狄劍士，郭少鷺，鄭桂麗，王寶成

醫(yī)學(xué)信息研究

益生菌預(yù)防放化療相關(guān)性腹瀉效果的更新Meta分析

狄劍士，郭少鷺，鄭桂麗，王寶成

目的 評(píng)價(jià)益生菌預(yù)防放化療相關(guān)性腹瀉的效果。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EM－base、中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于益生菌預(yù)防放化療相關(guān)性腹瀉的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2016年6月，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)行敏感性分析，用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。按照納入標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，共納入11篇文獻(xiàn)1553例病例進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 與對(duì)照組相比，益生菌減少腹瀉總發(fā)生率［OR=0.43，95%CI（0.31，0.61），P＜0.00001］；嚴(yán)重腹瀉發(fā)生率明顯降低 ［OR=0.27，95%CI（0.13，0.59），P=0.0009］。此外，益生菌減少止瀉藥物的使用 ［OR= 0.31，95%CI（0.10，0.97），P=0.04］。敏感性分析顯示評(píng)價(jià)結(jié)果穩(wěn)定，漏斗圖圖形不對(duì)稱，考慮存在發(fā)表性偏倚。結(jié)論

益生菌；放化療相關(guān)性腹瀉；Meta分析

化療相關(guān)性腹瀉 （chemotherapy－induced diarrhea，CID）和放療相關(guān)性腹瀉 （radiotherapyinduced diarrhea，RID）是惡性腫瘤患者放化療中常見的并發(fā)癥，不僅會(huì)降低患者的體質(zhì)和生活質(zhì)量，嚴(yán)重者還可導(dǎo)致患者水電解質(zhì)紊亂、血容量減少，增加感染的發(fā)生率，休克甚至危及生命，還會(huì)增加患者的住院費(fèi)用，或?qū)е路呕煴黄戎袛啵瑥亩绊懐熜В?］。尤其在盆腔放療患者中，若同時(shí)接受化療，其腹瀉發(fā)生率高達(dá)80%以上［2］。

菌群失調(diào)可能是放化療相關(guān)性腹瀉的致病因素之一。益生菌是人體腸道的有益菌群，有助于恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，調(diào)整菌群失調(diào)，增強(qiáng)免疫作用，一些研究已經(jīng)證實(shí)益生菌對(duì)于防治放化療相關(guān)性腹瀉有一定療效［3，4］。最近的兩篇相關(guān)Meta分析，對(duì)于預(yù)防放化療相關(guān)性腹瀉的結(jié)論仍不一致［5，6］，因此，筆者再一次對(duì)益生菌預(yù)防放化療相關(guān)性腹瀉的療效進(jìn)行更新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型。已公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否使用盲法。（2）研究對(duì)象。納入研究的病例均患有腫瘤疾病，且接受放療或化療或放化療聯(lián)合治療。（3）干預(yù)措施。研究組給予益生菌預(yù)防放化療相關(guān)性腹瀉，益生菌種類、劑量、療程不限。（4）結(jié)局指標(biāo)。放化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究以及非隨機(jī)的對(duì)照試驗(yàn)。（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。（3）無結(jié)局指標(biāo)及未公開發(fā)表的研究。

1.2 檢索策略及文獻(xiàn)篩選 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2016年6月，主要檢索詞為“益生菌”“放化療相關(guān)性腹瀉”“Probiotics”“chemoradiotherapy－induced diarrhea”以及相關(guān)詞匯。初步檢索后，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要進(jìn)行篩選，獲取可能相關(guān)文獻(xiàn)的全文進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，最終將合適的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入本Meta分析。

1.3 數(shù)據(jù)提取 對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧，通過討論解決。提取資料包括：（1）一般資料。題目、作者、發(fā)表日期。（2）研究特征。研究對(duì)象的一般情況、干預(yù)措施益生菌的種類等。（3）結(jié)局指標(biāo)。放化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad質(zhì)量記分法，評(píng)分范圍為1～5分（1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究）。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括是否采用隨機(jī)分組且產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法是否恰當(dāng)，是否采用盲法且實(shí)施盲法的具體方法是否恰當(dāng)，是否描述了退出或失訪患者的例數(shù)和理由。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3版統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料選擇優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，計(jì)算其95%的可信區(qū)間（confidenceinterval，CI），以P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用卡方檢驗(yàn)檢測(cè)異質(zhì)性的存在度，通過I2評(píng)估異質(zhì)性的程度。若各研究間異質(zhì)性顯著（I2＞50%），用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，反之，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，繪制漏斗圖分析所收集臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出497篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)249篇，有248篇文獻(xiàn)閱讀標(biāo)題和摘要，去除無關(guān)研究229篇，19篇文獻(xiàn)閱讀全文，去除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8篇，最終納入11篇文獻(xiàn)［7－17］符合標(biāo)準(zhǔn)，Ao Miao 2012的研究［15］，有兩種益生菌作為實(shí)驗(yàn)組，因此算作2篇文獻(xiàn)，有12個(gè)研究納入Meta分析。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的作者、發(fā)表年份、治療措施、益生菌種類等基本信息見表1。根據(jù)Jadad評(píng)分，僅有4篇文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余8篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 益生菌預(yù)防放化療相關(guān)性腹瀉的Meta分析

圖3 益生菌預(yù)防嚴(yán)重放化療相關(guān)性腹瀉的Meta分析

2.3 Meta分析結(jié)果 12篇文獻(xiàn)中有11篇文獻(xiàn)報(bào)道了放化療相關(guān)性腹瀉的總發(fā)生率，根據(jù)治療方式不同，分為放療相關(guān)性腹瀉和化療相關(guān)性腹瀉兩個(gè)亞組，放療相關(guān)性腹瀉各研究間有異質(zhì)性（P=0.05，I2=54%），采用固定效應(yīng)模型，合并結(jié)果顯示，益生菌能減少腹瀉的總發(fā)生率 ［OR=0.43，95%CI（0.31，0.61），P＜0.00001］。見圖2。嚴(yán)重放化療相關(guān)性腹瀉指分級(jí)為3級(jí)、4級(jí)的腹瀉，各研究制定分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不同，絕大多數(shù)參照National Cancer Institute Common Toxicity Criteria。8個(gè)研究報(bào)告了嚴(yán)重放化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.0001，I2=77%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，益生菌能明顯減少嚴(yán)重放化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率［OR=0.27，95%CI（0.13，0.59），P=0.0009］。見圖3。益生菌的使用還可以減少止瀉藥物使用 ［OR= 0.31，95%CI（0.10，0.97），P=0.04］，I2=55%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。見圖4。

圖4 放化療相關(guān)性腹瀉需用止瀉藥物的Meta分析

2.4 敏感性分析 在Meta分析結(jié)果中逐一排除某研究重新進(jìn)行 Meta分析的結(jié)果與未排除前的結(jié)果比較，無顯著性差異，說明益生菌的使用可以減少放化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率，尤其是嚴(yán)重性腹瀉，結(jié)果穩(wěn)定可靠。刪除Tomohiko Okawa1993的研究，腹瀉總發(fā)生率的Meta分析中I2=0%，考慮異質(zhì)性來源于此研究。

2.5 發(fā)表偏倚 基于腹瀉總發(fā)生率結(jié)局指標(biāo)漏斗圖分析結(jié)果顯示，圖形不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 總腹瀉發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

該Meta分析評(píng)價(jià)了益生菌預(yù)防放化療引起的腹瀉的療效，結(jié)果顯示，益生菌作為放化療輔助療法，可以預(yù)防相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率，尤其減少了嚴(yán)重性腹瀉的發(fā)生，使患者減輕痛苦的同時(shí)減少了止瀉藥物的使用。

益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，補(bǔ)充腸道正常菌群，糾正菌群失調(diào)，分泌抑菌或殺菌物質(zhì)增強(qiáng)局部免疫反應(yīng)，提高人體免疫力，并且增強(qiáng)腸道內(nèi)的生物屏障。乳酸桿菌、雙歧桿菌等作為目前應(yīng)用較多的益生菌，其安全性也得到了證實(shí)［19］。

該Meta分析與之前的Meta分析相比有幾點(diǎn)優(yōu)勢(shì)。與Zhang Bao Hua等［5］的Meta分析相比，該研究檢索文獻(xiàn)更加全面，且納入了益生菌預(yù)防化療相關(guān)性腹瀉的研究，結(jié)果顯示益生菌可以減少腹瀉總發(fā)生率，與Zhang Bao Hua等的研究益生菌只減少2級(jí)以上腹瀉發(fā)生率不減少總腹瀉發(fā)生率不同。與Y-H Wang等［6］的Meta分析相比，該研究豐富了化療性相關(guān)性腹瀉的文獻(xiàn)，并且語言不僅限于英文，對(duì)于嚴(yán)重性腹瀉的定義變?yōu)?、4級(jí)腹瀉，而非以往的2級(jí)以上腹瀉，并且對(duì)于止瀉藥物的使用率這一指標(biāo)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，并得到了肯定結(jié)果。

該文存在幾點(diǎn)不足：（1）納入文獻(xiàn)的除P Delia 2007［10］的研究外，其他研究樣本量均較少；（2）文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，根據(jù)Jadad評(píng)分，僅有4篇文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余8篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)，并且存在發(fā)表偏倚；（3）各文獻(xiàn)的基本特征差異性大，患者所患腫瘤疾病的種類、惡性程度，接受放化療的劑量、療程，益生菌的種類、劑量、使用時(shí)間、療程等均不相同，導(dǎo)致各研究間的異質(zhì)性偏大。

總之，在惡性腫瘤患者進(jìn)行放化療的同時(shí)，給予益生菌作為輔助療法，可以降低腹瀉的發(fā)生率，由于研究的限制性，需要多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，制定嚴(yán)格統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步證實(shí)益生菌預(yù)防放化療相關(guān)性腹瀉的臨床療效性。

［1］方青芳.化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生機(jī)制和治療策略［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009，14（3）：351-354.

［2］Sanguineti G，Endres EJ，Parker BC，et al.Acute toxicity of whole-pelvis IMRT in 87 patients with localized prostate cancer［J］.Acta Oncol，2008，47（2）：301-310.

［3］Hamad A，F(xiàn)ragkos KC，F(xiàn)orbes A.A systematic review and metaanalysis of probiotics for the management of radiation induced bowel disease［J］.Clin Mutr，2013，32（3）：506-513.

［4］Fuccio L，Guido A，Eusebi LH，et al.Effects of probiotics forthe prevention and treatment of radiation-induced diarrhea［J］. J Clin Gastroenterol，2009，43（6）：506-513.

［5］Zhang Baohua，Zhang Shan.The efficacy of probiotics in radiation induced diarrhea：An update Meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Modern Oncology，2005，23（20）：3000-3005.

［6］Y-H Wang，N Yao，K-K Wei，et al.The efficacy and safety of probiotics for prevention of chemoradiotherapy-induecd diarrhea in people with abdominal and pelvic cancer：a systematic review and meta-analysis［J］.Eur J Clin Nutr，2016，6（1）：1-8.

［7］Salminen E，Elomaa I.Preservation of intestinal intergrity during radiotherapy using live Lactobacillus acidophilus cultures［J］. Clin Radiol，1988，39（4）：435-437.

［8］Tomohiko Okawa，Hideo Niibe.Effect of LC9018 combined with radiation therapy on carcinoma of the uterine cervix［J］.Cancer，1993，72（4）：435-437.

［9］Pietro Delia，Giuseppe Sansotta.Prevention of radiation-induced diarrhea with the use of VSL#3，a new high-potency probiotic preparation［J］.Am J Gastroenterol，2002，97（8）：2150-2152.

［10］Pietro Delia，Giuseppe Sansotta.Use of probiotics for prevention of radiation-induced diarrhea［J］.World J Gastroenterol，2007，13（6）：912-915.

［11］Osterlund P，Ruotsalainen T，Korpela R，et al.Lactobacillus supplementation for diarrhea related to chemotherapy of colorectal cancer：a randomized study［J］.Br J Cancer，2007，97（9）：1028-1034.

［12］Jordi Giralt，Jose Perze Regradera，et al.Effects of probiotic lactobacillus casei DN-114001 in prevention of radiationinduced diarrhea：results from multicenter，randomized，placebocontrolled nutritional trial［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71（4）：1213-1219.

［13］Imjai Chitapanarux，Taned Chitapanarux.Randomized controlled trial of live lactobacillus acidophilus plus bifidobacterium bifidum in prophylaxis of diarrhea during radiotherapy in cervical cancer patients［J］.Radiat Oncol，2010，5（1）：31-37.

［14］方立萍，吳紫權(quán).雙歧桿菌活菌膠囊預(yù)防CPT-11引起的化療相關(guān)性腹瀉的療效觀察［J］.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2011，23（3）：241-242.

［15］敖 苗，劉玉鋒.不同劑型益生菌預(yù)防兒童急性淋巴細(xì)胞白血病化療所致腹瀉的比較［J］.臨床兒科雜志，2012，30（10）：932-933.

［16］Mimi Demers，Anne Dagnault，Josee Desjardins.A randomized double-blind controlled trial：impact of probiotics on diarrhea in patients treated with pelvic radiation［J］.Clin Nutr，2014，33（7）：761-767.

［17］Michal Mego，Jozef Chovanec.Prevention of irinotecan induced diarrhea by probiotics：A randomized double blind，placebo controlled pilot study［J］.Complement Ther Med，2015，23（3）：356-262.

［18］Peitsidou K，Karantanos T，Theodoropoulos GE.Probiotics，prebiotics，synbiotics：Is there enough evidence to support their use in colorectal cancer surgery?［J］.Dig Surg，2012，29（5）：426-438.

［19］金偉華，王曉蕙，陳 華，等.人體益生菌藥物臨床應(yīng)用與進(jìn)展［J］.中國(guó)新藥雜志，2007，16（4）：263-267.

［2016－06－16收稿，2016－07－15修回］ ［本文編輯：董冰媛］

The efficacy of probiotics for prevention of chemoradiotherapy-induced diarrhea：A renew meta-analysis

DI Jian－shi，GUO Shao－lu，ZHENG Gui－li，et al.Department of Oncology，the General Hospital of Jinan Military Region of the People's Liberation Army，Jinan，Shandong 250031，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of probiotics for prevention of chemoradiotherapy－induced diarrhea through Meta－analysis.MethodsOnline database，including Pubmed，EM－base，China national knowledge infrastructure，Wanfang Data，VIP database and Cochrane Library，were searched for randomized controlled trials（RCTs）of probiotics for prevention of chemoradiotherapy－induced diarrhea from the inception to June，2016.Trials were selected according to inclusion criteria and were evaluated with Jadad scale.RevMan 5.3 was used for statistical analysis and Sensitivity analyses were made.Publication bias was identified by the funnel plot.Eleven trials with 1153 patients were included in the meta－analysis.ResultsProbiotics decrease overall incidence of chemoradiotherapy－induced diarrhea［OR=0.43，95%CI（0.31，0.61），P＜0.00001］.Incidence of severe chemoradiotherapy－induced diarrhea was significantly decreased when probiotics was used［OR=0.27，95%CI（0.13，0.59），P=0.0009］.In addition，the use of anti－diarrhea drugs was also decreased［OR=0.31，95%CI（0.10，0.97），P=0.04］.Sensitivity analyses showed the results were stable and there was Publication bias.ConclusionProbiotics is effective for prevention of chemoradiotherapy－induced diarrhea especially for the severe diarrhea.Due to the qualities of the enrolled studies are low，so it is necessary to design multicenter，strictly randomized and double blind test controlled trials with large sample to validate the conclusions.

Probiotics；Chemoradiotherapy－induced diarrhea；Meta－analysis

G254.97：R57

A

10.14172/j.issn1671－4008.2016.12.038

250031山東濟(jì)南，濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科（狄劍士，郭少鷺，鄭桂麗，王寶成）

益生菌預(yù)防放化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率療效顯著，尤其預(yù)防嚴(yán)重放化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生。由于納入研究質(zhì)量差異大，因此有必要進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲的對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí)其臨床療效。