劉允剛 鄧玲慧 朱麒 王月 陸文斌 金建華

隨著腫瘤研究的發(fā)展，新的治療藥物（如分子靶向藥物和免疫治療藥物）不斷涌現(xiàn)，但化療依然是腫瘤治療的主要手段之一。中性粒細(xì)胞減少是細(xì)胞毒類化療藥物主要的劑量限制性不良反應(yīng)，其減少程度、持續(xù)時間與感染甚至死亡風(fēng)險直接相關(guān)［1］。中性粒粒細(xì)胞缺乏癥患者有高度感染風(fēng)險，需要緊急處理［2-4］。中性粒細(xì)胞缺乏癥是指外周血中性粒細(xì)胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）＜0.5×109/L，或預(yù)期在 48 h后 ANC＜0.5×109/L。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏癥（febrile neutropenia，F(xiàn)N）被定義為口腔溫度＞38.3℃（腋溫 ＞38.1℃），或2 h內(nèi)連續(xù)2次測量口腔溫度＞38.0℃（腋溫＞37.8℃）；且 ANC＜0.5×109/L，或預(yù)計會 ＜0.5×109/L［5］?；颊叱霈F(xiàn) FN后可能導(dǎo)致化療劑量減低、化療時間延遲或被迫更改化療方案，從而影響臨床療效，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重感染并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡。現(xiàn)對江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的25例惡性腫瘤化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏癥患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析研究，探討中性粒細(xì)胞缺乏癥的有效治療方案以及并發(fā)感染的預(yù)防與治療并報告如下。

資料與方法

一、一般資料

以江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2015年12月31日至2017年9月30日收治的25例惡性腫瘤化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏癥的患者為研究對象進(jìn)行回顧性病例分析，其中男性15例，女性10例；年齡39～72歲［（58.64±10.57）歲］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲。（2）惡性腫瘤均經(jīng)病理學(xué)證實。（3）化療前常規(guī)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查，排除化療禁忌。（4）化療后 ANC＜0.5×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）化療前中性粒細(xì)胞數(shù)不在正常范圍內(nèi)。（2）因化療不良反應(yīng)未完成化療者。

原患惡性腫瘤：胃癌7例，肺癌5例，結(jié)直腸癌2例，食管癌4例，卵巢癌4例，惡性淋巴瘤2例，乳腺癌1例?；熡盟幹饕ㄗ仙碱悺K類、氟尿嘧啶類、伊立替康、培美曲塞、表柔比星、長春瑞濱、依托泊苷、環(huán)磷酰胺等，且所有患者均接受聯(lián)合用藥化療。

二、研究方法

由研究者對25例患者的病歷資料，包括臨床癥狀、實驗室及影像學(xué)檢查策略、合并細(xì)菌感染情況、治療方案（升白細(xì)胞治療、抗生素應(yīng)用）以及療效轉(zhuǎn)歸，進(jìn)行分類統(tǒng)計。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用Excel收集資料并整理。采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理分析，計數(shù)資料以率表示。

結(jié) 果

一、常見臨床表現(xiàn)

25例惡性腫瘤化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏癥的患者中，ANC最低值為0.02×109/L。ANC最低值出現(xiàn)在化療后2～8 d，其中2例（8.0%）ANC出現(xiàn)在化療后第2天，5例（20.0%）在第3天，4例（16.0%）在第 4天，6例（24.0%）在第 5天，5例（20.0%）在第 6天，2例（8.0%）在第 7天，1例（4.0%）在第8天。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、腹瀉和咳嗽咳痰。25例患者中，伴有發(fā)熱16例（64.0%），體溫波動范圍為37.8～40.0℃，其中FN 10例；17（68.0%）例患者出現(xiàn)不同程度的乏力癥狀；有4（16.0%）例患者出現(xiàn)腹瀉；2（8.0%）例患者有咳嗽咳痰癥狀。

二、實驗室、影像學(xué)檢查策略及結(jié)果

常規(guī)檢查項目包括血尿糞常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、C-反應(yīng)蛋白及降鈣素原等。對于FN患者進(jìn)行血培養(yǎng)＋藥敏檢測（盡量采集外周血與導(dǎo)管血的雙套血標(biāo)本），對可疑感染部位的標(biāo)本也做細(xì)菌培養(yǎng)。對于伴有咳嗽、咳痰的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏癥患者，給予行痰培養(yǎng)，并行全胸部X線片或胸部CT檢查。對于伴有腹瀉的患者予行大便培養(yǎng)。

2例伴有咳嗽、咳痰的患者痰培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯菌1例。10例FN患者血培養(yǎng)檢出金黃色葡萄球菌、華納葡萄球菌各1例。4例腹瀉患者的大便培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。痰培養(yǎng)送檢率為8%（2/25），陽性率為4%（1/25）。血培養(yǎng)送檢率為40%（10/25），陽性率為8%（2/25）。

三、治療方案

1.消毒隔離：所有患者一經(jīng)確診為中性粒細(xì)胞缺乏癥，均立即采取了嚴(yán)格消毒隔離措施。FN患者則立即入住單人無菌病房并進(jìn)行嚴(yán)格消毒隔離處理。

2.集落細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞治療：所有患者均被給予了皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF），使用劑量為 2～5μg/kg，1次/d，治療過程中每隔2 d或3 d復(fù)查血常規(guī)，當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)回升至1.5×109/L或白細(xì)胞計數(shù)＞10×109/L時停藥。

3.抗生素治療：共有17例患者接受了預(yù)防性抗感染治療，其中6（24.0%）例接受了二聯(lián)抗生素治療?？股厮幬镏饕蓄^孢類、喹諾酮類抗生素。對于伴有發(fā)熱的患者，用廣譜抗生素（如，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、亞胺培南等）進(jìn)行了經(jīng)驗性治療；有明確病原菌者，根據(jù)藥敏結(jié)果及時調(diào)整抗生素。一旦發(fā)現(xiàn)真菌感染征象，立即予抗真菌治療。

4.其他對癥治療：其他對癥支持治療包括：加強(qiáng)營養(yǎng)支持；維持水電解質(zhì)平衡；增強(qiáng)機(jī)體免疫力；對于合并血小板低的患者，予升血小板或輸血小板治療；低白蛋白患者靜脈補(bǔ)充白蛋白；貧血患者則根據(jù)其貧血的嚴(yán)重程度，通過靜脈輸注紅細(xì)胞懸液予以糾正。

四、療效與轉(zhuǎn)歸

經(jīng)過積極治療，21（84.0%）例患者在應(yīng)用rhGCSF 3～8 d后，中性粒細(xì)胞數(shù)回升至正常水平并出院；3（12.0%）例患者在應(yīng)用 G-CSF 8～12 d后，中性粒細(xì)胞數(shù)升至正常水平。1例患者在應(yīng)用rhGCSF 4 d后出現(xiàn)感染性休克自動出院，電話隨訪出院當(dāng)日死亡。

12（75.0%）例伴有發(fā)熱的中性粒細(xì)胞缺乏癥患者在治療2～5 d后體溫降至正常范圍；12例（70.6%）患者乏力癥狀緩解；出現(xiàn)腹瀉的4例患者有3例（75.0%）治愈，1例（25.0%）好轉(zhuǎn)。

共有3例（12.0%）患者死亡：1例發(fā)生感染性休克自動出院后當(dāng)日死亡，另外2例死因分別為急性心肌梗死和心包填塞，拒絕進(jìn)一步治療后出院，均在出院次日死亡。

討 論

化療是當(dāng)前惡性腫瘤最主要的治療手段之一，中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的最主要不良事件［6］?；熕幬锬軌蛞种乒撬璧脑煅δ?，使成熟的中性粒細(xì)胞凋亡后不能得到及時更新，導(dǎo)致循環(huán)中的中性粒細(xì)胞數(shù)減少。一般來說，在應(yīng)用細(xì)胞周期特異性化療藥物，7～14 d中性粒細(xì)胞數(shù)出現(xiàn)低谷，14～21 d恢復(fù)正常；應(yīng)用細(xì)胞周期非特異性藥物，10～14d可引起中性粒細(xì)胞減少癥，21～24 d中性粒細(xì)胞數(shù)可恢復(fù)［7］。大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療方案可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少并持續(xù)6～8 d，發(fā)生FN并發(fā)癥時更為嚴(yán)重，約20%～30%的患者需住院治療［5］。本研究共納入的25例中性粒細(xì)胞缺乏癥患者的中性粒細(xì)胞數(shù)最低值出現(xiàn)在化療后第2～8 d，考慮與患者年齡、合并癥、既往化療療程數(shù)等因素有關(guān)。

G-CSF是一種由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可以通過促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖來增加粒細(xì)胞生成與成熟［8］。G-CSF通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，還可直接作用于前體細(xì)胞，使其更易增殖分化為中性粒細(xì)胞［9］。目前該藥在臨床上廣泛使用。治療性使用G-CSF的指征包括：（1）膿毒癥。（2）年齡 ＞65歲。（3）ANC＜1.0×109/L。（4）中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時間預(yù)計＞10 d。（5）感染性肺炎或其他感染。（6）住院期間發(fā)熱。（7）侵襲性真菌感染。（8）既往發(fā)生過 FN［10］。G-CSF應(yīng)持續(xù)用藥，直至ANC從最低點恢復(fù)至正?；蚪咏Ｋ剑ˋNC回升至2.0×109/L以上）。研究表明，G-CSF治療中性粒細(xì)胞缺乏癥見效快，不良反應(yīng)輕微（主要不良反應(yīng)為可耐受的骨痛）［11-12］。本研究中，21例（84.0%）患者ANC可在應(yīng)用G-CSF 3～7 d后回升至正常水平，3例（12.0%）患者在應(yīng)用G-CSF 8～12 d后ANC升至正常。

惡性腫瘤患者化療后發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏癥的臨床表現(xiàn)往往無特異性。如果患者沒有發(fā)熱，除自感乏力外，一般沒有明顯的癥狀和體征。發(fā)熱是第一，也可能是唯一的體征。本研究結(jié)果顯示，25例患者中，伴有發(fā)熱16例（64.0%），其中FN 10例。

中性粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)熱常提示感染的發(fā)生，常見的感染部位有呼吸道、胃腸道、皮膚黏膜等，其中以呼吸道感染最常見。中性粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)熱，尤其是高熱，應(yīng)該首先考慮細(xì)菌感染，其次才考慮粒細(xì)胞刺激因子、藥物、輸血等非感染性因素所致發(fā)熱［13］。有研究報道，當(dāng)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間＞21 d時，感染的發(fā)生率明顯增高［14］。在FN患者中，感染或隱性感染的發(fā)生率＞60%，血細(xì)菌培養(yǎng)陽性率約30%。培養(yǎng)出來的革蘭陽性菌主要包括金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌等，革蘭陰性菌主要有克雷伯氏菌、大腸桿菌、腸桿菌、假單胞菌等［15］。一旦FN患者發(fā)生感染，病情進(jìn)展迅速，可能出現(xiàn)膿毒血癥等危急合并癥。本研究中，痰培養(yǎng)陽性率為4%（1/25），血培養(yǎng)陽性率為8%（2/25）。25例患者中，1例（4.0%）患者發(fā)生了感染性休克，考慮與患者年齡、腫瘤病期較晚、接受多程化療、機(jī)體抵抗力較低等因素有關(guān)

臨床治療上，在使用抗生素來預(yù)防由中性粒細(xì)胞減少癥引起的感染或感染導(dǎo)致的并發(fā)癥這個問題上，一直存在爭議?？股赜糜陬A(yù)防化療引起的FN較為普遍，但這一方法在有效預(yù)防FN的同時，也導(dǎo)致耐藥現(xiàn)象的發(fā)生。如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或預(yù)計中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞7 d，則可使用抗生素進(jìn)行預(yù)防。抗生素最佳的起始給藥時間和給藥持續(xù)時間尚無定論。目前推薦當(dāng)ANC＜0.5×109/L開始應(yīng)用，直至ANC＞0.5×109/L或出現(xiàn)明顯的血細(xì)胞恢復(fù)證據(jù)時停藥［7］。對已發(fā)生FN的患者，應(yīng)首先進(jìn)行國際癌癥支持治療學(xué)會（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）風(fēng)險評估，MASCC風(fēng)險評估系統(tǒng)考慮了FN患者的癥狀、年齡、實體瘤情況、低血壓、慢性阻塞性肺疾病、真菌感染等情況。MASCC評分≥21分為低風(fēng)險患者，MASCC評分＜21分被認(rèn)為合并感染風(fēng)險較高。完成MASCC評估后，應(yīng)立即經(jīng)驗性使用抗菌藥物，初始抗菌藥物的治療旨在降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率［16］。在初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療48 h后，應(yīng)重新評估危險分層，確診病原菌，綜合患者對初始治療的反應(yīng)，以決定后續(xù)如何調(diào)整抗菌藥物［5］。本研究中，17例（68.0%）患者接受了抗生素預(yù)防感染，共有6例（24.0%）接受了二聯(lián)抗生素治療。

綜上所述，由于中性粒細(xì)胞缺乏癥，尤其是FN發(fā)生后，惡性腫瘤化療患者的感染率增高、死亡風(fēng)險增大，抗生素治療雖能控制感染但同時也增加了耐藥的可能，因此預(yù)防FN的發(fā)生尤為重要。另外，要充分認(rèn)識FN的疾病風(fēng)險與診斷，及時足量應(yīng)用G-CSF進(jìn)行治療，并根據(jù)綜合評估，盡快采用經(jīng)驗性抗菌藥物治療，待明確病原菌后再迅速調(diào)整抗菌藥物，從而降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率。

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