈介入診療中的應(yīng)用

4.1 單獨(dú)使用指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建 DEFINEFLAIR研究[18]共納入2492例冠狀動(dòng)脈疾病患者，其中穩(wěn)定型心絞痛患者占35%、急性冠脈綜合征患者占65%，以1∶1接受iFR或FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建。1年后兩組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率相似，復(fù)合終點(diǎn)的任一單一事件發(fā)生率兩組間均無(wú)顯著性差異；手術(shù)癥狀和體征方面，iFR組不良事件發(fā)生率顯著低于FFR 組（3.1%比 30.8%）；iFR 組手術(shù)時(shí)間顯著降低，平均手術(shù)時(shí)間為40.5 min，而FFR組手術(shù)時(shí)間為45 min；證實(shí)iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建效果不劣于FFR，且手術(shù)安全性更佳、手術(shù)時(shí)間更短。iFRSWEDEHEART研究[19]納入了2037例穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征患者，入組患者的冠狀動(dòng)脈至少存在1個(gè)狹窄40%～80%的病變部位，其中急性冠脈綜合征患者只對(duì)非罪犯血管進(jìn)行評(píng)估。隨機(jī)分為2組，其中1019例進(jìn)入iFR組，有1012例患者完成血運(yùn)重建；1018例進(jìn)入FFR組，有1007例患者完成血運(yùn)重建。隨訪1年結(jié)果示，iFR組和FFR組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為6.7%和6.1%，未見(jiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，非劣效性假設(shè)達(dá)成；但iFR組平均病變檢測(cè)數(shù)量更多，而確定有顯著功能性病變的數(shù)量更少，iFR組平均植入支架數(shù)量較FFR組更少；FFR組出現(xiàn)胸部不適的患者顯著多于iFR組，其他次要終點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這表明iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建在全因死亡、非致死性心肌梗死和計(jì)劃外血運(yùn)重建方面不劣于FFR，而iFR在減少評(píng)估過(guò)程中的不適感方面優(yōu)于FFR，因此iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建是安全的，可以作為FFR的替代方案。

4.2 與FFR聯(lián)合使用指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建 在目前沒(méi)有足夠充分證據(jù)證明iFR可以完全取代FFR之前，Petraco等[20]提出聯(lián)合應(yīng)用iFR與FFR評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變的方法，根據(jù)0.75～0.80為FFR的“灰區(qū)”以及既往研究示iFR與FFR不完全對(duì)應(yīng)的區(qū)域多集中在該區(qū)域，在研究中得到了iFR的“灰區(qū)”為 0.86～0.93，對(duì) iFR 為 0.86～0.93 的病變?cè)俅芜M(jìn)行FFR檢測(cè)以指導(dǎo)血運(yùn)重建。與單獨(dú)使用FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建組相比較，兩種策略的一致性為95%，且57%的患者避免了血管擴(kuò)張藥的使用。Escaned等[17]進(jìn)行的ADVISE-Ⅱ研究也證實(shí)了iFR與FFR聯(lián)合應(yīng)用指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建有效，具有比單純使用FFR更高的診斷價(jià)值，也減少了腺苷的使用。近期Shuttleworth等[21]以及國(guó)內(nèi)阜外醫(yī)院[22]進(jìn)行的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。因此，這種聯(lián)合使用iFR與FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建的策略，可能對(duì)處于“灰區(qū)”范圍內(nèi)的病變有更好的指導(dǎo)作用，當(dāng)然還需要更多的臨床試驗(yàn)去證實(shí)。

4.3 指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈彌漫病變及串聯(lián)病變的介入診療 對(duì)于冠狀動(dòng)脈狹窄的彌漫或串聯(lián)病變，F(xiàn)FR有一定指導(dǎo)作用，但常常不能滿足臨床需要[23,24]。Nijier等[25-27]的研究證實(shí)，iFR回調(diào)技術(shù)可以自動(dòng)計(jì)算出冠狀動(dòng)脈生理狹窄的嚴(yán)重程度和長(zhǎng)度，以提供整個(gè)冠狀動(dòng)脈的狹窄情況；可以識(shí)別彌漫病變及串聯(lián)病變中壓力梯度的變化，根據(jù)所有病變的壓力梯度變化量化狹窄血管中每個(gè)病變的嚴(yán)重程度，從而指導(dǎo)串聯(lián)病變中介入部位的選擇；iFR壓力回調(diào)技術(shù)也具有對(duì)狹窄冠狀動(dòng)脈生理血運(yùn)重建成功預(yù)測(cè)的能力，在行PCI之前，可以預(yù)測(cè)狹窄的冠狀動(dòng)脈植入支架后的血流動(dòng)力學(xué)情況，對(duì)復(fù)雜病變?cè)摷夹g(shù)可以模擬多個(gè)不同的支架植入方法，從而有助于臨床醫(yī)師選擇支架植入策略，以確定達(dá)到最有利的血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果，這是iFR的優(yōu)勢(shì)和創(chuàng)新。

4.4 評(píng)估急性冠脈綜合征（ACS）非罪犯血管 Indolfi等[12]的研究對(duì)53例ACS患者至少一個(gè)非罪犯血管中度程度的病變及29例穩(wěn)定型冠心病患者的冠脈病變進(jìn)行了評(píng)估，共收集123個(gè)測(cè)量指標(biāo)，使用FFR和iFR進(jìn)行了狹窄程度的評(píng)價(jià)及對(duì)比以觀察兩者的相關(guān)性。結(jié)果顯示，無(wú)論是ACS患者還是穩(wěn)定型冠心病患者，iFR對(duì)病變的評(píng)估和FFR都非常一致，iFR與FFR有顯著的相關(guān)性，因此iFR可以作為ACS非罪犯血管病變嚴(yán)重程度的一種有效評(píng)估方法。

綜上所述，近年來(lái)iFR作為一種新技術(shù)逐漸得到重視，它具有操作簡(jiǎn)單、無(wú)需血管擴(kuò)張藥物、患者不適癥狀少等優(yōu)點(diǎn)，與FFR相關(guān)性良好，已被初步證實(shí)具有評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的功能，在指導(dǎo)血運(yùn)重建的有效性和安全性等方面不劣于FFR。不過(guò)，iFR是一種新型技術(shù)，臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，對(duì)于該技術(shù)是否能夠完全替代FFR目前仍存在一些爭(zhēng)議，還需要更多的臨床試驗(yàn)去證實(shí)。

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The research progress of instantaneous wave-Free Ratio

Fractional flow reserve；Instantaneous wave-Free Ratio；Coronary heart disease；Revascularization

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.11.002

R541.4

A

1672-5301（2017）11-0964-04

101121 北京市，北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院東區(qū)心病科（玄昌波、潘國(guó)忠）；北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科（韓麗萍）

潘國(guó)忠，E-mail：panguozhong108@sina.com

2017-07-11）