張瑾琨 陳 超 李志鵬 楊 澤

※為通訊作者

中國人群2型糖尿病易感基因研究

張瑾琨1,2陳 超2李志鵬2楊 澤1※

2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2D)是由于基因和環(huán)境因素共同作用而導致的疾病。目前，伴隨著該病的患病率不斷升高，其在世界范圍內(nèi)引起了越來越廣泛的關注。隨著人們對T2D遺傳病因?qū)W研究的深入和對疾病關聯(lián)基因的不斷了解，越來越多針對T2D的研究將關注點對準了T2D的易感基因。本文將針對20個已經(jīng)得到驗證的T2D易感基因和其在中國人群中的研究現(xiàn)狀加以綜述，內(nèi)容包括T2D易感基因功能、致病機制和在中國人群中T2D易感基因的研究現(xiàn)狀。

2型糖尿病 易感基因 致病機制 基因功能

目前，隨著世界人口老齡化、生活和工作壓力大、飲食不規(guī)律等現(xiàn)象的出現(xiàn)，T2D已經(jīng)成為全世界最為嚴重的人口健康問題之一。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會預測，在2030年，全球T2D患者將會從2000年的1.7億上升至3.7億，且2/3的增長會發(fā)生在中、低收入國家[1]。而中國作為世界的人口大國，同時又經(jīng)歷著快速的經(jīng)濟發(fā)展和城市化進程，勢必將會成為T2D患病率增長的中心[2]。同時，T2D在亞洲人群中的患病率呈現(xiàn)年輕化的趨勢[2]。有文獻報道，在2000～2008年間，全球青少年T2D患者從9%增長至23%；根據(jù)疾病預防控制中心預估，在未來的40年內(nèi)，兒童T2D的患病率也將增長4倍[3]。T2D帶來的健康威脅不容忽視，因此重視中國人民T2D的診斷治療變得尤為重要。通過多項對T2D全基因組關聯(lián)研究(Genome-wide association studies，GWAS)的報道[4～7]，已經(jīng)確定了基因在導致T2D發(fā)生中的重要作用，因此分析導致T2D易感的基因及其致病機制是十分有意義的。

本文中所列出的T2D易感基因均經(jīng)過GWAS驗證。目前在關于T2D的易感基因研究中，GWAS已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過70個SNP位點與T2D有著密切的聯(lián)系，而且這個數(shù)字仍在持續(xù)增長。雖然這些結(jié)果的得出最初基于歐洲人口，但后續(xù)GWAS在亞洲的研究也進一步驗證了這些位點[2]。由于各個基因從不同的方面影響著T2D的發(fā)生，因此，了解每一個基因的功能及它在T2D發(fā)生過程中所扮演的角色十分重要，這不僅可以為臨床提供新的T2D檢測位點，同時也為T2D的治療和人群預防提供理論依據(jù)。

1.T2D易感基因

以下所列出的20個T2D關聯(lián)基因已在中國人群中重復驗證，其中大多數(shù)SNPs(single nucleotide polymorphism)為導致T2D易感性的相關位點。本文將闡述這些基因變異在T2D發(fā)病過程中的作用，并根據(jù)目前論文發(fā)表的情況對該基因在中國人群中的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1.1 C2CD4A/B(C2 Calcium-Dependent Domain Containing 4A/B) 該基因所編碼的蛋白與調(diào)節(jié)細胞結(jié)構(gòu)、黏度及炎癥反應有關。在已有文獻中報道這兩個基因受促炎細胞因子IL-1hβ(Interleukin 1 beta) 調(diào)節(jié)，參與上皮細胞的炎癥反應[8]。但是關于該基因?qū)е耇2D易感性的原因還并未有研究報道[2]。C2CD4A/B包含的三個SNPs(rs1370176，rs1436953，rs7172432)首次在以8000名日本人群的研究中得到證實，證明該基因與T2D的關聯(lián)顯著，并在隨后以中國人群為基礎的研究中再次得以證明，但其研究的重點主要在中國中部人口[4]。值得提出的是，針對于此基因，其與T2D關聯(lián)的顯著性在中國南方人口中較中國中部人口弱，研究者推測這可能與中國不同地區(qū)人口的來源不同所致[4]。

1.2 CDC123(cell division cycle 123) 其編碼的蛋白參與調(diào)控細胞周期以及基因轉(zhuǎn)錄過程中的營養(yǎng)控制，而在先前GWAS的研究中也指出細胞周期失調(diào)是導致T2D發(fā)生的一個主要因素。其所包含的SNPs位點rs12779790實際上位于CDC123基因與CAMK1D(calcium/calmodulin dependent protein kinase ID)基因中間，并與CDC123的3’UTR有重疊部分。在Annemarie M等人的研究中證明含有該突基因的人群在接受葡萄糖刺激后，CDC123和CAMK1D在胰島中的表達量會有明顯的變化，但是無法確定是哪一個基因的表達改變導致T2D易感性。而在針對丹麥人群的研究也給出假設，由于涉及可調(diào)節(jié)粒細胞功能的基因CAMK1D，其可能通過增加胰島B細胞的凋亡而影響B(tài)細胞的功能[9]，進而導致T2D易感。但是，關于該基因的明確作用機制仍需后續(xù)研究。在中國人群中，已有文獻證實該基因與消瘦型T2D關聯(lián)顯著，與肥胖型T2D并無顯著關聯(lián)[10]。

1.3 CDKAL1(CDK5 Regulatory Subunit Associated Protein 1 Like 1) 目前，關于CDKAL1的具體功能還不明確，但是已經(jīng)在多項研究中證實其與T2D易感性的關聯(lián)。在2015年的基于埃塞俄比亞人的研究報道中指出，CDKAL1表達的蛋白可以抑制CDK5蛋白的活性，從而增加胰島素的分泌；而在CDKAL1突變后，其所表達的蛋白下降，對CDK5蛋白的抑制功能下降，從而降低了胰島素的分泌，導致T2D的患病風險增加。在中國，早在2008年，中國人群T2D與CDKAL1多態(tài)性的關系就已經(jīng)得到證實。此外，也指出該基因多態(tài)性與中國人群消瘦型T2D的關聯(lián)顯著[10]。

1.4 CDKN2A/B(cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B) CDKN2A/B在代謝組織中最重要的一個產(chǎn)物是P16INK4A，它可以隨著年齡的增長限制胰島B細胞的增殖再生，同時降低胰島素分泌的功能[11]。CDKN2A/B基因所包含的SNPs位點位于非編碼區(qū)域(如圖1)，雖有文獻報道這些位點的多態(tài)性對CDKN2A/B產(chǎn)物的表達并無直接影響，但也有研究小組對實驗所選用的細胞，研究環(huán)境等提出了質(zhì)疑[11]，因此還需要后續(xù)的研究認證。CDKN2A/B所包含的SNP rs10811661與T2D的顯著關聯(lián)已在包括中國人群的多個人群中得到證實。有研究證明，在口服和靜脈注射葡萄糖后，SNP rs10811661為堿基“T”時會導致胰島素的分泌量降低。

注：CDKN2A/B編碼蛋白P16INK4A,P15INK4B以及P14ARF。與T2D有關的SNP位點位于CAD風險區(qū)間內(nèi)。圖1[11] CDKN2A/B基因所包含SNPs位點示意圖

1.5 CENTD2(Centaurin-Delta-2) 該基因位于11號染色體上，其所表達的蛋白與高爾基體相連，并參與細胞調(diào)亡的過程。在已有的報道中表明了該基因與血清中胰島素濃度降低有關，證明其是通過降低胰島B細胞功能而導致T2D易感性的[12]，但具體機制未見報道。Yun Qian[13]等人在中國人群中研究證明了位于基因 5’UTR的啟動子內(nèi)的SNP位點rs1552224與T2D的顯著關系，同時也證明了該多態(tài)性可降低胰島素的分泌量、增加血漿中的葡萄糖濃度進而導致T2D的發(fā)生[12]。

1.6 CHCHD9(coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain containing 9) 關于該基因的功能未見詳細報道。該基因與T2D的關系目前已經(jīng)有針對歐洲和巴基斯坦人群[14]的研究，證明其與T2D有顯著關聯(lián)，但是基于中國人群T2D易感性的研究未見詳細報道。但是正由于現(xiàn)有的研究較少，目前應該更重視對其的研究。

1.7 EXT2(exostosin glycosyltransferase 2) 該基因編碼兩種糖基轉(zhuǎn)移酶中的一種,其通過Hh信號通路(hedgehog signaling pathway)參與胰腺早期的發(fā)育以及胰島素的合成。該基因第一次被發(fā)現(xiàn)是在基于法國人T2D易感基因的研究中，但是在隨后針對美國、德國等人群的研究，該基因與T2D的關聯(lián)并未得到證實。在中國人T2D易感性的研究中，已經(jīng)存在針對該突變位點的研究。其中在2013年Lei Liu等人的報道稱EXT2與中國人群T2D易感性有關聯(lián)[15]。而在2015年Qian Ren等人在分析14個省的大樣本后表明，EXT2與中國人群T2D并無顯著關聯(lián)[16]。目前關于該基因與T2D易感性的關聯(lián)并無準確結(jié)果，因此需要進一步研究確定。

1.8 FTO(alpha-ketoglutarate dependent dioxygenase) 關于此基因確切的功能目前還沒有準確報道，但是經(jīng)常將其與肥胖聯(lián)系在一起。有研究表明該基因的mRNA在下丘腦中聚集，控制著進食以及能量的支配，但是關于其導致肥胖的準確機制目前還不明確[12]。在FTO多態(tài)性與中國人群T2D易感性的研究中已經(jīng)證明其與肥胖型T2D易感性有顯著聯(lián)系[10]。同時在對中國T2D患患者群的研究中，證明該基因與患者的血脂性狀密切關聯(lián)。

1.9 HHEX(hematopoietically expressed homeobox) HHEX所表達的蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子參與Wnt信號通路，并在一定程度上影響著胰腺的發(fā)育。在已經(jīng)有的研究分析中指出其可能通過影響胰島B細胞的數(shù)量或者分泌功能而導致的T2D易感性。但是，在2014年Zhang J等人[17]通過小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)HHEX作為胰島D細胞中重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子對于胰島D細胞的分化及胰島的功能有著不容忽視的作用。因此推測，HHEX多態(tài)性可能是由于影響胰島D細胞的數(shù)量及功能從而導致T2D的發(fā)生,明確的機制仍需后續(xù)研究驗證。HHEX基因中多個突變位點與中國人群T2D的關系已經(jīng)得到驗證[2]，但仍存在SNPs位點在中國人群中還未見相關報道，例如rs10748582。

1.10 HHEX/IDE(hematopoietically expressed homeobox /insulin degrading enzyme) 在相關資料中顯示IDE基因所編碼的金屬肽酶參與細胞內(nèi)胰島素的降解。在2013年針對小鼠的研究中也進一步證明該基因與胰島素分泌有密切聯(lián)系。在試驗中敲除IDE基因的小鼠中出現(xiàn)了葡萄糖耐量降低、高血糖癥和胰島素分泌不足的現(xiàn)象，而導致這些現(xiàn)象的原因可能是由于胰島B細胞中該基因表達降低導致α-突觸核蛋白的增加，進而導致胰島素分泌減少，造成T2D的易感性。在2014年對于人的研究中證明了該基因與T2D的關聯(lián)性，也證明其導致疾病發(fā)生的機制是通過影響胰島素的產(chǎn)生及分泌。在基于中國人群的研究中已經(jīng)證實了其與T2D存在關聯(lián)性[18]。值得指出的是，在對中國畬族人與該基因SNP位點rs5015480的研究結(jié)果表明，其不僅與T2D有顯著關聯(lián)，與心血管疾病也存在著一定關聯(lián)性[18]。

1.11 HNF1B (hepatocyte nuclear factor 1β) HNF1B所編碼的蛋白屬于轉(zhuǎn)錄因子，并在多數(shù)組織中表達。在小鼠的研究中可以表明該基因產(chǎn)物在調(diào)控胚胎胰腺生長發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡中起著重要的作用[19]。其致病機制在近年的研究中得到推測，該基因所含的SNP位點rs2229295會改變miRNA在HNF1B上的結(jié)合區(qū)域，進而影響其表達，導致T2D易感性[19]。除此之外，有研究表明由HNF1B導致的T2D可能會發(fā)生胰島素敏感度的降低，出現(xiàn)例如肝臟胰島素抵抗等。2012年針對中國東北人口與2009針對中國上海居民[20]與HNF1B基因多態(tài)性的研究也已經(jīng)證實該基因與T2D的顯著關聯(lián)。同時該基因也作為前列腺癌的易感基因被廣泛研究。

1.12 IGF2BP2(insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 2) 該基因的產(chǎn)物可以結(jié)合胰島素樣生長因子2(IGF2)mRNA的5’UTR區(qū)域，并調(diào)控IGF2的翻譯過程。有研究指出，根據(jù)該基因所含SNPs位點的位置可以推測出其可能影響IGF2BP2的表達進而影響胰島素的分泌。有研究分析指出，亞洲人群中該基因所含有的多個突變位點與T2D的關系顯著。在中國人群中，該基因與T2D易感性的顯著關聯(lián)也已經(jīng)得到證實[21]。

1.13 JAZF1(JAZF zinc finger 1) 該基因所編碼的蛋白為核蛋白，是一種轉(zhuǎn)錄抑制子，其多態(tài)性可能會降低胰島中JAZF1的表達。已有研究報道JAZF1的表達量降低可能是由于基因中的SNP位點rs1635852會改變所連接的轉(zhuǎn)錄因子，從而降低了JAZF1基因表達量。JAZF1的表達降低抑制了代謝調(diào)節(jié)劑NR2C2，進而造成葡萄糖耐量降低和胰島素抵抗，導致T2D易感性。在中國人群中T2D易感性與該基因的關系已經(jīng)得到證實，相較基于歐洲人的研究結(jié)果，中國人群含有SNP rs864745更易患有T2D[22]。

1.14 KCNJ11( potassium voltage-gated channel subfamily J member 11) 該基因?qū)儆阝涬x子通道基因家族中的一員，其所編碼的蛋白Kir6.2與其受體SUR1一起組成KATP通道，調(diào)節(jié)胰島素的分泌(如圖2)。KCNJ11中存在的多個變異位點都會影響Kir6.2的活性，使得KATP通道受損，影響胰島素分泌，導致T2D的易感性。目前KCNJ11中含有的6個SNPs位點受到了廣泛關注，其中最受關注的是rs5219，它也是通過影響KATP途徑抑制胰島素的分泌。在2015年針對中國人群T2D易感性的分析中，此SNP位點與T2D易感性的顯著關聯(lián)得到證實。同時值得指出的是，該突變位點與高血壓也有著密切的聯(lián)系，并已經(jīng)在中國人群中得到證實。

1.15 KCNQ1(potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1) 該基因所編碼的kcnq1蛋白在胰島B細胞中作為鉀離子通道產(chǎn)生信號促使胰島素的分泌。關于該基因的多態(tài)性對于基因本身表達和功能的影響還沒有準確報道。但是研究指出KCNQ1的內(nèi)含子可產(chǎn)生非編碼RNA影響著KCNQ1上游與T2D易感性有關的基因表達，當SNPs位點出現(xiàn)在內(nèi)含子中，其會通過影響非編碼RNA影響上游基因的表達，進而導致T2D患病風險增加。在中國地區(qū)，已經(jīng)有針對海南省及中國哈薩克族人民與KCNQ1基因的研究，其結(jié)果證明該基因與T2D易感性有顯著關聯(lián)。此外，在對鎮(zhèn)江人民的研究中，不僅驗證了KCNQ1與T2D易感性的關聯(lián)，也得出其與高血壓及大血管病變也有著顯著的關聯(lián)[23]。

注：Kir6.2及SUR1一共調(diào)節(jié)胰島素的分泌。葡萄糖水平的升高使得KATP通道開啟，K+進入；細胞內(nèi)K+濃度升高刺激Ca2+通道打開，使細胞內(nèi)游離Ca2+濃度升高；Ca2+激活胰島素分泌途徑中的其他成分，在質(zhì)膜附近釋放胰島素。圖2[24] 胰島B細胞胰島素分泌途徑—KATP途徑

1.16 SPRY2(sprouty RTK signaling antagonist 2) SNP位點rs1359790是定位在SPRY2基因旁的多態(tài)性位點，且該位點與T2D的關系已經(jīng)在歐美、韓國以及新加坡等地得到證實[25]。在對于中國人群的研究中，目前只有基于上海地區(qū)的研究，研究表明rs1359790位點與T2D的關聯(lián)顯著[5]。但是關于該基因的功能以及其導致T2D易感性的機制還未見詳細的研究報道。

1.17 PTPRD(protein tyrosine phosphatase，receptor type D) 其所編碼的蛋白屬于磷酸酪氨酸酶家族，參與細胞生長、分化等多個過程。但是其導致T2D易感性的具體機制還未見報道。在對于中國臺灣群體的研究中，PTPRD基因SNP位點rs17584499與T2D易感性的顯著關系已經(jīng)得到證實，并在隨后的試驗中，再次驗證了該位點與中國內(nèi)地人群T2D易感性之間的關聯(lián)[6]。此外，該基因中存在的基因多態(tài)性位點已經(jīng)在黑白種族人群中被證實與高血壓有一定的關聯(lián)[26]。

1.18 SLC30A8(solute carrier family 30 member 8) SLC30A8是編碼鋅轉(zhuǎn)運體的基因，其主要在胰島B細胞中表達并存在在胰島素分泌顆粒中，在胰島素結(jié)晶，儲存和分泌過程中有著重要的作用。因此，此基因的多態(tài)性可能通過影響胰島素的理化活性導致T2D的易感性[27]。目前，在對SLC30A8基因SNPs的meta分析中已經(jīng)證實了該基因主要的SNP位點rs13266634在亞洲和歐洲人群中與T2D易感性的顯著關聯(lián)[27]。在針對中國人群的研究中，大部分的研究分析也都得出了其與T2D易感性關聯(lián)顯著的結(jié)果[28]，但是由于樣本量的大小及調(diào)查人群的分布有關，有些研究結(jié)果仍存在差異，因此仍需后續(xù)研究。

1.19 TCF7L2(transcription factor 7 like 2) TCF7L2表達產(chǎn)物參與Wnt信號通路。該基因的多態(tài)性，例如SNPrs7903146可以導致TCF7L2的表達增加，進而影響Wnt信號通路，降低胰島素的分泌，造成T2D患病閾值降低[29]。同時，該位點與中國人T2D易感性的關系也已經(jīng)證實[29]。該基因除了與T2D易感性有關之外，與妊娠性糖尿病也有顯著聯(lián)系，這已經(jīng)在基于亞洲種群的研究中得到證實。

1.20 VPS26A(VPS26，retromer complex component A) 關于該基因功能和其導致T2D易感性的關系還未見詳細的報道，但是在一項關于胰島中miRNA的研究表明，胰島中存在的miRNA與VPS26A基因上的SNPs位點有重疊的部分，因此推測該基因多態(tài)性可能影響自身與miRNA的結(jié)合而影響表達[30]，進而導致胰島B細胞功能失調(diào)。在基于中國人的研究中，該基因SNP位點rs1802295與T2D的顯著關聯(lián)已經(jīng)得到證實[7]，但是關于其與T2D易感性的研究仍相對較少，且對于VPS26A多態(tài)性的研究相對集中于帕金森病。

2.總結(jié)與展望

本文綜述了20個與T2D易感性相關的基因，但是依然存在著一些基因?qū)е耇2D易感性的機理不十分清楚、在中國人群中T2D易感性的研究結(jié)果不一致的報道。此外，基于中國T2D患病率持續(xù)上升的現(xiàn)狀，關于T2D易感基因功能、致病機制和變異性的深入研究可以給我們診療和預防T2D提供理論依據(jù)，因此后續(xù)開展大樣本的人群驗證研究是十分必要的。

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The Research of Genetic Risk Variants for Type 2 Diabetes in Chinese Population

(ZHANG Jinkun, CHEN Chao, LI Zhipeng, YANG Ze※.

The MOH Key Laboratory of Geriatrics, Beijing hospital, National Center of Gerontology, Beijing 100730, P.R.China.)

Type 2 diabetes has become a leading health problem contributed by a combination of multiple genetic and environmental factors.Recently，with marked increase of the people with T2D，more and more attention is concentrated on T2D within the world.Moreover，the more comprehensive studies on the T2D’s genetic etiology and understanding of the disease-associated genes，the more researches into the genes associated with type 2 diabetes’ susceptibility.This article reviews 20 verified susceptibility genes for T2D and the studies about them conducted in Chinese people，including the function of T2D susceptibility genes，pathogenic mechanism and the current research status of Chinese people.

Type 2 diabetes, Susceptibility Genes, Pathogenic Mechanism, Gene Function

1.北京醫(yī)院，國家老年醫(yī)學中心，衛(wèi)生部老年醫(yī)學重點實驗室 100730 2.北京師范大學珠海分校 519087

國家自然科學基金(81061120527，81370445，81472408)，衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008)和國家科技部十二五支撐計劃(2012BAI10B01,2015BAI06B03)。

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.06.004

2016-10-30