黃曉東 王和節(jié)

海馬容積 腦脊液Aβ42 T-tau含量預(yù)測老年患者術(shù)后發(fā)生POCD的準確性分析

黃曉東 王和節(jié)

目的探討ROC曲線及Logistic回歸模型評價術(shù)前MRI測定海馬體積及腦脊液β淀粉樣蛋白42與tau濃度預(yù)測老年患者發(fā)生術(shù)后認知功能障礙（POCD）的準確性。方法所有132例患者術(shù)前使用MRI測定海馬體積，術(shù)中取2ml腦脊液檢測Aβ42和tau的濃度，通過Z分法評價認知功能，根據(jù)是否發(fā)生POCD，分為非POCD組和POCD組。利用ROC曲線確定截斷值。結(jié)果POCD組腦脊液Aβ42含量、Aβ42/ T-tau比值及海馬容積顯著低于非POCD組。POCD組T-tau含量顯著高于非POCD組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析表明，腦脊液T-tau濃度（OR=1.011，95% CI為1.005-1.017）為POCD發(fā)病正相關(guān)因素，海馬體積（OR=0.131，95% CI為0.0030-0.562），腦脊液Aβ42濃度（OR=0.993，95% CI為0.989-0.996）為負相關(guān)因素，海馬容積、腦脊液Aβ42、T-tau濃度，腦脊液Aβ42/T-tau比值及Logistic回歸模型擬合AUC分別為0.818，0.806，0.878，，0895，0.904。其中以Logistic回歸模型擬合AUC最大。根據(jù)ROC曲線靈敏度為0.88和特異度為0.85，Youden指數(shù)=0.73，對應(yīng)的預(yù)測概率為0.49，確定該點為最佳截斷值。結(jié)論術(shù)前MRI測定海馬體積及腦脊液β淀粉樣蛋白42與tau濃度均有區(qū)別POCD是否發(fā)生的預(yù)測價值。海馬體積-腦脊液生化模型對POCD預(yù)測價值最高，評估能力高等。

海馬體積 術(shù)后認知功能障礙 β淀粉樣蛋白42 tau蛋白 風險模型

術(shù)后認知功能障礙（POCD）是手術(shù)后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其發(fā)病因素及發(fā)病機制非常復(fù)雜，涉及中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等各大系統(tǒng)紊亂，其次與術(shù)中麻醉程度、創(chuàng)傷應(yīng)激密切相關(guān)。目前尚缺乏預(yù)測發(fā)生POCD的有效指標，國內(nèi)有研究［1-2］分別就海馬容積及腦脊液生物學(xué)指標（腦脊液Aβ42/T-tau比值）預(yù)測POCD的發(fā)生，本研究擬評價術(shù)前MRI測定海馬體積，并測試腦脊液生化學(xué)指標預(yù)測老年患者術(shù)后發(fā)生POCD的準確性，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年12月杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院杭州市婦幼保健院與溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院擇期擬在腰椎蛛網(wǎng)膜下腔-硬膜外聯(lián)合麻醉下行全髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)骨科患者132例，入院后均行常規(guī)頭顱MRI檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病。所有患者均愿意配合并提供完整的相關(guān)病史及實驗室檢查資料。納入標準：（1）患者均無認知功能障礙史。（2）無手術(shù)禁忌證，并自愿配合完成各項檢查者。排除標準：（1）伴有意識障礙、失語、嚴重聽力或視力障礙及不能獨立完成量表檢查。（2）伴有影響認知系統(tǒng)的疾病。（3）患有其他代謝、內(nèi)分泌及感染等因素引起的癡呆，譫妄狀態(tài)等精神障礙。（4）長期服用抗精神病藥物，嚴重心、肝、腎功能障礙。所有標本的收集均經(jīng)受試者本人或家屬同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 方法 （1）手術(shù)及麻醉方法：入選ASA Ⅱ-Ⅲ的擇期全髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者共132例，所有患者于入院后次日清晨空腹測肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)、血脂等常規(guī)生化指標。經(jīng)充分術(shù)前準備后，入手術(shù)室后采用左側(cè)臥位行腰椎蛛網(wǎng)膜下腔-硬膜外聯(lián)合穿刺，蛛網(wǎng)膜下腔穿刺成功后取2ml腦脊液，腰麻藥物為羅哌卡因，頭端置入硬膜外導(dǎo)管4cm，控制在T10平面以下。所有患者圍術(shù)期管理依照醫(yī)療常規(guī)進行，術(shù)后給予充分鎮(zhèn)痛。收集的腦脊液混勻后，儲存于-70℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定腦脊液Aβ-42和T-tau的濃度，并計算Aβ-42/T-tau比值。記錄麻醉時間、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、輸血量和輸液量。分別于術(shù)前、術(shù)后7d行神經(jīng)心理學(xué)測試。（2）神經(jīng)心理學(xué)測試：神經(jīng)心理學(xué)測試參照文獻［1］分別于術(shù)前和術(shù)后7d進行神經(jīng)心理學(xué)的測試，檢測項目包括：①累加。②視覺再生。③聯(lián)想學(xué)習(xí)。④數(shù)字廣度。⑤數(shù)字符號。⑥連線。并進行評分。神經(jīng)心理學(xué)的測驗由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師實施，計算Z分，任意2項單項測試結(jié)果的Zi≥1.96定義為POCD。根據(jù)患者是否發(fā)生POCD，分為非POCD組和POCD組。（3）海馬容積測定：海馬容積測定參照文獻［2］術(shù)前采用1.5T磁共振機（Siemens公司，德國）測定海馬體積，根據(jù)顱內(nèi)容積對海馬體積進行標準化處理，標準化的海馬體積=（實測海馬體積/顱內(nèi)容積）×1000。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件分析，計量資料以（x±s）表示，用t檢驗，非正態(tài)分布變量用四分位數(shù)表示，檢驗水準：α=0.05。Logistic回歸篩選變量，計算OR值及其95% CI。以Logistic回歸模型計算得出的預(yù)測概率為檢驗變量，以及海馬體積、腦脊液Aβ-42、T-tau濃度及腦脊液Aβ-42/T-tau比值為變量，并進行ROC曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 POCD組與非POCD組術(shù)前及術(shù)中臨床及生化指標的結(jié)果比較 見表1、2。

表1 兩組術(shù)前及術(shù)中臨床及生化指標的比較（正態(tài)分布數(shù)據(jù)，x±s）

表2 兩組腦脊液Aβ42/ T-tau指標的比較（非正態(tài)分布數(shù)據(jù)）

2.2 兩組患者神經(jīng)心理學(xué)測試的結(jié)果比較 見表3。

表3 兩組患者神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果的比較［分，（x±s）］

2.3 Logistic回歸分析 見表4。

表4 POCD發(fā)病因素的Logistic回歸分析

2.4 海馬容積、腦脊液Aβ42、T-tau濃度及Logistic回歸模型擬合能力分析及ROC最佳臨界點確定 海馬容積、腦脊液Aβ42、T-tau濃度，腦脊液Aβ42/T-tau比值及Logistic回歸模型擬合受試者工作特征曲線下面積（AUC）分別為0.818，0.806，0.878，0895，0.904。其中以Logistic回歸模型擬合AUC最大且＞0.9，95 %可信區(qū)間為（0.852～0.956），標準誤為0.027（P＜0.001）。該模型擬合能力高（表5，表6）。根據(jù)ROC曲線靈敏度為0.88和特異度為0.85，Youden指數(shù)=0.73，對應(yīng)的預(yù)測概率為0.49，確定該點為最佳診斷點。即各影響因素根據(jù)Logistic回歸模型計算的概率≥0.49時，與POCD發(fā)病的相關(guān)性較大。見圖1-5。

圖1 海馬體積擬合效果的ROC曲線

表5 各影響因素受試者工作特征曲線下面積（AUC）

圖2 腦脊液Aβ42濃度擬合效果的ROC曲線

圖3 腦脊液T-tau濃度擬合效果的ROC曲線

圖4 腦脊液Aβ42/T-tau比值擬合效果的ROC曲線

圖5 Logistic回歸模型擬合效果的ROC曲線

表6 各影響因素ROC最佳截斷值及Youden指數(shù)

3 討論

POCD的發(fā)病機制尚不明確，國內(nèi)研究［3-5］提示術(shù)后認知功能障礙與患者的年齡、所采取的麻醉方式、手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)中出血量以及低血壓所造成的應(yīng)激反應(yīng)和腦組織低灌注等密切相關(guān)。為排除上述干擾，本資料中所有患者一般情況及術(shù)中情況各指標比較無差異。

國內(nèi)［2］有研究表明，術(shù)前MRI測定的海馬體積可準確地預(yù)測老年患者術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生與否。截斷值為4.96。以海馬體積預(yù)測發(fā)生POCD的準確率為77.8%，靈敏度為92.3%，特異度為70.0%，而本資料中，單純以海馬體積預(yù)測老年患者POCD的截斷值為5.02，靈敏度為74%，特異度為88%，Youden指數(shù)為0.62，AUC面積為0.818，診斷擬合能力中等。而臨床工作中一項預(yù)測指標的靈敏度和特異度均超過80%即可滿足需要；故作者認為以海馬體積截斷值為5.02，判斷POCD發(fā)生尚不能滿足預(yù)測指標需要。

認知功能相關(guān)的診斷包括臨床癥狀及生物學(xué)標志物，臨床癥狀早期常不易發(fā)覺，而生物學(xué)標志物相對比較客觀。目前用來診斷POCD的生物學(xué)標志物其敏感度和特異度均不高，故尋找高敏感度及特異度，能夠反映POCD 病理學(xué)特點的生物學(xué)標志物意義十分重大。國外學(xué)者等認為，有記憶缺失的 MCI 是 AD 的極早期階段［6］，而在 AD 的臨床前期，腦內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)SPs，而Aβ42 是SPs的主要成分，最先沉積于腦中且毒性更大，由于其在腦組織內(nèi)的沉積過多，使得 CSF和血清中含量明顯減少。而 Tau蛋白水平的改變則是其后續(xù)的反應(yīng)［7］。測定CSF 中 T-tau 蛋白及 Aβ-42水平對POCD的判斷具有一定預(yù)測性價值。且國內(nèi)相關(guān)研究提示［1］，腦脊液Aβ-42/T-tau預(yù)測老年患者發(fā)生POCD的靈敏度為91.7%，特異度為81.2%，腦脊液Aβ-42/T-tau的截斷值為2.0，而本資料中，分別以腦脊液Aβ42、T-tau濃度，腦脊液Aβ42/T-tau比值對POCD進行預(yù)測，AUC分別為0.806，0.878，0.895，其中以腦脊液Aβ42/T-tau比值最高，接近0.90，但靈敏度為73%，特異度為98%，但上述指標均未達到臨床工作中一項預(yù)測指標的靈敏度和特異度要求。故單純依靠海馬容積、腦脊液Aβ42、T-tau濃度，腦脊液Aβ42/T-tau比值等預(yù)測POCD，仍有不足之處。

本資料表明，“海馬容積-腦脊液生物指標模型”判斷POCD易感性的能力高。靈敏度為88%和特異度為85%符合臨床工作預(yù)測指標需要。雖然上述各大影響因素的調(diào)查容易得到，但傳統(tǒng)的模型對于個體發(fā)現(xiàn)各大影響因素的預(yù)測性及提供相應(yīng)個體化治療策略上仍有欠缺。海馬容積-腦脊液生物指標Logistic模型，有利于制定POCD的監(jiān)測和干預(yù)策略。因此，通過多因素Logistic回歸分析方法篩選變量（該模型所涉及的POCD易感危險因素）在預(yù)測POCD高危個體有一定的價值，當個體將其危險因素狀況代入所建立的Logistic回歸模型，如果計算的概率≥0.49時，即可對個體POCD發(fā)生進行預(yù)警，提示應(yīng)加強檢查并提供有效的個體治療策略。

［1］王海紅,李井柱,畢燕琳,等.腦脊液Aβ-42與tau濃度比值預(yù)測老年患者發(fā)生術(shù)后認知功能障礙的準確性.中華麻醉學(xué)雜志,2015,35(4)：405-408.

［2］陳明華,歐陽文.MRI測定海馬體積預(yù)測老年患者發(fā)生術(shù)后認知功能障礙的準確性.中華麻醉學(xué)雜志,2010,30(3)：306-309.

［3］王曉楠,白小娟,齊國先,等.老年H型高血壓與認知功能障礙的關(guān)系. 中國動脈硬化雜志,2013,21(10)：894-898.

［4］劉聚堂.硬膜外阻滯對老年胃癌全身麻醉下根治術(shù)后患者認知的影響. 中國當代醫(yī)藥,2014,21(27)：90-92.

［5］夏曉明.高血壓與老年人輕度認知功能障礙關(guān)系的研究現(xiàn)狀.中國慢性病預(yù)防與控制,2010,18(3)：328-329.

［6］Dubois B, ML Albert. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer's disease. Lancet Neurol, 2004, 3(4)： 246-248.

［7］Smith E, Egorova S, Blacker D, et al. Magnetic resonance imaging white matter hyperintensities and brain volume in the prediction of mild cognitive impairment and dementia. Arch Neurol, 2008, 65(1)：94-100.

ObjectiveThe hippocampus volume and cerebrospinal fl uid（CSF）concentration prediction of amyloid beta 42 and T-tau evaluated postoperative cognitive dysfunction（POCD）of elderly patients by ROC curve and logistic regression.Methods132 patients were performed to measure the volume of hippocampus formation by MRI before surgery. The cerebrospinal fl uid（CSF）concentration prediction of amyloid beta 42 and T-tau were collected from those patients. We used the Z score to identify POCD. All patients were divided into POCD group and non-POCD group according to the results of the tests. The cut-off value for POCD and non-POCD patients was determined by ROC curve.ResultsThe hippocampus volume，Aβ42，and the ratio Aβ42/ T-tau in POCD group were signifi cantly lower than those in non-POCD group. And the CSF T-tau in non-POCD group was signifi cantly lower than those in POCD group. Logistic regression analysis showed that the CSF T-tau concentration（OR=1.011，95% CI 1.005-1.017），hippocampal volume（OR=0.131，95% CI 0.0030-0.562），CSF Aβ42（OR=0.993，95% CI 0.989-0.996）. The AUC of the hippocampal volume，CSF Aβ42，T-tau，CSF Aβ42/T-tau and Logistic regression model were 0.818，0.806，0.878，and 0895，0.904. The AUC of Logistic regression model was the most valuable. The overall accuracy of prediction was 0.85 of sensitivity，0.88 of specifi c and 0.73 of Youden index. The best cut-off value was 0.49.ConclusionThe hippocampal volume，CSF of amyloid beta 42 and T-tau are valuable as predictors of POCD. Hippocampal volume - CSF biochemical model is most valuable.

Hippocampus volume Postoperative cognitive dysfunction Amyloid beta-42 protein Total tau protein Risk model

310008 杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科（黃曉東）

325008 浙江省溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院麻醉科（王和節(jié)）