陳天陽 成 揚(yáng)

1.上海浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院肝病科 (上海， 201299) 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的肝臟損害因素所致的，以彌漫性大細(xì)胞性脂肪變和肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化等，后者還可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌[1，2]。NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)的一個(gè)組成部分，它代表了心血管疾病發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素，獨(dú)立于糖尿病、高血壓和肥胖的存在[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，NAFLD在西方國(guó)家有20%～30%的患病率，世界范圍內(nèi)為2%～4%，與人們的學(xué)習(xí)、工作壓力，不良的飲食及生活習(xí)慣有關(guān)，并且發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)[4]，已經(jīng)嚴(yán)重威脅到人類的健康。在臨床上NAFLD常常合并有高脂血癥，及時(shí)有效的治療能夠減輕病情進(jìn)一步加重。目前西醫(yī)并沒有療效特別好的藥物，僅僅是針對(duì)病因和其他相關(guān)因素的治療，并且部分藥物具有一定的肝毒性，而中醫(yī)藥則可以發(fā)揮一定的預(yù)防和治療作用，具有保肝、降酶、降血脂等作用，并且副作用較小。

成揚(yáng)教授系上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院主任醫(yī)師，在中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)等多個(gè)全國(guó)和地方學(xué)會(huì)任職，系上海市科委"啟明星"、上海中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才"學(xué)術(shù)共同體"成員、上海市浦東新區(qū)中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才，主持國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委、上海市自然科學(xué)基金、上海市衛(wèi)計(jì)委、上海中醫(yī)藥大學(xué)、浦東新區(qū)科委、浦東新區(qū)衛(wèi)計(jì)委等項(xiàng)目。長(zhǎng)期從事脂肪肝的中醫(yī)臨床及基礎(chǔ)研究，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，中醫(yī)理論造詣深厚，對(duì)NAFLD合并高脂血癥的臨證有其獨(dú)到見解。近年來成揚(yáng)教授運(yùn)用升降散合小柴胡湯治療NAFLD合并高脂血癥有很好的臨床療效。筆者將其理論認(rèn)識(shí)及治療經(jīng)驗(yàn)整理如下，以供交流參考。

1 NAFLD與高脂血癥

隨著肥胖癥及相關(guān)代謝綜合征的發(fā)病逐漸低齡化，并且程度日益加劇，對(duì)肝臟的損害越來越嚴(yán)重[5]，盡管國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者都致力于探索NAFLD的發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制，但至今仍未完全明確?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其發(fā)病原因與遺傳、代謝、環(huán)境因素有著密切關(guān)系，身體活動(dòng)的減少和高脂肪飲食，中樞性肥胖，2型糖尿病，血脂異常和高血壓等是NAFLD發(fā)展的危險(xiǎn)因素[6]。其發(fā)病機(jī)制，多數(shù)學(xué)者比較認(rèn)同“二次打擊學(xué)說”[7]，即脂類在肝細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)聚集引發(fā)了一系列細(xì)胞毒素的釋放，導(dǎo)致了肝臟的炎癥反應(yīng)。而高脂血癥是由血清總膽固醇或甘油三酯水平過高所引起的，與脂肪肝發(fā)病密切相關(guān),以甘油三酯尤為重要[8]。隨著大量的甘油三酯在肝臟內(nèi)沉積，脂肪肝的程度也呈加重趨勢(shì)[9]。二者關(guān)系密切，相互影響。同時(shí)高脂血癥又是心、腦、腎等疾病的主要危險(xiǎn)因素，所以，成揚(yáng)教授認(rèn)為在治療NAFLD的同時(shí)，降血脂也是一個(gè)不能忽視的問題。

2 病因病機(jī)

中醫(yī)古籍中并沒有記載NAFLD的病名，但根據(jù)臨床表現(xiàn)和體征，大致可歸屬中醫(yī)的“脅痛”、“肝著”、“積聚”、“痞滿”、“痰證”、“肝瘀”等范疇。因?yàn)榇瞬《嘁虿〕梯^長(zhǎng)、纏綿日久而成，故其病因病機(jī)較為復(fù)雜。在其病理演變過程中各種病因相互影響、互為因果，如飲食不節(jié)，恣食肥甘厚膩，傷及脾胃，脾失健運(yùn)；或七情內(nèi)傷，情志失調(diào)，肝氣郁結(jié)，肝氣犯脾，脾失健運(yùn)；或病后失調(diào)，脾胃虛弱，脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，濕聚成痰，痰郁日久化熱，痰濕阻滯，氣機(jī)不暢，瘀血內(nèi)停，阻滯脈絡(luò)，郁結(jié)于肝而發(fā)病。

成教授認(rèn)為NAFLD初期大多無明顯的臨床癥狀和體征，常得不到人們的重視。隨著病情的發(fā)展將會(huì)進(jìn)一步加重轉(zhuǎn)變?yōu)橹拘愿窝咨踔粮卫w維化和肝硬化。成教授經(jīng)過長(zhǎng)期的臨床與實(shí)驗(yàn)研究，認(rèn)為NAFLD主要是氣機(jī)失調(diào)所引起。《素問·六微旨大論》說：“出入廢則神機(jī)化滅，升降息則氣立孤危。故非出入，無以生長(zhǎng)壯老已；非升降，則無以生長(zhǎng)化收藏。是以升降出入，無器不有?！薄夺t(yī)學(xué)求是》說：“明乎臟腑陰陽升降之理，凡病皆得其要領(lǐng)”，這充分說明氣機(jī)的運(yùn)動(dòng)，對(duì)人體的生命活動(dòng)重要性。就五臟六腑而言，脾胃為臟腑氣機(jī)上下升降的樞紐，同居中焦，脾氣主升而胃氣主降。脾氣上升則助腎氣、肝氣上升，胃氣主降，則助心氣、肺氣下降；“肝居于左，肺藏于右”肝臟主升發(fā)，肺氣主肅降，肝升肺降，升降協(xié)調(diào)，對(duì)全身氣機(jī)的調(diào)節(jié)有著重要作用；心居上焦，腎居下焦，心火下降以溫腎水，腎水上升使心火不亢，以達(dá)到心腎相交，氣機(jī)調(diào)暢，共同構(gòu)建陰陽平衡體。氣機(jī)失調(diào)則百病叢生，一旦氣機(jī)失調(diào)，五臟六腑失去氣化功能，機(jī)體的新陳代謝功能失衡，勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生[10]。

然肝為將軍之官，喜條達(dá)而惡抑郁。主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)，情志不遂，肝郁氣結(jié)，氣機(jī)阻滯，則水濕、痰飲、淤血內(nèi)停，郁結(jié)于肝而發(fā)本病。所以氣機(jī)失調(diào)，導(dǎo)致肝郁氣滯是NAFLD的主要病機(jī)。同時(shí)《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。所以在治療上應(yīng)以疏肝健脾為主，兼以行氣活血。肝氣調(diào)達(dá)，則助脾氣升降協(xié)調(diào)，脾運(yùn)健旺，則可滋養(yǎng)肝臟。

3 升降散合小柴胡湯治療NAFLD的依據(jù)

升降散是中醫(yī)醫(yī)家十分推崇的名方，其雛形首見于明代龔?fù)①t《萬病回春·瘟疫門》，載為內(nèi)府仙方。明代張鶴騰《傷暑全書》將其收錄為治暑良方，后得清代醫(yī)家楊栗山的發(fā)揮，載于《傷寒瘟疫條辨》，將其作為治療瘟疫15方之首。此后，升降散廣泛應(yīng)用于臨床。該方原由僵蠶、蟬蛻、姜黃、大黃、黃酒、蜂蜜這6味藥組成，而后世多以前4味入藥。四藥合用寒溫并用，升降相因，具有升清降濁的作用。小柴胡湯則出自漢代張仲景的《傷寒論》，是治療少陽樞機(jī)不利的名方，具有和解少陽樞機(jī)之功效。其方有柴胡、黃芩、半夏、人參、大棗、生姜、炙甘草等7味藥組成。全方辛開苦降，寒熱并用，攻補(bǔ)兼施，具有疏利三焦，調(diào)達(dá)上下、宣通內(nèi)外和暢通氣機(jī)的作用。兩方相須為用，更能增強(qiáng)全身臟腑氣機(jī)的運(yùn)化。

基于長(zhǎng)期臨床實(shí)踐，成教授認(rèn)為只要病機(jī)總屬氣機(jī)失調(diào)，無論外感內(nèi)傷、虛實(shí)寒熱都可以應(yīng)用升降散合小柴胡湯來調(diào)節(jié)臟腑氣機(jī)。NAFLD 是由于情志不遂，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，橫逆乘脾，脾運(yùn)不健，則聚濕生痰，導(dǎo)致水濕、痰凝、瘀血聚集于肝所致。故用升降散合小柴胡湯調(diào)暢氣機(jī)，氣機(jī)條暢，則水濕、痰凝、瘀血自消，機(jī)體恢復(fù)正常。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，僵蠶具有抗凝、抗血栓、抗驚厥、抗癌、降糖，降脂作用[11]。蟬蛻具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘作用、抗驚厥作用、抑菌作用[12]，以及具有顯著改善高脂血癥病理狀態(tài)下的血液流變學(xué)作用[13]。大黃具有止血、改善血液流變性和降低血脂，利膽保肝，解熱抗炎等作用[14]。姜黃具有抗菌抗炎及抗病毒、抗氧化、降低血脂血糖、抗腫瘤作用[15]，其提取物姜黃素能夠顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)NAFLD大鼠血清學(xué)指標(biāo)，對(duì)大鼠非酒精性脂肪肝具有良好的防護(hù)作用[16，17]。柴胡具有抗炎、抗腫瘤、保肝、解熱和免疫調(diào)節(jié)等作用[18]。黃芩具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗過敏、抗腫瘤，對(duì)肝臟、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用[19]。半夏則具有鎮(zhèn)咳、抗?jié)?、降血脂、?zhèn)靜催眠等作用[20]。諸藥合用，共奏保肝降脂的作用。所以說升降散合小柴胡湯治療NAFLD合并高脂血癥也是有一定的現(xiàn)代藥理學(xué)依據(jù)。

4 病案舉例

陸某，男，44歲。初診日期：2015年9月20日?；颊咭浴坝颐{肋下隱痛不適2月余，加重1周”為主訴來診。于外院檢查腹部B超：提示中度脂肪肝。肝功能：ALT 108 U/L，AST 94 U/L。血脂：甘油三酯3.5mmol/L高密度脂蛋白0.78mmol/L，低密度脂蛋白3.45mmol/L，血清總膽固醇5.6mmol/L?？滔掳Y：右脅肋部時(shí)有隱痛，胃納可，睡眠可，大便溏薄，小便正常。鞏膜無黃染，無肝掌、蜘蛛痣。腹平軟，肝臟肋下可觸及，未觸及脾臟。舌淡紅，舌下脈絡(luò)顏色紫暗，苔白膩，脈弦略細(xì)。否認(rèn)病毒性肝炎病史，及其他病史。西醫(yī)診斷：非酒精性脂肪性肝病合并高脂血癥。中醫(yī)診斷：脅痛；辨證：肝郁氣滯脾虛證；治法：疏肝解郁，健脾化濕，活血化瘀；方以升降散合小柴胡湯加減。

初診方藥用：僵蠶、蟬蛻、姜黃各9g，制大黃、柴胡、制半夏各6g，丹參、山楂、桃仁、澤瀉各15g，黨參10g，白術(shù)18g，荷葉3g。14劑，水煎服，1劑/d，分2次口服。并囑咐患者適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，飲食宜清淡，忌辛辣油膩。

2015年10月8日二診：患者訴右脅肋疼痛不適癥狀消失，睡眠差，大便軟，其他未訴異常，舌脈同前。復(fù)查肝功能：ALT 87 U/L， AST 63 U/L； 血脂：甘油三酯2.3mmol/L，高密度脂蛋白0.86mmol/L，低密度脂蛋白3.25mmol/L， 血清總膽固醇5.17mmol/L。仍守原方繼續(xù)治療，因睡眠較差，原方加合歡皮15g，夜交藤15g，21劑，水煎服，1劑/d，分2次口服。

2015年11月6日三診：患者未訴不適，肝功能：ALT 47 U/L，AST 33 U/L， 血脂：甘油三酯1.4mmol/L，高密度脂蛋白1.18 mmol/L， 低密度脂蛋白3.26 mmol/L， 血清總膽固醇4.63 mmol/L。繼續(xù)原方鞏固治療。2015年12月20日四診：患者肝功能、血脂正常。

按：患者以右脅部不適來門診就診，辨證屬中醫(yī)脅痛?；颊咭蚯橹静粫常螝庥艚Y(jié)，氣機(jī)失調(diào)，可導(dǎo)致氣滯，不通則痛，故脅肋部疼痛；肝氣郁滯，橫逆犯脾，脾失健運(yùn)，則聚濕生痰，故苔白膩；氣機(jī)失調(diào)，血液運(yùn)行停滯，則導(dǎo)致淤血的形成，故舌下脈絡(luò)顏色紫暗；脈弦，弦脈主氣滯；脈略細(xì)，大便溏薄，說明患者伴有脾虛癥狀。故采用升降散合小柴胡湯加減。小柴胡湯和解少陽合并調(diào)暢全身氣機(jī)的升降散，兩方相須為用，增強(qiáng)全身氣機(jī)的運(yùn)化。由于氣能行血，氣能行津，故全身氣機(jī)調(diào)暢，淤血，痰濕自除。合丹參，桃仁增強(qiáng)活血化瘀之功效，荷葉，白術(shù)，山楂、澤瀉，健脾化濕消脂。諸藥相合共奏疏肝解郁、健脾化濕、活血化瘀之功效。

5 結(jié)語

綜上所述，升降散合小柴胡湯能夠有效的減輕非酒精性脂肪性肝病合并高脂血癥的臨床癥狀，具有保肝、降酶、降脂、促進(jìn)肝功能恢復(fù)的作用，在臨床上取得了良好的療效。在對(duì)NAFLD治療上我們應(yīng)該早發(fā)現(xiàn)早治療，同時(shí)調(diào)整飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，做到未病先防、既病防變，阻止病情的進(jìn)一步發(fā)展。

[1] Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease[J]. Journal of Gastroenterology &Hepatology, 2002, 17 Suppl(10):565-576.

[2] Marignani M. Nonalcoholic fatty liver disease[J]. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2006, 73(11):1961-1968.

[3] Federico A, Dallio M, Masarone M,etal. The epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease and its connection with cardiovascular disease: role of endothelial dysfunction[J]. European Review for Medical & Pharmacological Sciences, 2016, 20(22)：4731.

[4] Ashtari S, Pourhoseingholi M A, Zali M R. Non-alcohol fatty liver disease in Asia: Prevention and planning[J]. World journal of hepatology, 2015, 7(13): 1788-1796.

[5] Cheng Y, Mai J, Hou T,etal. MicroRNA-421 induces hepatic mitochondrial dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease mice by inhibiting sirtuin 3[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2016, 474(1): 57-63.

[6] Angulo P. GI epidemiology: nonalcoholic fatty liver disease.[J].Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2007, 25(8):883-889.

[7] Day C P, James O F. Steatohepatitis: a tale of two "hits"?[J]. Gastroenterology, 1998, 114(4): 842-845.

[8] 王微,許衛(wèi)華,韓春生,等.脂肪肝與高脂血癥、高血壓病、糖尿病的相關(guān)性研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志, 2008, 10(2):47-48.

[9] 杜冰. 脂肪肝與血清甘油三脂、膽固醇的關(guān)系探討[J]. 江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué), 1998，(2):16-17.

[10] 孫立. "百病生于氣"與升降散之應(yīng)用[J]. 浙江中醫(yī)雜志, 2004, 39(10):425-428.

[11] 黃海英,彭新君,彭延古.僵蠶的現(xiàn)代研究進(jìn)展[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2003, 23(4):62-64.

[12] 高長(zhǎng)久, 張夢(mèng)琪, 曹靜,等. 蟬蛻的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 中醫(yī)藥學(xué)報(bào), 2015，(2):110-112.

[13] 劉善庭, 李建美, 王立贊,等. 蟬蛻對(duì)大鼠血液流變學(xué)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中醫(yī)藥學(xué)報(bào), 2004, 32(3):56-58.

[14] 黃娟, 張慶蓮, 皮鳳娟,等. 大黃的藥理作用研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析, 2014, 14(3):282-284.

[15] 段白露. 姜黃藥理作用研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用中醫(yī)藥雜志, 2015, 31(10):981-982.

[18] 李琰.柴胡藥理作用的研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)學(xué), 2010, 16(5):633-635.

[19] 馬玲玲,孫燕.中藥黃芩藥理作用的研究進(jìn)展[J].沈陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2016, 18(2):115-117.

[20] 李玉先,劉曉東,朱照靜.半夏藥理作用的研究述要[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2004, 6(6):459-460.