馬小蘭

江蘇省泰州市中醫(yī)院檢驗(yàn)科 (江蘇 泰州， 225300)

原發(fā)性肝癌(肝癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均較高，因此肝癌的早期診斷及篩查對于降低肝病患者的死亡率至關(guān)重要。其中AFP是臨床上最常用的篩查肝癌的腫瘤標(biāo)志物，當(dāng)肝臟發(fā)生癌變時(shí)，患者血清中的AFP水平會(huì)明顯升高，但仍有一部分患者的AFP檢測結(jié)果為假陽性，因此如果只進(jìn)行AFP檢測就會(huì)產(chǎn)生漏診誤診的現(xiàn)象[1，2]，為此，臨床上常采用AFP、AFP-L3及GP73聯(lián)合檢測的方法篩查肝癌，并取得了較滿意的結(jié)果。但目前尚無這方面的Meta分析報(bào)告，為了進(jìn)一步證實(shí)血清AFP-L3和GP73檢測對肝癌診斷的重要價(jià)值，我們對2016年12月31日以前已發(fā)表的關(guān)于AFP-L3和GP73檢測對肝癌診斷價(jià)值的文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①均為病例對照研究；②分組明確清晰，文獻(xiàn)中至少包含肝癌組和肝硬化組；③含有健康對照組。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①有關(guān)肝癌的綜述、基礎(chǔ)研究、病例報(bào)告等；②研究中數(shù)值不明確或印刷錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；③臨床資料交代不清或研究內(nèi)容差異較大的研究。

1.3 檢索策略 在中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫上檢索已發(fā)表的關(guān)于血清AFP-L3和GP73檢測對肝癌診斷價(jià)值的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索年限均從建庫截止至2016年12月31日。其中中文檢索詞包括“甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體、高爾基體蛋白73、聯(lián)合檢測、肝癌、肝硬化”等；英文檢索詞為“AFP-L3，GP73，HCC，hepatic cirrhosis，China”等。對其進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)和資料提取，采用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。區(qū)間估計(jì)采用95%CI，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性分析：當(dāng)I2<50%時(shí)，即P>0.1認(rèn)為各研究間無異質(zhì)性，反之，當(dāng)I2>50%時(shí)，即P<0.1認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；然后根據(jù)異質(zhì)性的大小，采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的合并分析。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量分析

2.1.1 納入文獻(xiàn)的基本情況 在CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫上共檢索到27篇已發(fā)表的關(guān)于血清AFP-L3和GP73檢測對肝癌診斷價(jià)值的文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀后，最終納入8篇[4～11]；研究對象共計(jì)1742例，其中肝癌組521例，肝硬化組367例，肝炎組391例，健康組443例，其他消化系統(tǒng)惡性腫瘤20例。所有文獻(xiàn)均對分組方法等情況進(jìn)行了相關(guān)描述。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.1.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 采用診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評價(jià)量表(QUADAS-2)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。納入的8篇文獻(xiàn)中，對“疾病譜是否能夠代表臨床上實(shí)際接受該檢查的患者群”持“肯定”回答的符合率為50%，提示研究存在疾病譜偏倚；對“是否清晰明確地描述了研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)”持“肯定”回答的符合率為100%；對“金標(biāo)準(zhǔn)和待評價(jià)試驗(yàn)檢測的間隔時(shí)間是否足夠短，以避免出現(xiàn)疾病病情變化”持“肯定”回答的符合率為0；對“是否所有的樣本或隨機(jī)選擇的樣本均接受了金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)”持“肯定”回答的符合率為37.5%；對“待評價(jià)試驗(yàn)的結(jié)果判讀是否是在不知曉金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果的情況下進(jìn)行”持“肯定”回答的為0；對“待評價(jià)試驗(yàn)的實(shí)施過程描述得是否詳細(xì)，是否具有可重復(fù)性”持“肯定”回答的符合率為100%；對“金標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施過程描述得是否詳細(xì)以及有可重復(fù)性”持“肯定”回答的為12.5%；對“是否報(bào)道了無法解釋的或中間試驗(yàn)的結(jié)果”持“肯定”回答的為0。

2.2 分析指標(biāo)

2.2.1 肝癌組GP73和AFP-L3陽性檢出率 3篇文獻(xiàn)[4～6]對肝癌患者中GP73和AFP-L3的陽性檢出率進(jìn)行了報(bào)道，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=54%，P<0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，得出：在肝癌患者中，GP73的陽性檢出率要高于AFP-L3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.29，95%CI：1.59～6.79，P<0.01)。(見圖1，圖2)。

2.2.2 肝癌組與肝硬化組患者AFP-L3水平比較 有5篇文獻(xiàn)[4，7～10]對肝癌組與肝硬化組AFP-L3的水平進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=54%，P<0.10)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，肝癌組AFP-L3水平顯著高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=1.36，95%CI：1.18～1.54，P<0.01)(見圖3，圖4)。

2.2.3 肝癌組與肝硬化患者組GP73水平比較 有6篇文獻(xiàn)[4，7～11]對肝癌組與肝硬化組GP73水平進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，各研究間存在較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=91%，P<0.10)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，肝癌組GP73水平顯著高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=60.59，95%CI：46.96～74.22，P<0.01)(見圖5，圖6)。

圖1 肝癌組患者GP73和AFP-L3陽性檢出率對比-森林圖

圖2 肝癌組患者GP73和AFP-L3陽性檢出率對比-漏斗圖

圖4 肝癌組與肝硬化組患者AFP-L3的比較-漏斗圖

圖3 肝癌組與肝硬化組患者FP-L3的比較-森林圖

圖5 肝癌組與肝硬化組患者GP73水平的比較-森林圖

圖6 肝癌組與肝硬化組患者GP73水平的比較-漏斗圖

3 討論

我國是原發(fā)性肝癌高發(fā)區(qū)，2012年《腫瘤登記年報(bào)》報(bào)道我國肝癌發(fā)病率排在所有惡性腫瘤的第4位，而死亡率僅次于肺癌，排在所有癌癥死亡的第2位，我國每年新發(fā)和死亡的肝癌患者均占全球總數(shù)的54%左右，并且隨年齡的增長，我國肝癌的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢，80歲左右達(dá)到高峰[12，13]。因此早期發(fā)現(xiàn)、確診HCC，對其進(jìn)行有效的干預(yù)治療對于改善肝癌患者的預(yù)后及降低死亡率至關(guān)重要。目前，對于肝癌早期診斷多通過甲胎蛋白(AFP)檢測聯(lián)合影像學(xué)進(jìn)行。其中，AFP是我國目前最常用的檢測肝癌的腫瘤標(biāo)志物之一，但有研究報(bào)道稱，AFP在肝癌早期診斷中有較高假陰性率[14]，因此臨床上多采用AFP與其他肝癌血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測的方法進(jìn)行肝癌的早期診斷，如 AFP-L3 、GP73等[15，16]。其中AFP-L3僅存在于肝癌患者中，當(dāng)AFP-L3>15%時(shí)多提示可能患有HCC。另外，多篇文獻(xiàn)報(bào)道指出AFP-L3可作為HCC輔助檢查的標(biāo)志物[17，18]。GP73是目前研究較多的肝癌血清標(biāo)志物之一，可用于HBV相關(guān)性肝癌的早期診斷及復(fù)發(fā)病情的評估。GP73在病變肝組織中表達(dá)上調(diào)，Mao等[19]通過對4217例(其中，肝細(xì)胞癌患者789例)樣本進(jìn)行GP73檢測得出：當(dāng)GP73閾值為8.5 RU時(shí)，診斷肝癌的敏感度和特異度均遠(yuǎn)高于AFP。但由于GP73在肝病進(jìn)展的整個(gè)過程中均可表達(dá)，因此其作為HCC診斷的特異性會(huì)有所下降[19]。因此，臨床上常與AFP、AFP-L3等肝癌血清標(biāo)志物結(jié)合來看。

為了進(jìn)一步證實(shí)血清AFP-L3和GP73檢測對我國肝癌篩查的診斷價(jià)值，本研究篩選并整理了2016年12月31日之前在萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)上發(fā)表的關(guān)于血清AFP、AFP-L3和GP73檢測對肝癌診斷價(jià)值的相關(guān)文獻(xiàn)共8篇，包括肝癌組521例，肝硬化組367例。8篇文獻(xiàn)中，有3篇文獻(xiàn)[4～6]報(bào)道了肝癌患者血清GP73和AFP-L3陽性檢出率的情況，通過對納入的數(shù)據(jù)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析得出：肝癌患者GP73的陽性檢出率顯著高于AFP-L3的陽性檢出率(OR=3.29，95%CI：1.59～6.79，P<0.01)。對肝癌患者GP73和AFP-L3陽性檢出率繪制森林圖(圖1)和倒漏斗圖(圖2)，除圖1中的一條橫線與無效豎線相交外，其余兩條橫線均在無效豎線右側(cè)，且不與其相交，另外，圖2所示倒漏斗圖基本對稱且所有數(shù)據(jù)均位于漏斗內(nèi)，因此肝癌患者GP73的陽性檢出率高于AFP-L3這一結(jié)果具有一定的可靠性，但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較小，因此還有待進(jìn)一步研究。

另外，本研究中，有5篇文獻(xiàn)[4，7～10]對肝癌組與肝硬化組患者血清中的AFP-L3水平進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示：肝癌組患者的AFP-L3水平要顯著高于肝硬化組(SMD=1.36，95%CI：1.18～1.54，P<0.01)。6篇文獻(xiàn)[4，7～11]對肝癌組與肝硬化組患者血清中的GP73水平進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，對納入數(shù)據(jù)采用效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析得出：肝癌組患者的GP73水平顯著高于肝硬化組(MD=60.59，95%CI：46.96～74.22，P<0.01)。另外，分別對肝癌組與肝硬化組血清中AFP-L3和GP73繪制倒漏斗圖(圖4和圖6)，除外圖6中一項(xiàng)數(shù)據(jù)不在倒漏斗圖內(nèi)，圖形基本對稱，因此認(rèn)為分析的結(jié)果有一定的可靠性，存在的發(fā)表偏倚比較小。

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