伍曉凡，劉立志，梁學(xué)軍

臨床醫(yī)學(xué)

低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合咪氮平治療廣泛性焦慮障礙的臨床對(duì)照研究

伍曉凡，劉立志，梁學(xué)軍＊

目的 評(píng)價(jià)低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）聯(lián)合咪氮平片對(duì)廣泛性焦慮障礙的臨床療效和安全性。方法

低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；咪氮平片；廣泛性焦慮障礙；臨床療效

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一種非侵入性的治療技術(shù)，它通過絕緣線圈產(chǎn)生一定強(qiáng)度的磁場(chǎng)電流，誘發(fā)大腦局部神經(jīng)元去極化，從而抑制或者增強(qiáng)大腦神經(jīng)元細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，目前已應(yīng)用于精神和神經(jīng)疾病的治療，尤其是抑郁癥的治療已獲得美國FDA批準(zhǔn)［1，2］。精神藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥和廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）在神經(jīng)生化方面具有一定的同源性，且抑郁障礙的一些治療方法對(duì)于GAD也有一定療效［3］?；谇懊嫠?，筆者應(yīng)用低頻rTMS聯(lián)合咪氮平治療GAD患者，探討rTMS對(duì)GAD的增效作用，收到了顯著的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象來自于2013年6月—2015年12月筆者所在醫(yī)院心理科住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合國際精神疾病分類第10版（ICD－10）中廣泛性焦慮障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；漢密爾頓焦慮量表（HAMA）≥14分。排除伴有嚴(yán)重軀體疾病、酒精藥物依賴病史、癲癇、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重自殺傾向或不合作者。進(jìn)行1周的藥物清洗期。調(diào)查本著自愿原則，并簽訂知情同意書，并且研究經(jīng)91醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

入組患者情況：研究組36例，男16例，女20例；年齡21～68歲，平均（38.6±7.3）歲；受教育年限7～16年，平均（12.5±4.2）年；病程3個(gè)月至12年，平均（7.1±4.2）年。對(duì)照組28例，男13例，女15例；年齡20～66歲，平均（38.1±6.8）歲；受教育年限8～18年，平均（13.1±4.6）年；病程4個(gè)月至11年，平均（7.8±3.1）年。兩組患者在病程、性別、年齡受教育差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法 研究人員由心理科2名主治醫(yī)師和神經(jīng)生理實(shí)驗(yàn)室2名工作人員組成，測(cè)評(píng)前，研究人員均經(jīng)過兩周的系統(tǒng)培訓(xùn)。

1.2.1 藥物治療 兩組均服用咪氮平片，華裕（無錫）制藥有限公司，30 mg/粒，國藥準(zhǔn)字H2004165。初始劑量15 mg/d，最高劑量45 mg/d。

1.2.2 rTMS治療 研究組：rTMS真刺激+咪氮平片治療。rTMS治療：使用丹麥生產(chǎn)的Magpro經(jīng)顱磁刺激儀，使用MF－125圓形磁頭，利用“8”字線圈精確固定，治療部位為左側(cè)前額葉，設(shè)定治療參數(shù)為頻率1 Hz，強(qiáng)度為患者靜息運(yùn)動(dòng)閾值的80%，每200 ms給1次刺激，每天治療脈沖總數(shù)為2400，干預(yù)1次/d，約20 min，5次/w，共干預(yù)6 w，30次。

對(duì)照組：rTMS真刺激+咪氮平片治療。對(duì)照組治療時(shí)將刺激線圈平面放置與頭皮呈90°角，線圈邊緣與頭部相切，產(chǎn)生無效的刺激，其他刺激參數(shù)，如刺激頻率、強(qiáng)度、刺激串?dāng)?shù)、治療次數(shù)、線圈放置部位均與研究組一致，研究者與操作者知道分組情況，但患者和評(píng)定者均不知曉。

1.2.3 療效評(píng)定 采用HAMA、臨床療效評(píng)定量表（CGI）、治療中出現(xiàn)的癥狀量表（TESS）評(píng)定療效及不良反應(yīng)，于治療前及治療第2、4、6周末各評(píng)定一次。同時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查。療效評(píng)定：以HAMA減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進(jìn)步，25%～49%為進(jìn)步，＜25%為無效，顯效率=痊愈+顯著進(jìn)步。

1.2.4 不良反應(yīng)及處理 治療過程中如果患者出現(xiàn)頭痛或煩躁、惡心等不良反應(yīng)，給予臨時(shí)對(duì)癥處理；如果上述不良反應(yīng)持續(xù)存在不能夠緩解，甚至發(fā)生了較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如癲癇發(fā)作，則終止研究。如出現(xiàn)睡眠障礙、焦慮不安等癥狀，可給予小劑量的阿普唑侖片或氯硝西泮片對(duì)癥處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料之間選用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料之間選用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后療效比較 研究組：治療6周后痊愈16例，顯著進(jìn)步15例，進(jìn)步4例，無效1例，顯效率86.1%；對(duì)照組：痊愈8例，顯著進(jìn)步10例，進(jìn)步9例，無效1例，顯效率64.3%。兩組療效比較存在顯著性差異（χ2=4.182，P=0.048）。

2.2 兩組治療前后HAMA評(píng)分 治療前，兩組HAMA總分無顯著性差異 （P＞0.05）；2周末，兩組HAMA總分均較治療前明顯降低（P＜0.05或0.01），但兩組之間無顯著性差異；4周末、6周末兩組之間存在顯著性差異（P＜0.01）。結(jié)果見表1。

表1 兩組治療前后HAMA評(píng)分比較±s）

表1 兩組治療前后HAMA評(píng)分比較±s）

注：組內(nèi)比較＊P＜0.05，#P＜0.01；組間比較△P＜0.01。

組別 n 治療前 2周末 4周末 6周末研究組 36 28.13±5.96 21.86±4.37#10.71±3.18# 4.12±2.16#對(duì)照組 28 26.88±5.45 23.44±4.86＊13.97±3.84#△7.89±2.85#△

2.3 兩組治療前后CGI評(píng)分 調(diào)查顯示，治療前，兩組CGI評(píng)分無顯著性差異（P＞0.05）；2周末，兩組CGI評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.01），但兩組之間無顯著性差異 （P＞0.05）；4周末、6周末兩組之間存在非常顯著性差異（P＜0.01）。結(jié)果見表2。

表2 兩組治療前后CGI評(píng)分（±s）

表2 兩組治療前后CGI評(píng)分（±s）

注：組內(nèi)比較#P＜0.01；組間比較△P＜0.01。

組別 n 治療前 2周末 4周末 6周末研究組 36 6.74±0.68 5.45±0.49# 4.37±0.41# 3.25±0.34#對(duì)照組 28 6.52±0.61 5.70±0.54# 4.78±0.48#△ 4.16±0.39#△

2.4 不良反應(yīng)評(píng)定 6周末，TESS評(píng)分提示，研究組出現(xiàn)惡心3例，口干4例，食欲下降2例，出汗1例，頭暈2例，手動(dòng)1例，乏力1例，總頻次14；對(duì)照組出現(xiàn)惡心4例，口干2例，便秘1例，食欲下降2例，頭暈1例，手動(dòng)1例，心電圖改變1例，總頻次12；兩組間比較無顯著性差異（χ2=0.103，P=0.749）。兩組均無癲癇等嚴(yán)重不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)均于治療2周內(nèi)出現(xiàn)，調(diào)整藥物服用時(shí)間（餐時(shí)服用）或改變r(jià)TMS刺激強(qiáng)度，隨著治療時(shí)間的延長而逐漸減輕或消失。

3 討論

廣泛性焦慮障礙（GAD）是一種生物學(xué)基礎(chǔ)上的高喚醒狀態(tài)，以缺乏明確對(duì)象的緊張不安為主要表現(xiàn)，患者感到痛苦卻無法擺脫［4］。GAD患者存在去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)，目前治療方面主要以抗焦慮和抗抑郁藥物為主，但長期應(yīng)用藥物不良反應(yīng)較多，患者的依從性差，因此，臨床上迫切需要需尋求一種起效迅速，不良反應(yīng)小，遠(yuǎn)期療效顯著的輔助治療手段［5］。TMS是一種新型的神經(jīng)電生理技術(shù)，通過電流產(chǎn)生的磁場(chǎng)作用于大腦皮質(zhì)的特定部位，產(chǎn)生神經(jīng)電活動(dòng)改變［6］。咪氮平是一種新型抗抑郁藥，屬于哌嗪-氮類化合物，可以增強(qiáng)中樞NE和5-HT活性，是強(qiáng)效的5-HT2、5-HT3及H1受體拮抗藥，因此具有抗抑郁、抗焦慮及改善睡眠的作用，但起效通常需要2～3周，嚴(yán)重影響患者的依從性［7］。

研究發(fā)現(xiàn)，前額葉背外側(cè)區(qū)（DLPFC）是最重要的情感調(diào)節(jié)區(qū)，左側(cè)DLPFC與正性情緒產(chǎn)生和調(diào)節(jié)有關(guān)，而右側(cè)DLPFC與負(fù)性情緒產(chǎn)生和調(diào)節(jié)有關(guān)，在焦慮狀態(tài)時(shí)，個(gè)體的左側(cè)DLPFC功能減弱，右側(cè)DLPFC功能異常增強(qiáng)［8］。該研究rTMS參數(shù)的選擇上，選用低頻（1 Hz），強(qiáng)度為（80%MT），每次刺激（200 ms），每天治療脈沖總數(shù)（2400個(gè)），治療時(shí)間6周。結(jié)果提示，相比于單獨(dú)使用咪氮平治療，rTMS真刺激聯(lián)合咪氮平治療起效更快，臨床效果更好，尤其是遠(yuǎn)期療效更加顯著。TESS提示，兩組間不良反應(yīng)比較無顯著性差異 （χ2=0.103，P= 0.749），兩組均無癲癇等嚴(yán)重不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)均于治療2周內(nèi)出現(xiàn)，調(diào)整藥物服用時(shí)間（餐時(shí)服用）或改變r(jià)TMS刺激強(qiáng)度，隨著治療時(shí)間的延長而逐漸減輕或消失。另外，研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，HAMA和CGI評(píng)分兩者之間具有明顯一致性，兩組患者HAMA和CGI評(píng)分在2周末均已明顯起效；4周末、6周末兩組之間存在顯著性差異，且該研究結(jié)果可靠性和可重復(fù)性高。

綜上所述，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為輔助手段用于GAD的治療安全有效，遠(yuǎn)期療效顯著，值得臨床推廣。不足之處在于，目前國內(nèi)外對(duì)于rTMS的研究多集中于抑郁癥和精神分裂癥，而對(duì)于GAD的研究較少，因此該研究對(duì)于rTMS刺激頻率、強(qiáng)度、治療次數(shù)及線圈放置部位等的選擇缺乏依據(jù)可循，有待做進(jìn)一步的重復(fù)研究。另外，該研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，僅6周，沒有將遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率納入調(diào)查項(xiàng)目，可能結(jié)果方面存在一定局限性，有待進(jìn)一步進(jìn)行大樣本和多中心研究。

［1］吳 迪，李 銳，何珊珊，等.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合文拉法辛治療廣泛性焦慮障礙的早期療效［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2015，28（5）：351-353.

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［6］梁 靜，范 勇，曾波濤，等.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)抑郁癥首發(fā)發(fā)病患者事件相關(guān)電位P300的影響［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（4）：261-262.

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［2016－06－10收稿，2016－07－11修回］ ［本文編輯：吳 蓉］

醫(yī)學(xué)論文英文摘要常見錯(cuò)誤分析

1.拼寫錯(cuò)誤。主要是作者粗心大意所造成，主要表現(xiàn)為錯(cuò)漏字母。如abnomality應(yīng)為abnormality；regluate應(yīng)為regulate。另外，有些單詞容易拼錯(cuò)，書寫時(shí)要特別注意，如：fluorescent（熒光的）誤寫成flourescent；consensus（一致）誤寫成concensus。

拼寫錯(cuò)誤與寫作者的英語詞匯能力有一定的關(guān)系，但只要嚴(yán)肅認(rèn)真，拼寫錯(cuò)誤是可以避免的。

2.單復(fù)數(shù)誤用。（1）抽象名詞不應(yīng)加s：intakes應(yīng)為intake（攝入量）。（2）作定語的名詞不應(yīng)加s：6-years survival應(yīng)為6-year survival（6年生存率）。（3）不熟悉拉丁詞和某些動(dòng)源性名詞的復(fù)數(shù)變化：如bacterium（細(xì)菌）的復(fù)數(shù)為 bacteria；phenomenon （現(xiàn)象）的復(fù)數(shù)為phenomena；diagnosis（診斷）和analysis（分析）的復(fù)數(shù)應(yīng)分別為diagnoses和analyses；data本身是復(fù)數(shù)，不熟悉者會(huì)在它后面加s。（4）有些詞單復(fù)數(shù)表示的含義不同：有些詞單復(fù)數(shù)表示的含義完全不同，要牢記其含義以免誤用，造成誤解。例如damage表示“損傷”，damages表示賠償金（法律用語）。

3.用漢英詞典逐詞翻譯中文名詞，而不是參考國際通用譯名和醫(yī)學(xué)英語專業(yè)詞典的譯法。有些作者在寫作英文摘要時(shí)，用漢英詞典逐詞翻譯中文名詞，而不是參考國際通用譯名和醫(yī)學(xué)英語專業(yè)詞典的譯法。例如：“病灶”正確的譯法是lesions，而不是ill kitchen；“解剖部位”正確的譯法是region，而不是district，“心臟雜音”譯成murmur，而不是譯為district；“膏藥”的譯法是dog—skin plaster，而不是medical cream；此外，有一些詞匯直接使用漢語拼音，如“脾虛”國際通用譯成pixu等。

4.主謂語不一致的錯(cuò)誤。通常情況下，每寫完一個(gè)句子，首先要檢查句子的主要成份，主語和謂語是否完整、主謂關(guān)系是否一致。例如，mumps（腮腺炎）、caries（齲齒）、arthritics（關(guān)節(jié)炎）、diabetes（糖尿?。ickets（軟骨?。?、measles（麻疹）、shingles（帶狀皰疹）、hysterics（癔?。┑仍谛问缴舷袷菑?fù)數(shù)，實(shí)際上這些詞都是單數(shù)名詞，用它們作主語時(shí)，要注意主謂語一致。

5.誤用阿拉伯?dāng)?shù)字作首詞。根據(jù)國際通行的數(shù)字使用方法，一位數(shù)字拼寫出英語單詞（如不用2 patients，要用two patients）；兩位以上的數(shù)字可直接用阿拉伯?dāng)?shù)字，如“14 trials“。如數(shù)字后有計(jì)量單位，則使用數(shù)字，如2 ml或14 ml。當(dāng)然，如果以數(shù)字作為一個(gè)句子的首字母，則應(yīng)拼寫出英語單詞。需要注意的是，如果在提及多個(gè)數(shù)字的，既有一位數(shù)，又有多位數(shù)，則應(yīng)都寫成阿拉伯?dāng)?shù)字，如：During the observation period，2 patients with heart diseases，14 patients with liver diseases，and 20 patients with kidney diseases were enrolled.

6.美式拼寫與英式拼寫混用。英文摘要中美、英拼寫法混用，有時(shí)用realize、program、color，有時(shí)用realise、programme、colour，造成語體風(fēng)格不一致。在此情況下，可根據(jù)所投期刊已發(fā)表文獻(xiàn)所使用的語種選擇一種，且不得在行文中隨意更換。

7.時(shí)態(tài)錯(cuò)誤。也是英文摘要寫作中常見的一種錯(cuò)誤，該用過去時(shí)誤用現(xiàn)在時(shí)，而該用現(xiàn)在時(shí)卻誤用過去時(shí)。一般來說，論著摘要的時(shí)態(tài)可簡(jiǎn)單歸納如下：“目的”部分，以“To”字開頭的動(dòng)詞不定式短語；“方法”部分，一般過去時(shí)；“結(jié)果”部分，一般過去時(shí)；“結(jié)論”部分，一般現(xiàn)在時(shí)。

8.語態(tài)錯(cuò)誤。醫(yī)學(xué)論文主要是說明事實(shí)經(jīng)過，至于那件事是誰做的，無須一一證明，因此，英文摘要中謂語動(dòng)詞很多使用被動(dòng)語態(tài)。但是，有時(shí)被動(dòng)語態(tài)可使句子語義模糊、結(jié)構(gòu)笨拙、呆板。具體使用何種語態(tài)，不可一概而論，可在具體行文中靈活掌握。

9.縮略語使用不當(dāng)。某些眾所周知的縮略語可以直接使用，一般的縮略語首次出現(xiàn)應(yīng)予定義。有些作者在中文摘要（通常出現(xiàn)在英文摘要之前）中對(duì)縮略語進(jìn)行定義了后，在英文摘要中直接使用，這是不正確的，因?yàn)橛⑽恼３?huì)獨(dú)立于中文摘要被收錄，讀者未必有機(jī)會(huì)看到中文摘要。因此，在英文摘要中需要對(duì)首次出現(xiàn)的縮略語進(jìn)行重新定義，正文同樣如此。此外，有些作者在定義縮略語后，又重新使用完整的詞組，這也是不正確的。另外，don’t、can’t和they’ll等屬于口語表達(dá)用詞，不是縮略語，切忌在醫(yī)學(xué)論文中出現(xiàn)。

摘自《醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索與論文寫作》

Clinical comparative study of generalized anxiety disorder treated with low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with mirtazapine

WU Xiao－fan，LIU Li－zhi，LIANG Xue－jun.
Mental Diseases Prevention and Treatment Research Institute，NO.91 Central Hospital of PLA，Jiaozuo，Henan 454003，China

Objective To evaluate clinical efficacy and safety of low－frequency repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）combined with mirtazapine tablets in the treatment of generalized anxiety disorder.MethodsThe 64 patients who met the diagnosis of generalized anxiety disorder（GAD）were divided into study group（rTMS real exciting joint mirtazapine tablets，36 cases）and control group（rTMS sham stimulation and mirtazapine tablets，28 cases），and above treatment lasted six weeks.Before treatment and at the end of 2，4，6 weeks after treatment clinical efficacy and adverse reactions were evaluated with HAMA，CGI and TESS scale.ResultsHAMA and CGI scores at the end of two week study group and control group all had significant onset（P＜0.05 or 0.01），but there was no significant difference between the two groups（P＞0.05）.At the end of 4，6 weeks，there was significant difference between two groups（P＜0.01）.At the end of 6 weeks，the effective rate of study group was 86.1%，which was significantly higher than control group（64.3%）（χ2=4.182，P=0.048）.Both group's main nausea，xerostomia，dizziness，had movement and ECG changes，but there were no significant difference（χ2=0.103，P=0.749）.Conclusion Repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）treatment is possible to shorten onset time to generalized anxiety disorder，to improve patient's compliance，has significant long－term effect，and no significant adverse reaction，which is worthy of clinical application.

rTMS；Mirtazapine tablets；Clinical efficacy；Generalized anxiety disorder

10.14172/j.issn1671－4008.2016.12.004

454003河南焦作，解放軍91醫(yī)院全軍精神疾病防治研究所（伍曉凡，劉立志，梁學(xué)軍）

梁學(xué)軍，Email：liangxuejun750927＠163.com

R743.3

A

將64例符合廣泛性焦慮障礙診斷的患者（GAD）隨機(jī)分為研究組（rTMS真刺激聯(lián)合咪氮平片，36例）和對(duì)照組（rTMS假刺激聯(lián)合咪氮平片，28例），兩組療程均為6周。在治療前及治療后2、4、6周末予HAMA、CGI、TESS量表評(píng)定臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 研究組和對(duì)照組HAMA和CGI評(píng)分在2周末均已明顯起效（P＜0.05或0.01），但兩組之間無顯著性差異 （P＞0.05）；4周末、6周末兩組之間存在非常顯著性差異 （P＜0.01）；6周末，研究組有效率86.1%明顯高于對(duì)照組（64.3%）（χ2=4.182，P=0.048）；兩組不良反應(yīng)主要為惡心、口干、頭暈、手動(dòng)和心電圖改變，但無顯著性差異（χ2=0.103，P=0.749）。結(jié)論 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）輔助治療廣泛性焦慮障礙能夠縮短起效時(shí)間，提高患者的依從性，遠(yuǎn)期療效顯著，同時(shí)無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。