唐文新 朱齊豐 龔向陽(yáng) 朱丞 王奕權(quán) 陳樹(shù)林

●論 著

強(qiáng)迫癥患者全腦灰質(zhì)與靜息態(tài)功能影像研究

唐文新 朱齊豐 龔向陽(yáng) 朱丞 王奕權(quán) 陳樹(shù)林

目的 探討強(qiáng)迫癥患者腦結(jié)構(gòu)及腦功能異常以及治療前后的變化。方法 采用3.0T核磁共振儀對(duì)18例未服藥強(qiáng)迫癥患者治療前后進(jìn)行全腦掃描，獲得高分辨率3D-T結(jié)構(gòu)后，采用優(yōu)化的基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)方法（VBM）計(jì)算全腦灰質(zhì)容積；靜息態(tài)功能磁共振成像（fMRI）數(shù)據(jù)采用低頻振幅（ALFF）方法處理，并與16例年齡、性別相匹配的正常人群相對(duì)照。結(jié)果 與對(duì)照組相比，強(qiáng)迫癥組右側(cè)丘腦、雙側(cè)扣帶回左側(cè)尾狀核及右側(cè)蒼白球體灰質(zhì)容積減少（P＜0.05）；小腦前葉、左側(cè)眶額上回、右側(cè)額中回、左側(cè)顳中回、左楔前葉、中央前回、中央后回等皮質(zhì)結(jié)構(gòu)灰質(zhì)容積增加（P＜0.05）；右側(cè)小腦與右側(cè)頂葉靜息態(tài)fMRI過(guò)度激活，左側(cè)扣帶回、豆?fàn)詈伺c尾狀核激活減弱（P＜0.05）；藥物治療反應(yīng)良好的強(qiáng)迫癥患者左側(cè)丘腦、左側(cè)豆?fàn)詈?、左?cè)殼核、左側(cè)前、后扣帶回灰質(zhì)容積均較治療前明顯增加（均P＜0.05）；靜息態(tài)fMRI結(jié)果提示治療前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 強(qiáng)迫癥患者存在多個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)容積和靜息態(tài)腦功能異常，有效的藥物治療可部分逆轉(zhuǎn)這種異常狀態(tài)。

強(qiáng)迫癥 基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)方法 靜息態(tài)功能磁共振 灰質(zhì) 容積

【 Abstract】 Objective To study whole brain gray matter and resting state functional image with MRI scan in obsessive-compulsive disorder(OCD)patients. Methods Brain magnetic resonance imaging(MRI)and resting state functional MRI(fMRI)were performed in 18 OCD patients and 16 healthy subjects.High-resolution three-dimensional images were processed using the voxel-based morphometry method.Resting state function image data was processed by ALFF method. Results There was a decrease in gray matter volume in the right thalamus,bilateralcingulate cortex,left caudate nucleus and right globus pallidus(P＜0.05),and an increase in gray matter volume in the cerebellum anterior lobe,left orbitofrontalgyrus,right middle frontal gyrus,left middle temporal gyrus,left precuneus,precentral gyrus and postcentral gyrus (P＜0.05)in OCD patients.OCD patients had overactivation of the right cerebellum and right parietal lobe and reduced activation of the left cingulate gyrus, putamen and caudate nucleus on resting fMRI(P＜0.05).OCD patients whose symptoms were improved after drug treatment had a significant increase in gray matter volume in the left thalamus,left putamen,left shell nucleus,left posterior and anterior cingulate gyrus(P＜0.05),but no significant differences were found on resting fMRI before and after treatment(P＞0.05). Conclusion There are abnormalities of the gray matter volume and resting fMRI in a number of brain regions in OCD patients,and the abnormalities can be partially reversed after effective drug treatment.

【 Key words】 Obsessive-compulsive disorder Voxel-based morphometry Resting state functional magnetic resonance imaging Gray matterVolume

強(qiáng)迫癥是臨床上很常見(jiàn)且難以治愈的一類(lèi)精神障礙。20世紀(jì)80年代以來(lái)，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的證據(jù)表明“皮層-紋狀體-丘腦-皮層”（cortical-striato-thalamo-cortical，CSTC）環(huán)路功能異常是強(qiáng)迫癥發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)[1-2]。基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)方法（voxel-based morphometry，VBM）作為目前腦結(jié)構(gòu)成像的主要方法之一，自2000年提出后就被廣泛用于強(qiáng)迫癥研究，且主要集中在CSTC環(huán)路上腦區(qū)結(jié)構(gòu)，但并不具有一致性，可能與樣本大小、是否接受藥物治療有關(guān)，也可能與強(qiáng)迫癥的異質(zhì)性有關(guān)。到目前為止，強(qiáng)迫癥關(guān)鍵腦區(qū)的結(jié)構(gòu)變化仍未十分明確。5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）是目前有效治療強(qiáng)迫癥的一線藥物，但以往療效的研究常停留在臨床癥狀康復(fù)評(píng)估這一水平，較少探討藥物是否造成強(qiáng)迫癥患者腦結(jié)構(gòu)或腦功能的改變，從生理上改善強(qiáng)迫癥病程，促進(jìn)患者康復(fù)。因此，筆者通過(guò)優(yōu)化的VBM方法比較未服藥的強(qiáng)迫癥患者與健康人之間的腦結(jié)構(gòu)與功能的差異，并結(jié)合靜息態(tài)功能磁共振成像（fMRI）和藥物治療前后觀察，探索強(qiáng)迫癥患者腦結(jié)構(gòu)與功能的變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 強(qiáng)迫癥組：為2012年1月至2014年6月就診于杭州市第七人民醫(yī)院門(mén)診或住院的嚴(yán)重強(qiáng)迫癥患者共18例，男11例，女7例；年齡18～54（27.3± 10.4）歲；Y-BOCS評(píng)分26～38（29.7±3.4）分；病程6個(gè)月～20年，平均（8.1±5.7）年；受教育年限9～16（13.5± 2.4）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-Ⅳ）強(qiáng)迫障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）耶魯-布郎強(qiáng)迫量表（Y-BOCS）總分≥25分，漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評(píng)分＜18分；（3）年齡18～60歲，右利手，初中以上文化；（4）入組前4周內(nèi)未服用SSRIs及其他精神藥物；（5）體內(nèi)無(wú)金屬植入。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在腦器質(zhì)性疾病、酒精或藥物成癮依賴(lài)、DSM-IV中其他精神障礙，以及因不能配合檢查影響MR圖像質(zhì)量者。選擇社區(qū)健康招募者（16例）作為對(duì)照組，男10例，女6例，年齡19～51（26.8±9.8）歲；受教育年限11～16（13.9±2.0）年。對(duì)照組均為右利手，初中以上文化，無(wú)重大軀體疾病和精神疾病，體內(nèi)無(wú)金屬植入物。兩組對(duì)象性別、年齡、受教育程度等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 強(qiáng)迫癥組患者均接受鹽酸舍曲林（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格50mg/片）治療，起始藥量為50mg/d，2周內(nèi)加至200mg/d，共治療12周；其中經(jīng)過(guò)鹽酸舍曲林抗強(qiáng)迫治療12周后復(fù)查Y-BOCS減分率≥50%，且完成了頭顱fMRI第2次復(fù)查者共11例，歸為改善良好組。另有6例僅完成藥物治療觀察但未完成頭顱fMRI第2次復(fù)查，1例于治療3周后失訪脫落。

1.3 圖像獲取 所有受試者均依照同一準(zhǔn)則進(jìn)行了3.0T的磁共振掃描實(shí)驗(yàn)，首先完成定位像的掃描，而后進(jìn)行T1和T2像掃描以排除結(jié)構(gòu)異常者。隨后采用快速梯度回?fù)苄蛄校‵SPGR）進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)磁共振掃描（TR/TE=10.5/2ms，F(xiàn)OV=240mm，matrix size=256×256，slice thickness=1.8mm），而后再進(jìn)行靜息態(tài)fMRI掃描實(shí)驗(yàn)（TR/TE=5 500/78ms，F(xiàn)OV=240mm，matrix size= 512×512，20slices，slice thickness=6.00mm）。掃描時(shí)，受試者仰臥于掃描臺(tái)上，頭部擺放舒適并予以泡沫墊固定以減少頭動(dòng)。fMRI圖像通過(guò)分析光盤(pán)刻錄的DICOM文件獲得，所采集圖像由放射科醫(yī)師閱讀，所有納入者均未發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)異常。

1.4 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所得到的高分辨率3DT結(jié)構(gòu)像采用優(yōu)化的VBM方法（Gaussian kernel=4×4× 4mm，voxel size=3×3×3）處理（Ashburner＆Friston，2000）；所得到的靜息態(tài)功能像數(shù)據(jù)采用ALFF方法處理（0.01～0.08Hz）。統(tǒng)計(jì)分析采用 MRIcro軟件（http∶// www.mricro.com）、統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖SPM8（statistical parametric mapping，http∶//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）軟件、DPARSF軟件以及REST軟件(http∶//restingfmri.sourceforge.net)，對(duì)強(qiáng)迫癥組和對(duì)照組的靜息態(tài)fMRI、全腦灰質(zhì)體積進(jìn)行基于體素VBM的雙樣本t檢驗(yàn)，并對(duì)改善良好組進(jìn)行治療前后配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。結(jié)果采用RSET軟件以圖像及表格形式呈現(xiàn)（P＜0.05，AlphaSim校正）。

2 結(jié)果

2.1 強(qiáng)迫癥患者大腦灰質(zhì)的VBM結(jié)構(gòu)像變化與對(duì)照組比較 強(qiáng)迫癥患者右側(cè)丘腦、右側(cè)蒼白球、雙側(cè)扣帶回以及左尾狀核存在灰質(zhì)容積的減少；而小腦前葉、左側(cè)眶額上回、右側(cè)額中回、左側(cè)顳中回、左側(cè)楔前葉、中央前回、中央后回等皮質(zhì)結(jié)構(gòu)存在廣泛的灰質(zhì)容積的增加（表1、圖1-2）。

2.2 強(qiáng)迫癥患者的fMRI像變化 與對(duì)照組比較，強(qiáng)迫癥組的右側(cè)小腦與右側(cè)頂葉存在過(guò)度激活的情況，而左側(cè)扣帶回、豆?fàn)詈伺c尾狀核存在激活減弱的情況見(jiàn)表2、圖3。

2.3 藥物治療改善良好組的VBM結(jié)構(gòu)像、fMRI功能像變化 選取鹽酸舍曲林治療后改善良好組11例強(qiáng)迫癥患者的VBM結(jié)構(gòu)像、靜息態(tài)fMRI功能像數(shù)據(jù)，進(jìn)行治療前、后配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：強(qiáng)迫癥患者左側(cè)丘腦、左側(cè)豆?fàn)詈?、左?cè)殼核，以及左側(cè)前、后扣帶回灰質(zhì)容積均較治療前顯著增加（表3）。靜息態(tài)fMRI結(jié)果提示治療前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。再將改善良好組治療后的數(shù)據(jù)與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)皮層下結(jié)構(gòu)的容積減少情況雖然有所好轉(zhuǎn)，但是仍低于對(duì)照組容積（圖4-5）。

圖1 強(qiáng)迫癥患者皮層下結(jié)構(gòu)容積減少情況

圖2 強(qiáng)迫癥患者皮質(zhì)容積增加情況

圖3 強(qiáng)迫癥患者左側(cè)扣帶回、豆?fàn)詈伺c尾狀核存在明顯的激活減弱（P＜0.05，AlphaSim校正，cluster size＞228）

表2 強(qiáng)迫癥組與對(duì)照組相比f(wàn)MRI變化的腦區(qū)

表3 藥物治療后改善良好組治療前后灰質(zhì)容積變化的腦區(qū)

圖4 改善良好組灰質(zhì)容積增加情況

圖5 改善良好組較對(duì)照組灰質(zhì)容積減少情況

3 討論

本研究采用VBM及靜息態(tài)fMRI方法探究了強(qiáng)迫癥患者的腦結(jié)構(gòu)及腦功能的異常，并在功能像與結(jié)構(gòu)像之間找到了較為一致的變化趨勢(shì)，即：高級(jí)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)如眶額葉灰質(zhì)容積增加，頂葉灰質(zhì)容積增加且激活增強(qiáng)，皮層下結(jié)構(gòu)（如扣帶回、紋狀體）灰質(zhì)容積減少且激活減弱，小腦灰質(zhì)容積增加且激活增強(qiáng)。這種功能與結(jié)構(gòu)像的相互印證是其他研究所沒(méi)有達(dá)到的。

眶額葉皮質(zhì)（OFC）容積增加的結(jié)果在先前的研究中已有發(fā)現(xiàn)。作為CSTC環(huán)路中的高級(jí)中樞，OFC的容積變化仍有爭(zhēng)議，Meta分析的結(jié)果則是強(qiáng)迫癥患者OFC容積無(wú)明顯改變，強(qiáng)迫癥中OFC灰質(zhì)容積的變化更可能是代償性的改變[3]。然而，靜息態(tài)fMRI及任務(wù)下fMRI等功能影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者存在OFC過(guò)度活躍的情況[4-5]。OFC的活躍，導(dǎo)致過(guò)分夸大的對(duì)危險(xiǎn)、衛(wèi)生或者傷害的擔(dān)憂(yōu)情緒產(chǎn)生，并可能衍變成為對(duì)感知到威脅的持續(xù)性注意，即強(qiáng)迫思維[3]。在結(jié)構(gòu)、功能影像和理論模型支持的基礎(chǔ)上，本研究也發(fā)現(xiàn)了眶額葉皮質(zhì)容積有增加的變化，遺憾的是，靜息態(tài)fMRI結(jié)果表明本組強(qiáng)迫癥患者以皮層下結(jié)構(gòu)如扣帶回、紋狀體激活減弱為主，并未發(fā)現(xiàn)OFC的過(guò)度激活。這種研究結(jié)果的不同，可能提示強(qiáng)迫癥患者CSTC環(huán)路上的功能異常腦區(qū)存在差異，也可能與強(qiáng)迫癥的異質(zhì)性有關(guān)。

扣帶回灰質(zhì)容積的改變，不論是前扣帶回還是后扣帶回，均表現(xiàn)為容積的減少[6-7]。與本研究結(jié)果一致。尤其是前扣帶回（ACC），作為錯(cuò)誤處理中樞，在強(qiáng)迫癥發(fā)病機(jī)制中有著不可替代的作用[1]。扣帶回灰質(zhì)容積的減少與其靜息態(tài)功能的減弱相一致，提示強(qiáng)迫癥患者的錯(cuò)誤處理中樞可能存在功能紊亂，以至于難以作出正確的判斷與決擇，導(dǎo)致重復(fù)性的強(qiáng)迫癥狀。

丘腦在CSTC環(huán)路中發(fā)揮著門(mén)控作用，功能紊亂可能會(huì)導(dǎo)致情緒與認(rèn)知信息的傳輸及其在皮層下的整合加工的障礙[2]。功能影像研究發(fā)現(xiàn)丘腦存在激活減弱的情況并認(rèn)為丘腦的門(mén)控作用減弱會(huì)導(dǎo)致環(huán)路中高級(jí)皮層結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的神經(jīng)沖動(dòng)無(wú)法得到良好的抑制，從而導(dǎo)致高級(jí)皮質(zhì)處于過(guò)度活躍的狀態(tài)，使得強(qiáng)迫思維不斷得到強(qiáng)化[8]。本研究發(fā)現(xiàn)患者丘腦灰質(zhì)容積減少，提示丘腦結(jié)構(gòu)性異常可能是強(qiáng)迫癥重要病理基礎(chǔ)。也有VBM研究報(bào)道了丘腦灰質(zhì)容積的增加[7]，這可能是由用藥、中西方患者的差異性以及強(qiáng)迫癥癥狀維度及嚴(yán)重程度差異所導(dǎo)致。紋狀體被認(rèn)為是強(qiáng)迫癥發(fā)病機(jī)制中最重要的一環(huán)，在強(qiáng)迫癥病理基礎(chǔ)中發(fā)揮重要作用[9－10]。它的異常往往引發(fā)丘腦的門(mén)控減弱以及高級(jí)皮質(zhì)的過(guò)度激活[8]。本研究結(jié)果顯示紋狀體特別是尾狀核、豆?fàn)詈舜嬖诓煌潭鹊幕屹|(zhì)容積減少，且靜息態(tài)功能激活減弱，也印證了上述觀點(diǎn)。

縱向MRI研究已經(jīng)表明SSRIs具有逆轉(zhuǎn)強(qiáng)迫癥腦區(qū)結(jié)構(gòu)異常的作用。Lazaro等[11]對(duì)青少年強(qiáng)迫癥患者進(jìn)行SSRIs治療后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療穩(wěn)定后的青少年在腦形態(tài)學(xué)上與正常對(duì)照已無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示SSRIs具有改善腦結(jié)構(gòu)的作用。本研究的結(jié)果與他們一致，認(rèn)為經(jīng)過(guò)為期12周的鹽酸舍曲林足量治療后，扣帶回及紋狀體灰質(zhì)容積減少的結(jié)構(gòu)異常得到了部分改善，灰質(zhì)容積增加，反映在臨床上則是患者的癥狀得到了明顯改善，且這一結(jié)果與Hoexter等[10]的研究結(jié)果較為一致，均出現(xiàn)左側(cè)殼的灰質(zhì)容積增加。除了左側(cè)殼的灰質(zhì)容積增加，左側(cè)前、后扣帶回的容積也得到了一定程度的恢復(fù)。

本研究fMRI提示強(qiáng)迫癥患者組存在右側(cè)小腦和右側(cè)頂葉過(guò)度激活，頂葉激活區(qū)域主要集中在Broca 31區(qū)和4區(qū)，而左側(cè)扣帶回、豆?fàn)詈伺c尾狀核則存在激活減弱的情況；同時(shí)VBM結(jié)果提示患者中央前回、中央后回以及小腦存在灰質(zhì)容積增加，雙側(cè)扣帶回以及雙側(cè)紋狀體（尾狀核及豆?fàn)詈耍┐嬖诨屹|(zhì)容積的減少。這些腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的變化提示強(qiáng)迫癥患者還存在頂葉-小腦環(huán)路功能增強(qiáng)，而皮層下功能減弱，然而腦灰質(zhì)容積變化與靜息態(tài)功能之間的因果關(guān)系，仍有待進(jìn)一步研究加以闡明。

本研究存在一些不足之處：研究樣本數(shù)目相對(duì)較少（患者18例，完成fMRI復(fù)查僅11例），無(wú)法根據(jù)癥狀維度分別進(jìn)行影像學(xué)研究；觀察時(shí)間偏短，靜息態(tài)腦功能影像的變化不明顯；與絕大多數(shù)VBM研究一樣，在分析VBM報(bào)告時(shí)無(wú)法避免地存在一定的主觀偏見(jiàn)[12]。但是，同時(shí)也努力將以前研究存在的問(wèn)題或不足在本研究中加以克服：將靜息態(tài)fMRI、VBM研究、SSRIs治療研究相結(jié)合，多角度印證了CSTC環(huán)路異常在強(qiáng)迫癥發(fā)病機(jī)制中的重要作用；利用優(yōu)化的全腦VBM方法，避免了以往感興趣區(qū)域方法報(bào)告腦區(qū)異常時(shí)導(dǎo)致的主觀偏倚。

[1] Milad M R,Rauch S L.Obsessive-compulsive disorder:beyond segregated cortico-striatal pathways[J].Trends Cogn Sci,2012, 16(1):43-51.

[2] Pauls DL,Abramovitch A,Rauch S L,et al.Obsessive-compulsive disorder:an integrative genetic and Neurobiological perspective [J].Nat Rev Neurosci,2014,15(6):410-424.

[3] Radua J,van den HeuvelO A,Surguladze S,et al.Meta-analytical comparison of voxel-based morphometry studies in obsessive-compulsive disorder vs other anxiety disorders[J].Arch Gen Psychiatry,2010,67(7):701-711.

[4] Fitzgerald K D,Welsh R C,Stern E R,et al.Developmental alterations offrontal-striatal-thalamic connectivity in obsessive-compulsive disorder[J].J Am Aca Child Adolesc Psychiatry,2011,50 (9):938-948.

[5] Hou J,Wu W,Lin Y,et al.Localization ofcerebralfunctionaldeficits in patients with obsessive-compulsive disorder:a resting-state fMRIstudy[J].J Affect Disord,2012,138(3):313-321.

[6] Matsumoto R,Ito H,TakahashiH,et al.Reduced gray matter volume of dorsal cingulate cortex in patients with obsessive-compulsive disorder:Avoxel-based morphometric study[J].Psychiatry Clin Neurosci,2010,64(5):541-547.

[7] Yoo S Y,Roh MS,ChoiJ S,et al.Voxel-based morphometry studyofgray matter abnormalities in obsessive-compulsive disorder[J]. J Korean Med Sci,2008,23(1):24-30.

[8] Del Casale A,Kotzalidis G D,Rapinesi C,et al.Functional neuroimaging in obsessive-compulsive disorder[J].Neuropsychobiology,2011,64(2):61-85.

[9] Zarei M,Mataix-Cols D,Heyman I,et al.Changes in gray matter volume and white matter microstructure in adolescents with obsessive-compulsive disorder[J].Biol Psychiatry,2011,70(11): 1083-1090.

[10] Hoexter MQ,de Souza Duran F L,D'Alcante C C,et al.Gray matter volumes in obsessive-compulsive disorder before and after fluoxetine or cognitive-behavior therapy:a randomized clinical trial[J].Neuropsychopharmacology,2012,37(3):734-745.

[11] Lazaro L,Castro-Fornieles J,CullellC,et al.Avoxel-based morphometric MRI study of stabilized obsessive-compulsive adolescent patients[J].Prog NeuropsychopharmacolBiolPsychiatry, 2011,35(8):1863-1869.

[12] Fusar-Poli P,Radua J,Frascarelli M,et al.Evidence of reporting biases in voxel-based morphometry (VBM)studies of psychiatric and neurologicaldisorders[J].Human Brain Mapping,2014, 35(7):3052-3065.

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)推薦）

MRI scan of whole brain gray matter and resting state functional image in patients with obsessive compulsive disorder

TANG Wenxin,ZHU Qifeng,GONG Xiangyang,et al.Department of Psychiatry,Hangzhou Seventh People's Hospital，Hangzhou 310013,China

2016-03-14）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

杭州市科技局重點(diǎn)專(zhuān)科專(zhuān)病項(xiàng)目(20100733Q17)

310013 杭州市第七人民醫(yī)院精神科（唐文新、朱丞、王奕權(quán)）；浙江大學(xué)心理系（朱齊豐、陳樹(shù)林）；浙江省人民醫(yī)院放射科（龔向陽(yáng)）

陳樹(shù)林，E-mail：chenshulin@zju.edu.cn