廖海紅 潘月芬 沈俊俊 齊全 鐘麗萍 姜亦珍

●診治分析

晚期惡性實(shí)體腫瘤患者化療前后血漿ADP、FH2、FDP、DD水平變化研究

廖海紅 潘月芬 沈俊俊 齊全 鐘麗萍 姜亦珍

惡性實(shí)體腫瘤患者易出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)和纖維蛋白溶解異常，導(dǎo)致靜脈血栓栓塞癥發(fā)生，是晚期患者的主要并發(fā)癥和重要致死因素[1]。有報(bào)道稱，晚期惡性實(shí)體腫瘤患者靜脈血栓形成的發(fā)生率為2.74%～12.10%，較非腫瘤患者增高約7倍[2]，如何早期診斷及治療靜脈血栓形成是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究對(duì)無靜脈血栓形成和有靜脈血栓形成的晚期惡性實(shí)體腫瘤患者化療前后血漿二磷酸腺苷（ADP）、凝血酶原片段2（FH2）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、D-二聚體（DD）水平進(jìn)行比較分析，探討其與靜脈血栓形成的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2013年2月至2014年3月本院收治的晚期惡性實(shí)體腫瘤患者260例，均采用深靜脈置管術(shù)化療，排除心肌梗死、長期臥床、腦梗死、肺栓塞、感染及組織壞死者。其中肺癌55例，前列腺癌10例，肝癌11例，膽管癌3例，胰腺癌5例，胃癌43例，食管癌25例，結(jié)腸癌30例，直腸癌18例，乳腺癌25例，卵巢癌18例，宮頸癌13例，骨肉瘤3例，腘窩肉瘤1例?；颊呋熃Y(jié)束后隨訪6個(gè)月，其中病情進(jìn)展后死亡20例，實(shí)際入組患者240例。入組患者行血管彩色超聲及頭、胸、腹部CT檢查，根據(jù)有無靜脈血栓形成分為兩組。有血栓形成的34例患者為栓塞組，其中男14例，女20例，年齡54～72（63.6±8.5）歲；無血栓形成的206例患者為非栓塞組，其中男96例，女110例，年齡48～71（59.5±10.4）歲。

1.2 方法 兩組患者均于化療前1d、第3個(gè)療程及第6個(gè)療程化療結(jié)束后的1周內(nèi)分別檢測(cè)1次血漿ADP、FH2、FDP、DD水平。ADP檢測(cè)采用美國BioVision公司的ADP比色和熒光分析試劑盒；FH2檢測(cè)采用上海藍(lán)怡科技有限公司的全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀AP-960，應(yīng)用ELISA法；FDP、DD檢測(cè)采用日本Sysmex公司的全自動(dòng)凝血分析儀CA-1500，應(yīng)用透射光檢測(cè)法。患者檢測(cè)前1d清淡飲食，避免飲酒?；颊咦≡浩陂g，根據(jù)《2014-2015年中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的診斷與治療專家共識(shí)》及Khorana評(píng)分[2]，給予靜脈血栓形成中高危患者低分子肝素針皮下注射抗凝治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件；計(jì)量資料以表示，兩組患者化療前后血漿ADP、FH2、FDP、DD水平的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；化療前后組內(nèi)比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

兩組患者化療前后血漿ADP、FH2、FDP、DD水平的比較見表1。

由表1可見，化療前兩組患者血漿ADP、FH2、FDP、DD水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）?；煹?個(gè)療程時(shí)，兩組患者血漿ADP、FH2、FDP、DD水平均較化療前升高（均P＜0.05），且栓塞組患者均高于非栓塞組（均P＜0.05）?；煹?個(gè)療程時(shí)，隨著抗凝治療的進(jìn)行，栓塞組患者血漿FH2、FDP、DD水平均較化療第3個(gè)療程時(shí)下降（均P＜0.05），且與非栓塞組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；但栓塞組患者血漿ADP水平仍高于非栓塞組（均P＜0.05）。

3 討論

目前臨床對(duì)于惡性實(shí)體腫瘤患者靜脈血栓形成機(jī)制主要有以下幾種假說：（1）機(jī)械性或者化療藥物損傷血管內(nèi)皮，促凝物質(zhì)增加，抗凝物質(zhì)減少，為血栓形成提供條件；（2）血小板活化，腫瘤細(xì)胞釋放ADP是血小板發(fā)生聚集的重要原因，并且腫瘤細(xì)胞可通過多個(gè)步驟引起血小板活化劑釋放，呈惡性循環(huán)，加重血栓形成；（3）凝血活性物質(zhì)增多，如FH2、凝血酶-抗凝血酶Ⅳ復(fù)合物等；（4）血流因素，腫瘤壓迫血管使管腔狹窄，產(chǎn)生渦流；（5）血液黏稠度增高，血流變慢易致血栓形成[3]。

表1 兩組患者化療前后血漿ADP、FH2、FDP、DD水平的比較

ADP是被發(fā)現(xiàn)最早、也是體內(nèi)最重要的誘導(dǎo)血小板聚集的物質(zhì)。腫瘤細(xì)胞釋放的ADP是血小板發(fā)生聚集形成血栓的重要因素,且血管壁損害亦會(huì)促進(jìn)ADP的釋放，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)化療第3個(gè)療程時(shí)栓塞組患者ADP較非栓塞組高，這與理論研究相符。血漿FH2是Xa因子生成的一個(gè)穩(wěn)定分子標(biāo)志物，血栓前狀態(tài)時(shí)該凝血酶原常見增高[4]。FH2是在血凝過程中，由因子復(fù)合物水解凝血酶原所生成的多肽片段，該片段的水平變化可反映Xa因子作用于凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟傅幕钚裕仁荴a因子的直接分子標(biāo)志，又是凝血酶形成的間接分子標(biāo)志[4-5]。血漿FH2水平升高表明體內(nèi)凝血活化，因此可認(rèn)為它是體內(nèi)處于高凝狀態(tài)較靈敏的早期分子標(biāo)志物，對(duì)血栓前狀態(tài)及血栓病診斷的研究意義重大[4]。纖溶系統(tǒng)是最重要的抗凝系統(tǒng)，F(xiàn)DP是纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)時(shí)，在纖溶酶的作用下，纖維蛋白或纖維蛋白原被分解后產(chǎn)生的降解產(chǎn)物總稱[3]。血漿FDP升高提示機(jī)體存在頻繁的纖維蛋白降解過程，如肺栓塞、深靜脈血栓、心肌梗死、腦栓塞等血管栓塞性疾病[4-5]。DD是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶作用后的終末產(chǎn)物，是目前檢測(cè)靜脈血栓形成最常用的指標(biāo)之一[6]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生凝血時(shí)，F(xiàn)DP、DD可反映血栓形成后的溶栓活性，因此它們是代表體內(nèi)凝血激活及繼發(fā)性纖溶的特異性分子標(biāo)志物[7]。

有文獻(xiàn)報(bào)道稱，惡性腫瘤患者靜脈血栓發(fā)生率是非惡性腫瘤患者的2倍（1.6%vs 0.8%），而住院治療的惡性腫瘤患者比同期住院的非惡性腫瘤患者靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高46%～50%[8]。而本研究入組患者靜脈血栓形成概率是14.2%（34/240），低于上述研究，這可能與本研究樣本量偏小，均為實(shí)體腫瘤患者，且絕大部分患者可適當(dāng)活動(dòng)有關(guān)系。另有相關(guān)研究報(bào)道，長期深靜脈置管術(shù)化療及胃腸外營養(yǎng)對(duì)血管壁的損傷會(huì)加大靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[2]，本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)隨著化療的進(jìn)行，血漿ADP、FH2、FDP和DD水平大體呈現(xiàn)出升高的趨勢(shì)。隨著患者抗凝治療的深入，化療第6個(gè)療程時(shí)，兩組患者血漿ADP、FH2、FDP和DD水平大體回落，且栓塞組患者除ADP外，其余3項(xiàng)指標(biāo)均接近非栓塞組。這說明接受抗凝治療是晚期惡性腫瘤患者必要的預(yù)防保護(hù)措施。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示血漿ADP、FH2、FDP和DD水平的變化對(duì)晚期惡性腫瘤患者靜脈血栓形成的診斷可能具有一定的臨床價(jià)值，患者化療期間接受適當(dāng)?shù)目鼓委熓怯斜匾摹?/p>

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2015-05-19）

（本文編輯：李媚）

313000 湖州市中心醫(yī)院腫瘤科

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