張慶玉 朱珍珍 付建飛 季蘊辛 劉雅輝 楊璐 鄔丹娟 王訓強 樓忠澤 阮列敏

復發(fā)性抑郁癥患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子水平變化及與臨床療效的相關性

張慶玉 朱珍珍 付建飛 季蘊辛 劉雅輝 楊璐 鄔丹娟 王訓強 樓忠澤 阮列敏

目的 探討復發(fā)性抑郁癥患者血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平與臨床特征及療效的關系。方法 對59例復發(fā)性抑郁癥患者（抑郁癥組）給予抗抑郁藥物（SSRIs）治療并隨訪8周；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），測定抑郁癥組治療前后第4、8周及60例正常人（健康對照組）的血清VEGF水平，采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）減分率評定療效。結果 家族史陽性、伴有自殺行為的患者VEGF水平偏低（P=0.001、0.026）；抑郁癥組血清VEGF水平較健康對照組高（P=0.038），用藥后有升高趨勢，第8周時血清VEGF水平與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.011）；第4、8周HAMD總分逐漸降低并均明顯低于治療前（均P=0.001）；第4周血清VEGF增加率和HAMD減分率無關（P=0.839），第8周血清VEGF增加率和HAMD減分率呈正相關（P=0.032）。結論 復發(fā)性抑郁癥患者血清VEGF水平高于健康對照組，治療前后VEGF水平變化尚不能作為評價療效的特異性指標。

抑郁癥 血管內(nèi)皮生長因子 療效

神經(jīng)營養(yǎng)假說認為，抑郁癥與腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的降低有關[1]，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有促進神經(jīng)細胞生長、保護神經(jīng)細胞、增強突觸可塑性等作用[2-3]。有研究表明，抑郁模型小鼠腦內(nèi)VEGF水平明顯降低，抗抑郁治療后能提高VEGF表達[4-5]，但目前關于VEGF的臨床研究結果不一，國內(nèi)少見VEGF與復發(fā)性抑郁癥相關性的報道。筆者通過測定復發(fā)性抑郁癥患者治療前后血清VEGF水平，探討血清VEGF水平與抑郁癥及治療效果的相關性，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2012年12月至2014年6月在寧波市第一醫(yī)院和寧波市康寧醫(yī)院就診的復發(fā)性抑郁癥患者70例，治療第4周時脫落5例，第8周時脫落6例，脫落原因主要為失訪3例、服藥依從性差3例、藥物不良反應/更換藥物2例、轉躁2例、其他1例。最終納入患者59例（寧波市第一醫(yī)院30例，寧波市康寧醫(yī)院29例），男22例，女37例，年齡18～65歲，平均（45.1± 14.2）歲；BMI（22.7±2.0）kg/m2，平均受教育年限（10±3）年；發(fā)病年齡（29.7±18.4）歲，本次病程（2.5±2.1）個月，總病程15d～40年，中位數(shù)3年。選擇寧波市第一醫(yī)院職工及實習生60例作為健康對照組，男25例，女35例，年齡18～65歲，平均（44.4±13.1）歲；BMI（21.0±2.3）kg/ m2；平均受教育年限（14±3）年。兩組間性別、年齡、BMI、平均受教育年限比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。本研究通過寧波市第一醫(yī)院和寧波市康寧醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象或監(jiān)護人均簽署知情同意書。臨床診斷和心理測量由2位主治及以上精神科醫(yī)師負責。

1.2 納入與排除標準 抑郁癥組納入標準：（1）符合《國際疾病分類》（ICD-10）抑郁癥診斷標準[6]；（2）年齡≥18歲，性別、種族不限；（3）17項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評分≥18分、楊氏躁狂量表（YMRS）＜7分[7]；（4）發(fā)作次數(shù)≥2次；（5）本人或法定監(jiān)護人簽署知情同意書，且之前服用其他類抗抑郁藥者需經(jīng)歷1周藥物洗脫期。排除標準：（1）合并其他精神障礙，合并高血壓、高血脂、糖尿病、炎癥性疾病、中風、自身免疫性疾病等疾??；（2）治療期間合并使用抗精神病藥；（3）物質(zhì)濫用或依賴史；（4）哺乳期或妊娠期婦女。健康對照組納入標準：HAMD-17＜7分，YMRS＜7分，無軀體和精神疾病，一級親屬無精神病史。排除標準同抑郁癥組。

1.3 方法

1.3.1 量表及療效評定 入組后第1天（治療前）分別對抑郁癥組和健康對照組進行HAMD和YMRS評定，第4、8周對抑郁癥組進行HAMD和YMRS評定。其中，HMAD總分＞24分為重度抑郁，17分＜總分≤24分為中度抑郁，7分＜總分≤17分為輕度抑郁；YMRS總分＞13分視為轉躁；以HAMD減分率評估抗抑郁療效，HAMD減分率=（治療前-治療后）/治療前×100%，減分率＜30%無效，30%～49%為好轉，50%～79%為顯效，≥80%為痊愈。

1.3.2 標本的采集和血清VEGF水平檢測 于早晨8∶00～10∶00采集受試者空腹肘靜脈血5ml，置于EDTA抗凝真空采血管中，室溫靜置2h，高速離心15min（2 000g/ 15min），取上清液放入EP管內(nèi)，放入-80℃低溫冰箱保

存待測。抑郁癥組和健康對照組均在治療前采血，抑郁癥組在第4、8周期再次采血。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清VEGF水平，人VEGF試劑盒購自上海依科賽生物制品有限公司，檢測范圍15.63～1 000pg/ ml，靈敏度4pg/ml。

1.3.3 藥物治療 給予五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）治療，其中帕羅西汀36例（20～40mg/d），舍曲林16例（20～50mg/d），艾司西酞普蘭7例（10～20mg/d）。其中，藥物合并電休克治療（ECT）者4例，平均（5±3）次。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，兩組比較用t檢驗，多組比較采用方差分析，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，不同因素間的相關分析采用Pearson相關法。

2 結果

2.1 兩組治療前血清VEGF水平比較 抑郁癥組血清VEGF水平[（54.90±22.93）pg/ml]較健康對照組[（46.47± 16.94）pg/ml]高，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.81，P=0.038），見圖1。

圖1 抑郁癥組與健康對照組血清VEGF水平

2.2 抑郁癥組治療前VEGF水平與人口統(tǒng)計學特征及臨床特征的關系 抑郁癥組治療前血清VEGF水平與年齡、BMI均無關（r=-0.100、-0.091，P=0.505、0.545）；抑郁癥組治療前血清VEGF水平在性別、是否吸煙中的分布無統(tǒng)計學差異（t=-0.503、-1.678，P=0.618、0.118）；有自殺行為組血清VEGF水平明顯低于無自殺行為組，差異有統(tǒng)計學意義（t=-2.310，P=0.026）；家族史陽性組血清VEGF水平明顯低于陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（t=-4.40，P=0.001）；輕度、中度、重度之間血清VEGF水平差異無統(tǒng)計學意義（F=0.678，P=0.513）；服用帕羅西汀組、舍曲林組、艾司西酞普蘭組之間血清VEGF水平差異無統(tǒng)計學意義（F=0.342，P=0.642）；單獨服藥組與藥物合并ECT組之間差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.966，P=0.339）；詳見表1。

2.3 抑郁癥組治療前后血清VEGF水平及HAMD評分的比較 與治療前相比，抑郁癥組第4周血清VEGF水平升高，但差異無統(tǒng)計學意義（t=0.143，P=0.268）；第8周血清VEGF水平與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（t= 3.285，P=0.011）；第4、8周HAMD評分逐漸降低并均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（t=2.863、3.531，P=0.001、0.001）,詳見表2；第4、8周平均減分率分別為28%（無效）、49%（好轉）。治療前、第4周血清VEGF水平與HAMD總分均無關（r=0.114、0.021，P=0.447、0.887）；第8周血清VEGF水平與HAMD呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義（r=-0.321，P=0.028）。

表1 抑郁癥組治療前VEGF水平與人口統(tǒng)計學特征及臨床特征的關系

表2 抑郁癥組治療前后血清VEGF水平變化及HAMD評分的比較

2.4 抑郁癥組治療后血清VEGF水平變化與HAMD減分率的關系 第4周血清VEGF增加率和HAMD減分率無關（r=0.030，P=0.839）；第8周血清VEGF增加率和HAMD減分率呈正相關（r=0.313，P=0.032），詳見表3。

表3 抑郁癥組治療后血清VEGF水平變化與HAMD減分率

3 討論

VEGF可以促進神經(jīng)細胞生長、保護神經(jīng)細胞、增強突觸可塑性[2-3]，是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子?；A研究表明，抑郁模型小鼠腦內(nèi)VEGF水平明顯降低，抗抑郁治療能提高VEGF表達；在給予抑郁小鼠拉莫三嗪、氟西汀、丙咪嗪等藥物治療后，可觀察到小鼠腦內(nèi)神經(jīng)細胞和血管內(nèi)皮細胞增殖、VEGF mRNA和蛋白水平表達增加，并伴有明顯的抑郁行為逆轉，VEGF受體阻滯劑能夠阻斷上述過程[4-5]；除藥物外，ECT也能使海馬區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達增加，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、VEGF[8-10]。

然而，目前臨床研究尚未取得一致性結論，有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者VEGF水平明顯高于非抑郁人群[11-13]，也有研究顯示難治性抑郁患者體內(nèi)VEGF水平?jīng)]有變化或者降低[14-15]。國外兩項薈萃分析結果顯示，抑郁癥患者VEGF水平明顯高于健康對照組[16-17]，本研究結果與Berent等[11]的研究結果一致。筆者認為設計的不統(tǒng)一性可能是造成上述結果不同的重要原因，如種族之間蛋白表達存在差異性[1]，另外檢測對象（蛋白/mRNA）、檢測對象來源（血清/血漿）以及研究疾病的程度（抑郁狀態(tài)/抑郁癥）也具有一定差異性，這些均有可能對研究結果造成干擾。

關于抑郁癥患者體內(nèi)VEGF水平表達不一的結果，這可能和機體的自我修復狀態(tài)有關[1]，即高水平VEGF可能代表了受到損傷的海馬神經(jīng)元正在進行有效自我修復，而低水平VEGF可能預示著機體不能有效應對目前的疾病狀態(tài)，比如病情越重、經(jīng)藥物治療無效的患者VEGF水平普遍偏低[14，18]，本研究也發(fā)現(xiàn)，存在自殺行為的患者體內(nèi)VEGF水平明顯偏低，這與Isung等[19]的研究結果一致。所以，筆者推測VEGF水平偏低引起海馬神經(jīng)元的萎縮可能與抑郁癥核心癥狀密切相關。

本研究結果顯示，抑郁癥組治療后血清VEGF水平逐漸升高，同時HAMD得分明顯降低；第8周時VEGF增加率和HAMD減分率呈明顯正相關，說明VEGF水平明顯升高的同時伴隨抑郁癥狀改善，但第4周時未能觀察到VEGF水平變化與療效的相關性；國外有學者對經(jīng)過文拉法辛和米氮平治療的患者血清VEGF水平進行比較，沒有發(fā)現(xiàn)治療前后VEGF水平有變化[20]。基于以上研究結果，筆者認為VEGF水平變化尚不能作為評價療效的特異性指標。

Minelli等[21]對67例難治性抑郁癥患者進行ECT治療，結果發(fā)現(xiàn)ECT治療結束1個月后的VEGF水平比治療初明顯提高，且VEGF水平的增加率與療效相關；國內(nèi)張敏玲等[22]的研究顯示難治性抑郁癥患者經(jīng)過ECT治療后VEGF水平較前提高，但差異無統(tǒng)計學意義。本研究未發(fā)現(xiàn)ECT與VEGF的相關性，這可能和接受ECT治療的患者數(shù)量（4例）偏少有關。但目前基礎研究已經(jīng)證實ECT通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTORC1）等分子通路，引起VEGF表達水平增加[23]，所以關于ECT與VEGF的關系臨床研究需要將來深入探索。

[1] Clark-Raymond,Halaris.VEGF and depression:a comprehensive assessment ofclinicaldata[J].J Psychiatr Res,2013,47(8):1080-1087.

[2] Mani,Khaibullina,Krum,et al.Vascular endothelial growth factor enhances migration of astroglial cells in subventricular zone neurosphere cultures[J].Journalof neuroscience research,2010,88 (2):248-257.

[3] Tassone,Maran,Masola,et al.Antidepressant hyperforin up-regulates VEGF in CNS tumour cells[J].Pharmacological Research, 2011,63(1):37-43.

[4] Sun Li.VEGF regulates antidepressant effects of lamotrigine[J]. Eur Neuropsychopharmacol,2012,22(6):424-430.

[5] Warner-Schmidt J L,Duman R S.VEGF is an essential mediator of the neurogenic and behavioral actions of antidepressants[J]. Proc NatlAcad SciU S A,2007,104(11):4647-4652.

[6] American Psychiatric Association Diagnostic and StatisticalManualof MentalDisorders(DSM-Ⅳ)[M].Washington DC:American Psychiatric Press,1994:371-391.

[7] 張作記.行為醫(yī)學量表手冊[M].北京:中華醫(yī)學電子音像出版社,2005: 225-293.

[8] Greene,Banasr M,Lee,et al.Vascular endothelial growth factor signaling is required for the behavioral actions of antidepressant treatment:pharmacologicaland cellular characterization[J].Neuropsychopharmacology,2009,34(11):59-68.

[9] Altar,Laeng,Jurata,et al.Electroconvulsive seizures regulate gene expression of distinct neurotrophic signaling pathways[J].J Neurosci,2004,24(11):67-77.

[10] Warner-Schmidt,Madsen,Duman.Electroconvulsive seizure restores neurogenesis and hippocampus-dependentfear memory after disruption by irradiation[J].Eur J Neurosci,2008, 27(6):85-93.

[11] Berent,Macander,Szemraj,et al.Vascular endothelial growth factor A gene expression level is higher in patients with major depressive disorder and not affected by cigarette smoking,hyperlipidemia or treatment with statins[J].Acta Neurobiol Exp (Wars),2014,74(1):82-90.

[12] Clark-Raymond,Meresh,Hoppensteadt,et al.Vascular Endothelial Growth Factor:A potential diagnostic biomarker for major depression[J].J Psychiatr Res,2014,23(6):22-27.

[13] Elfving,Buttenschon,Foldager,et al.Depression and BMI influences the serum vascular endothelialgrowth factor level[J].Int J Neuropsychopharmacol,2014,17(9):1409-1417.

[14] Kotan,Sarandol,Kirhan,et al.Serum brain-derived neurotrophic factor,vascular endothelialgrowth factor and leptin levels in patients with a diagnosis of severe major depressive disorder with melancholic features[J].Ther Adv Psychopharmacol,2012,2(2): 65-74.

[15] Isung,Mobarrez,Nordstrom,et al.Low plasma vascular endothelial growth factor(VEGF)associated with completed suicide[J].World J BiolPsychiatry,2012,13(6):468-473.

[16] Carvalho,Ko hler,Mcintyre,et al.Peripheral vascular endothelial growth factor as a noveldepression biomarker-A meta-analysis[J].Psychoneuroendocrinology,2015,62(3):18-26.

[17] Tseng P T,Cheng YS,Chen YW,et al.Increased levels of vascular endothelial growth factor in patients with major depressive disorder:A meta-analysis[J].European Neuropsychopharmacology the Journal of the European College of Neuropsychopharmacology,2015,25(10):22-30.

[18] Fornaro,Rocchi,Escelsior,et al.VEGF plasma level variations in duloxetine-treated patients with major depression[J].Journal of Affective Disorders,2013,151(2):590-595.

[19] Isung,Aeinehband,Mobarrez,et al.Low vascular endothelial growth factor and interleukin-8 in cerebrospinal fluid of suicide attempters[J].TranslPsychiatry,2012,2:e196.

[20] Deuschle,Gilles,Scharnholz,et al.Antidepressant Treatment with Venlafaxine and Mirtazapine:no Effect on Serum Concentration ofVascular EndothelialGrowth Factor(VEGF)[J].Pharmacopsychiatry,2015,48(7):292-293.

[21] Minelli,Maffioletti,Bortolomasi,et al.Association between baseline serum vascular endothelial growth factor levels and response to electroconvulsive therapy[J].Acta Psychiatr Scand, 2014,129(6):461-466.

[22] 張敏玲,歐玉芬,古智文,等.難治性抑郁癥患者MECT治療前后血清VEGF水平的變化[J].四川精神衛(wèi)生,2014,27(4):324-327.

[23] Elfving,Wegener.Electroconvulsive seizures stimulate the vegf pathway via mTORC1[J].Synapse,2012,66(4):340-345.

Serum VEGF levels in relation to clinical features and therapeutic effect of patients with recurrent depression

ZHANG Qingyu，ZHU Zhenzhen,FU Jianfei，et al.Department of Psychosomatology，Ningbo First Municipal Hospital，Ningbo 315000,China

【 Abstract】 Objective To investigate serum VEGF levels in relation to clinical features and therapeutic effect in patients with recurrent depression (RD). Methods Fifty nine RD patients and 60 healthy individuals were included in the study.The patients were treated with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).Serum VEGF levels were measured by ELISA and the severity ofdepression was evaluated with HAMD before(W0)and 4(W4),8(W8)weeks after treatment.HAMD reductive ratio was used to assess the clinical effect. Results Serum VEGF levels in RD patients with suicidal behavior was significantly lower than those in patients without suicidal behavior(P=0.026);Serum VEGF levels in patients with family history was significantly lower than those without family history (P=0.001).Before treatment the serum VEGF levels in RD patients were significantly higher than those in controls (P=0.038);the VEGF level raised gradually with the drug therapy and elevated significantly at week 8 after treatment (P=0.011).The HAMD scores at W4 and W8 declined significantly compared with W0 (P=0.001).No correlation was observed between VEGF increasing ratio and HAMD deductive ratio at W4(P=0.839);however,VEGF increasing ratio was correlative with HAMD deductive ratio significantly at W8(P=0.032). Conclusion Serum VEGF level is increased in RD patients,however,its variation is not closely correlated with therapeutic effect.

Depression Vascular endothelialgrowth factorCurative effect

2015-08-10）

（本文編輯：嚴瑋雯）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究項目（2011KYB098）；浙江省自然科學基金（LY14H090003）

315000 寧波市第一醫(yī)院精神科（張慶玉、付建飛、季蘊辛、劉雅輝、楊璐、鄔丹娟、樓忠澤、阮列敏）；寧波市康寧醫(yī)院精神科（朱珍珍）；寧波大學（王訓強）

阮列敏，E-mail：lmruan@tom.com