李青云，來青偉，李昕昱，袁蕊，胡朋，樊紅彬

·個(gè)案報(bào)道·

以腦梗死為首發(fā)癥狀的腦血管淀粉樣變性1例

李青云1，來青偉2，李昕昱1，袁蕊1，胡朋2，樊紅彬2

腦血管淀粉樣變性；腦梗死；腦出血；抗栓治療

腦血管淀粉樣變性（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是一種常見的小血管疾病，主要由于β樣淀粉蛋白沉積在血管壁內(nèi)造成，是顱內(nèi)自發(fā)性出血的主要原因[1]。除出血性腦損傷以外，CAA也和廣泛的腦缺血損傷有關(guān)[2,3]。本文報(bào)道1例以腦梗死為首發(fā)癥狀的CAA患者，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，64歲，因“突發(fā)右側(cè)肢體麻木無力伴有言語不清1 d”于2015年8月2日入院，患者既往體健，無原發(fā)性。高血壓、糖尿病、心臟病史。體格檢查：體溫36.2 ，心率70次/分，血壓135/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心肺腹檢查未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，運(yùn)動(dòng)性失語，顱神經(jīng)未見異常，右上肢肌力3級(jí)，右下肢肌力4－級(jí)，左側(cè)肢體肌力5級(jí)，右側(cè)肢體肌張力增高，右側(cè)巴氏征陽性，腦膜刺激征陰性。深淺感覺及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)未見異常。入院后查頭顱MRI示左側(cè)額頂葉多發(fā)急性梗死（圖1A）。初步診斷：腦梗死。予以抗血小板、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等綜合治療。完善各項(xiàng)輔助檢查：血尿糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、HCY均于正常值范圍。甘油三脂1.97 mmol/L（參考值0.56～ 1.70 mmol/L），梅毒螺旋體抗體呈陰性，自身免疫相關(guān)指標(biāo)均未見異常。頭頸部CTA示右側(cè)大腦后動(dòng)脈P1段狹窄，顱腦及頸部血管輕度動(dòng)脈粥樣硬化性改變（圖1B）。未發(fā)現(xiàn)梗死相關(guān)責(zé)任血管狹窄?；颊呓?jīng)過治療后，癥狀有所好轉(zhuǎn)。8月14日，突發(fā)右側(cè)肢體無力加重，查體見意識(shí)清晰，雙側(cè)瞳孔等大等圓，瞳孔直徑3.0 mm，對(duì)光反射靈敏。右上肢肌力2級(jí)，右下肢肌力3級(jí)，急查頭顱CT示多發(fā)性腦梗死，部分軟化灶形成，左側(cè)額頂葉腦梗死伴出血性轉(zhuǎn)化（圖1C），停止抗血小板藥物的使用，予以脫水降顱壓治療，患者癥狀有所好轉(zhuǎn)。查體示右上肢肌力4級(jí)，右下肢肌力5－級(jí)。9月5日，患者再次訴右側(cè)肢體無力加重，查體：右上肢肌力3級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，余體格檢查無明顯變化。急查頭顱CT示較前片左側(cè)頂葉高密度灶有所吸收，提示患者顱內(nèi)無出血量增多或新出血灶形成，考慮有急性梗死（圖1DE）。9月6日，患者右側(cè)肢體無力癥狀進(jìn)行性加重，復(fù)查頭顱CT較前無明顯變化。于9月12日復(fù)查頭顱MRI示左側(cè)額頂葉大面積腦梗死伴出血性轉(zhuǎn)化，內(nèi)部出血稍增多（圖1F-G）。9月16日復(fù)查頭顱CT示多發(fā)性腦梗死，較9月6日新增左側(cè)頂葉出血灶（圖1H）?；颊叻磸?fù)出現(xiàn)梗死、出血，且并未發(fā)現(xiàn)和責(zé)任病灶相關(guān)的血管狹窄，考慮并非單純的腦梗死伴出血轉(zhuǎn)化，于9月18日完善顱腦磁敏感加權(quán)成像（usceptibility weighted imaging，SWI）示左側(cè)額頂顳葉較廣泛出血灶（左側(cè)額頂顳葉出血性梗死？），兩側(cè)基底核區(qū)陳舊性或慢性出血灶征象（圖1I）。結(jié)合患者癥狀，診斷考慮可能CAA。予以脫水、降顱壓，改善循環(huán)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，患者病情未再反復(fù)，偏癱及言語不清癥狀有所好轉(zhuǎn)，可自主行走，查體可見右上肢肌力3級(jí)，右下肢肌力4+級(jí)。于10月2日出院。隨訪2月，患者一般情況可，病情平穩(wěn)，11月23日復(fù)查頭顱CT示多發(fā)性腦梗死伴左側(cè)額頂葉出血性轉(zhuǎn)化治療后（圖1J）。

2 討論

CAA是老年人常見的病理改變。國(guó)外有尸檢發(fā)現(xiàn)，在70歲以上的老年人中，CAA發(fā)病率大約可達(dá)25%，在癡呆患者中，其患病率更高達(dá)50%～80%[4]。CAA是以淀粉樣蛋白在皮質(zhì)小血管和軟腦膜血管的血管壁中沉積為特點(diǎn)的病變，較少出現(xiàn)在皮質(zhì)的毛細(xì)血管中。輕度CAA主要為少量淀粉樣蛋白沉積于皮質(zhì)下小血管及軟腦膜中。中～重度CAA，大部分動(dòng)脈及小動(dòng)脈都會(huì)有淀粉樣蛋白沉積，嚴(yán)重時(shí)，動(dòng)脈中層彈力層完全被淀粉樣蛋白所代替，導(dǎo)致中層薄弱，血管脆性增加，繼而出現(xiàn)血管擴(kuò)張、微動(dòng)脈瘤形成甚至破裂出血[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)多種CAA相關(guān)血管病變，包括雙腔樣改變、微動(dòng)脈瘤形成、纖維素壞死、蔥皮樣血管，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，微小動(dòng)脈以及血管內(nèi)膜玻璃樣變等，常見于重度CAA患者，可引起嚴(yán)重管腔狹窄，使CAA及其相關(guān)疾病的發(fā)生率均增加[6]。CAA臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，缺乏特異性。輕度CAA常存在于正常老年人腦中而不表現(xiàn)出任何癥狀，重度CAA可表現(xiàn)為反復(fù)和/或多發(fā)的腦葉出血、快速進(jìn)展性癡呆，短暫性神經(jīng)缺損，亞急性認(rèn)知功能減退以及癲癇發(fā)作等[7]。

腦葉出血是CAA最常見臨床表現(xiàn)，與其他形式的腦葉出血表現(xiàn)類似。與腦深部出血相比，典型的腦葉出血常導(dǎo)致急性癇樣發(fā)作。首次由CAA引發(fā)的腦出血，臨床癥狀可相對(duì)緩和，但提示有再出血的高風(fēng)險(xiǎn)。其特點(diǎn)是出血通常聚集在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)（一般是幾周之內(nèi)）。復(fù)發(fā)的出血通常為典型的腦葉出血，且經(jīng)常出現(xiàn)在與首次出血部位相同的腦葉[8]。多個(gè)腦葉同時(shí)出血也是CAA相關(guān)腦出血的特點(diǎn)。本例患者兩次腦出血間隔大約1月，雖然在治療過程中有服用抗血小板藥物，不能排除腦出血和服用血小板藥物相關(guān)，但兩次出血均發(fā)生在左側(cè)額頂葉，較符合CAA相關(guān)腦出血的特點(diǎn)。

圖1 患者頭顱影像學(xué)檢查

短暫性神經(jīng)功能缺損是CAA臨床表現(xiàn)之一，并且是散發(fā)型CAA除腦出血外最常見的表現(xiàn)[9]，常反復(fù)發(fā)作，有刻板性，發(fā)作較短暫（常＜30 min），并且臨床癥狀較為寬泛。CAA相關(guān)的短暫性神經(jīng)功能缺損癥狀并非是一個(gè)良性病程，均與癥狀性腦葉出血的早期高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（大約50%在2～3月內(nèi)）[10]。

CAA常與腦內(nèi)廣泛的缺血性損傷有關(guān)，主要是微梗死和腦白質(zhì)病變。微梗死主要出現(xiàn)在皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦葉，常在重度CAA中出現(xiàn)。腦白質(zhì)病變?cè)陬^顱MRI T2像或Flair像上可表現(xiàn)為高信號(hào)，相對(duì)于健康老年人甚至是阿爾茨海默病患者，CAA患者的腦白質(zhì)病變可表現(xiàn)更為嚴(yán)重[11]。進(jìn)展中的CAA，白質(zhì)高信號(hào)的體積會(huì)隨著時(shí)間增加較迅速，可在1～2年中，增加約18%[12]。其可能的機(jī)制是由于淀粉樣蛋白的負(fù)荷較多導(dǎo)致血管閉塞和腦灌注減低造成。本例患者的頭顱MRI-Flair像顯示兩側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)高信號(hào)?；颊咭阅X梗死為首發(fā)癥狀，在治療過程中反復(fù)有出血與梗死出現(xiàn)，這較為罕見。Gregoire等[13]發(fā)現(xiàn)在急性腦出血后，顱內(nèi)常繼發(fā)急性的、臨床癥狀不明顯的缺血病灶，且這種病灶在CAA相關(guān)腦出血中出現(xiàn)的概率為其他自發(fā)性出血后出現(xiàn)概率的3倍。在沒有明確的血管疾病危險(xiǎn)因素的情況下，CAA中同時(shí)出現(xiàn)出血和缺血性腦損傷，可認(rèn)為是CAA同時(shí)導(dǎo)致出血和缺血性腦損傷。確切的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，可能有如下兩個(gè)方面：①由于CAA對(duì)血管結(jié)構(gòu)及功能的損害，增加腦梗死的易感性[9,14]。淀粉樣蛋白在血管內(nèi)的過度沉積導(dǎo)致血管自身調(diào)節(jié)功能的受損、內(nèi)皮機(jī)能障礙、血腦屏障破壞、血管壁增厚，甚至血管閉塞[14,15]。②局部缺血可能是由于腦出血后血壓的急速下降造成[16]，且繼發(fā)的局部缺血與出血后產(chǎn)物的清除相關(guān)[17]?？傊@些可能的機(jī)制都提示一個(gè)復(fù)雜、潛在的自我強(qiáng)化循環(huán)的過程，使淀粉樣物質(zhì)沉積和血管功能障礙互相加劇。

CAA的金標(biāo)準(zhǔn)是病理檢驗(yàn)，在臨床上較難做到。然而，在臨床工作中，可參照波士頓標(biāo)準(zhǔn)作為CAA的診斷依據(jù)，其特異性可達(dá)88%～92%[18]。MRI-SWI能敏感地識(shí)別各個(gè)時(shí)期的出血灶，發(fā)現(xiàn)微出血的分布范圍。大量的腦葉微出血，尤其是在排除深部微出血和可造成微出血的其他病因存在的情況下，如高血壓、CADASIL，被看做是CAA影像學(xué)的一個(gè)典型特征[19]。因此SWI在識(shí)別和診斷可能的CAA中發(fā)揮重要作用。本例患者的一系列影像學(xué)圖像（額顳葉廣泛出血伴兩側(cè)基底核陳舊性出血灶），和波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)中的可能CAA相符合，其標(biāo)準(zhǔn)是年齡≥55歲；臨床表現(xiàn)和MRI或CT檢查發(fā)現(xiàn)局限于腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)下（包括小腦）多灶性出血；排除其他引起出血的原因。

目前，尚無有效的治療可阻止或逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白的沉積。因此臨床上治療CAA的重點(diǎn)是預(yù)防CAA引起的其他癥狀，例如反復(fù)發(fā)作的出血。對(duì)于新診斷的CAA相關(guān)出血，在治療上，與其他原因腦出血的內(nèi)科治療大體相似。許多老年患者合并血管閉塞和顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，判斷在腦出血后使用抗血栓形成相關(guān)治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)已成為臨床上面臨的主要挑戰(zhàn)。目前可獲得的相關(guān)研究證據(jù)較少。一項(xiàng)關(guān)于自發(fā)性腦出血的前瞻性研究結(jié)果顯示，排除其他可導(dǎo)致顱內(nèi)出血的因素后，阿司匹林與腦出血的復(fù)發(fā)有一定的相關(guān)性。且再出血的風(fēng)險(xiǎn)與枕葉微出血的數(shù)量和腦白質(zhì)病變程度有關(guān)，這也可看做是可能的CAA及其嚴(yán)重程度的標(biāo)志[20]。Gregoire等[21]發(fā)現(xiàn)腦葉微出血和抗血小板相關(guān)腦出血有相關(guān)性，提示在CAA與抗血小板相關(guān)腦出血中間有一定的聯(lián)系。由此，筆者認(rèn)為對(duì)于CAA患者，應(yīng)盡量避免抗血栓形成藥物的使用，除非有比復(fù)發(fā)腦出血更嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)存在。如肺栓塞和心臟瓣膜機(jī)械瓣置換后等。本例患者在服用抗血小板藥物后反復(fù)出血，顱內(nèi)血管雖然存在狹窄，但并未出現(xiàn)與之相關(guān)的梗死，綜合考慮，建議患者慎用抗血小板藥物。

綜上所述，CAA臨床癥狀不典型，容易造成漏診、誤診，對(duì)于年齡較大的患者，同時(shí)有梗死、出血存在的情況，或無明顯血管危險(xiǎn)因素出現(xiàn)類似于TIA癥狀的情況，可進(jìn)一步完善頭顱MRI-SWI的檢查，以明確是否為可能的CAA，對(duì)于這樣的患者，需考慮梗死與出血的風(fēng)險(xiǎn)比率，來決定是否使用抗血小板及抗凝藥物。

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（本文編輯：王晶）

R741；R743

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.05.030

1.徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院江蘇 徐州 221000 2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科江蘇 徐州 221000

2016-01-11

樊紅彬fandoc@163.com