吳光聲 華春珍 高峰 李珊 李建平

●藥物與臨床

30例肺炎鏈球菌腦膜炎臨床特點(diǎn)和耐藥分析

吳光聲 華春珍 高峰 李珊 李建平

肺炎鏈球菌是兒童社區(qū)獲得性肺炎最常見的病原菌之一，可引起鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等非侵襲性感染，也是引起兒童敗血癥、腦膜炎、腹膜炎、關(guān)節(jié)炎等侵襲性感染的重要病原體[1]。據(jù)WHO估計(jì)，每年約有160萬人死于肺炎鏈球菌感染，其中5歲以下兒童占43.8%～62.5%，且多數(shù)分布在發(fā)展中國家[2]。肺炎鏈球菌腦膜炎病情往往危重，隨著預(yù)防接種的普及與有效的抗菌治療，其發(fā)病率和病死率逐漸下降；但仍有三分之一的幸存者存在后遺癥，如聽力損失、腦癱、癲癇、腦積水和認(rèn)知障礙等[3]。早發(fā)現(xiàn)、早治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。本研究通過分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院30例肺炎鏈球菌腦膜炎的臨床特點(diǎn)和耐藥情況，探討臨床抗菌藥物的合理應(yīng)用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2007年4月至2014年3月經(jīng)腦脊液培養(yǎng)分離到肺炎鏈球菌而確診[4]的30例肺炎鏈球菌腦膜炎患者資料。確診標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)疑為化膿性腦膜炎患兒，入院后嚴(yán)格無菌操作采集腦脊液，增菌培養(yǎng)后劃種于血培養(yǎng)基和真菌培養(yǎng)基上，35℃隔夜培養(yǎng)16～20h；對(duì)有細(xì)菌生長者挑取菌落，經(jīng)革蘭染色初步分類后，通過法國生物梅里埃公司的細(xì)菌自動(dòng)鑒定系統(tǒng)（VITEK）的GPI卡和GNI卡進(jìn)行菌株鑒定。

1.2 方法 回顧性分析患兒發(fā)病年齡、性別、季節(jié)、既往疾病史、臨床表現(xiàn)、治療及耐藥情況。采用VITEK系統(tǒng)的藥敏卡進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，參照國際臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所的指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行結(jié)果判讀。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 30例肺炎鏈球菌腦膜炎患兒中，男19例，女11例；發(fā)病年齡最小62d，最大13歲，以≥6歲最多（13例，43.3%），其中發(fā)病年齡＜1歲、1歲～、3歲～和6～13歲分別為5、6、6和13例。≥6歲患兒中有7例存在基礎(chǔ)疾病，其中顱腦外傷4例，中度營養(yǎng)不良2例，先天性耳聾術(shù)后1例。冬春季（11月至次年4月）多發(fā)，占76.7%（23例）；夏秋季占23.3%（7例）。

2.2 臨床表現(xiàn) 30例患兒均出現(xiàn)發(fā)熱，1例發(fā)病當(dāng)天死亡，其余29例熱程在6～28 d；70.0%（21例）發(fā)熱超過14d，最長28d；29例（96.7%）體溫超過39℃，表現(xiàn)為弛張熱或稽留熱。頭痛在5歲以上兒童中多見（12例），頭痛時(shí)間在1～15d。嘔吐15例；癲癇發(fā)作12例；神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥14例，包括硬膜下積液7例、腦積水1例，腦室管膜炎1例，左側(cè)肢體癱瘓1例，動(dòng)眼神經(jīng)麻痹1例，面神經(jīng)麻痹1例，聽神經(jīng)和視神經(jīng)損害各1例；瞳孔對(duì)光反應(yīng)不靈敏或遲鈍16例。

2.3 治療及預(yù)后 用大劑量青霉素加羅氏芬抗感染治療，加用萬古霉素12例、美羅培南4例、利奈唑安16例、利福平4例、氯霉素3例。住院期間有12例患兒出現(xiàn)癲癇發(fā)作，均予抗癲癇治療，2例聯(lián)用丙戊酸和美羅培南后驚厥癥狀加重。

2.4 耐藥分析 肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素、青霉素G、克林霉素、復(fù)方磺胺甲惡唑和四環(huán)素耐藥，耐藥率分別為100.0%、80.0%、96.2%、83.3%和73.3%。肺炎鏈球菌對(duì)氯霉素耐藥3株，對(duì)氨芐西林耐藥1株，對(duì)頭孢曲松不敏感3株，對(duì)左氧氟沙星、利福平和萬古霉素均完全敏感，見表1。

3 討論

肺炎鏈球菌腦膜炎有77.7%在冬春季發(fā)病，與肺炎鏈球菌引起呼吸道感染的季節(jié)分布一致[5]，故考慮呼吸道感染是肺炎鏈球菌發(fā)病的危險(xiǎn)因素[6]。相關(guān)報(bào)道2歲以下嬰幼兒和免疫功能低下者是侵襲性肺炎鏈球菌高發(fā)人群[7]，本院肺炎鏈球菌腦膜炎以≥6歲患兒最多，可能與≥6歲兒童存在基礎(chǔ)疾病有關(guān)。本研究顯示≥6歲患兒中7例存在基礎(chǔ)疾病，其中顱腦外傷4例，高于Haddad等[8]、Hjuler等[9]報(bào)道。原發(fā)基礎(chǔ)疾病可使患兒免疫功能下降，呼吸道感染及開放性顱腦外傷細(xì)菌可通過血循環(huán)經(jīng)被炎癥破壞的骨板巖裂縫以及與腦膜血管相通的血管侵入或經(jīng)耳道、內(nèi)淋巴管擴(kuò)散到腦膜，閉合性顱腦外傷或顱骨骨折致腦脊液鼻漏等均可使細(xì)菌直接侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；因此，需密切注意有基礎(chǔ)疾病的呼吸道感染患兒顱內(nèi)感染情況，尤其是有顱腦外傷病史者。

表1 肺炎鏈球菌對(duì)多種抗菌藥物的耐藥情況[例（%）]

肺炎鏈球菌腦膜炎患兒全部有發(fā)熱癥狀，抗菌藥物治療后仍有70.0%的患兒發(fā)熱時(shí)間超過14d，且有頭痛、嘔吐、癲癇發(fā)作、瞳孔異常等臨床表現(xiàn)，Gosado-Flores[10]、劉鋼等[11]研究指出瞳孔異常是肺炎鏈球菌所致化膿性腦膜炎預(yù)后和致死的重要危險(xiǎn)因素。

本組資料顯示肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素、青霉素G、克林霉素、復(fù)方磺胺甲惡唑和四環(huán)素耐藥，氯霉素、美羅培南、頭孢曲松和頭孢噻肟都有不敏感菌株出現(xiàn)，且3株美洛培南和頭孢曲松都在中介，只有萬古霉素、左氧氟沙星和利福平仍100.0%敏感。肺炎鏈球菌腦膜炎目前普遍應(yīng)用大劑量青霉素，以上耐藥情況不予支持，且在實(shí)際臨床中療效欠佳。本組資料顯示應(yīng)用大劑量青霉素和羅氏芬好轉(zhuǎn)出院3例，其余另加1～4種抗菌藥物。2000年美國兒科年會(huì)感染性分會(huì)建議在細(xì)菌性腦膜炎傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)治療中加用萬古霉素，萬古霉素不能透過正常的血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，但化膿性腦膜炎炎癥期血腦屏障開放，萬古霉素可滲入腦脊液并起到治療作用，滲入量與炎癥程度有關(guān)；本組資料顯示萬古霉素療效明顯。本研究中3例加用氯霉素，氯霉素具有良好的血腦通透性，但其具有骨髓抑制的不良反應(yīng)，且目前開始有耐藥株出現(xiàn)，應(yīng)用時(shí)需慎重。有資料顯示[12]利福平不僅具有良好的抗菌活性，同時(shí)還具有糖皮質(zhì)激素受體的配體和激活劑作用，以及地塞米松相似作用，早期應(yīng)用能降低肺炎鏈球菌腦膜炎病死率。本資料中有4例患兒口服利福平并取得了較好療效。16例患兒加用了利奈唑胺，利奈唑胺是細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，作用于細(xì)菌50核糖體亞單位，且最接近作用部位，不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，不易與其他藥物產(chǎn)生交叉耐藥，本研究3株體外藥敏亦均敏感。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[13]利奈唑胺能很好地進(jìn)入腦脊液，達(dá)到有效的抑菌濃度，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和組織穿透性，但治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染需增加給藥次數(shù)。利奈唑胺與萬古霉素相比，其腎毒性更低。因此，利奈唑胺可作為在治療球菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的另一個(gè)選擇[14]。在選擇抗菌藥物時(shí)考慮病原菌構(gòu)成與耐藥性外，還需考慮藥物對(duì)血腦屏障的穿透作用。

此外，應(yīng)用抗生素時(shí)還需注意與抗癲癇藥物的相互作用。癲癇發(fā)作是化膿性腦膜炎常見的臨床癥狀，本研究資料有12例患兒住院期間出現(xiàn)癲癇發(fā)作，頻繁發(fā)作可引起大腦皮質(zhì)發(fā)生不可逆性結(jié)構(gòu)損害，使病情惡化，形成惡性循環(huán)[15]。因此，早期合理治療十分重要，但需注意各種抗癲癇藥物間相互作用以及與抗生素合用的作用。目前最常用的靜脈抗癲癇藥物丙戊酸是酶抑制劑，可使其他藥物的血藥濃度升高，毒性增加。本資料有2例聯(lián)用丙戊酸和美羅培南后，驚厥癥狀加重；原因可能是兩藥聯(lián)用時(shí)，丙戊酸血藥濃度明顯下降，且不隨增加藥物劑量而改變。其作用機(jī)制可能是美羅培南抑制丙戊酸在腸道的吸收，使丙戊酸血藥濃度下降[16-17]；加快丙戊酸轉(zhuǎn)化為結(jié)合型葡萄糖醛酸丙戊酸，進(jìn)而降低血液中游離丙戊酸的濃度[18-19]；美羅培南通過阻礙運(yùn)載體，影響丙戊酸的分布，抑制丙戊酸從紅細(xì)胞進(jìn)入血漿[20]。

[1] Imo hlM,Moller J,Reinert R R，et al.Pneumococcal meningitis and vaccine effects in the era of conjugate vaccination:results of 20 years of nationwide surveillance in Germany[J].BMC Infect Dis, 2015,15:61.

[2] WHO.Pneumococcalconjugate vaccine for childhood immunization-WHOpositionpaper[J].Wkly Epidemiol Rec,2007,8:2:93-104．

[3] Barichello T,Collodel A,Generoso J S,et al.Targets for adjunctive therapyin pneumococcal,meningitis[J].J Neuroimmunol,2015,278: 262-270.

[4] 胡亞美,江載芳.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2006:912-939.

[5] 華春珍,俞惠民,陳志敏,等.小兒下呼吸道感染的細(xì)菌病原學(xué)分析[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2006,8(5):365-368．[6] 郭建花,張世勇,孫印旗,等.肺炎鏈球菌腦膜炎發(fā)病相關(guān)因素的巢式病例對(duì)照研究[J].中華流行病學(xué)雜志,2012,33(11):1200-1201.

[7] 劉素云,董琳,楊錦紅.兒童侵襲性肺炎鏈球菌病的臨床特征及耐藥性分析[J].中華兒科雜志,2010,48(2):95-99.

[8] Haddad M B,Porucznik C A,Joyce K E,et al.Risk factors for pediatric invasive Pneumococcal disease in the Intermountain West, 1996-2002[J].Ann Epidemiol,2008,18:139-146.

[9] Hjuler T,Wohlfahrt J,Staum K M,et al.Risks of invasive pneumococcal disease in children with underlying chronic diseases[J]. Pediatrics,2008,122:e26-32.

[10] Casado-Flores J,Aristegui J,de Liria C R,et al.Clinical data and factors associated with pooroutcome in peneumococcal meningitis[J].Eur J Pediatr,2006,165(5):285-289.

[11] 劉鋼,張二清,陳荷英,等.兒童化膿性腦膜炎不良預(yù)后危險(xiǎn)因素探討[J].臨床兒科雜志,2011,29(2):148-152.

[12] Bretonnière C,Jozwiak M,Girault C R,et al,Rifampin use in acute community-acquired meningitis in intensive care units:the French retrospective cohort ACAM-ICU study[J].Crit Care, 2015,19(1):303.

[13] 龍波,于榮國,王凌,等.利奈唑胺在大鼠血、腦組織和腦脊液中的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中華神經(jīng)臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,1(7):119-121.

[14] 廖雪梅.利奈唑胺和萬古霉素治療老年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的臨床療效分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2012,6:458-460.

[15] 樊春秋,賈建平,黃小欽,等.難治性癲癇60例臨床分析 [J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2007,24(5):556-557.

[16] Torii M,Takiguchi Y,Saito F,et al.Inhibition by carbapenem antibiotic imipenem of intestinal absorption of valproic acid in rats [J].J Pharm Phamacol,2001,53(6):823-829.

[17] ToriiM,TakiguchiY,IzumiM,et al.Carbapenem antibiotics inhibit valpmic acid transpon in Caco-2 cellmonolayers[J].Int J Pharm, 2002,233(1-2):253-256.

[18] Suzuki E,Yamamura N,Ogura Y,et al.Identification of valproic acid glucumnide hydrolase as a key enzyme for the interaction of valproic acid with carbapenem antibiotics[J].Drug Metab Dispos,2010,38(9):1538-1544.

[19] Nakamura Y,Nakahira K,Mizutani T.Decreased valproate level caused by VPA-glucuronidase inhibition by carbapenem antibiotics[J].Drug Metabolism Letters,2008,2(4):280-285.

[20] Ogawa K,Yumoto R,Hamada N,et al.Interaction of valproic acid and carbapenem aJltibiotics with multidrug resistance-associated proteins in rat erythrocytem embranes[J].Epilepsy Res, 2006,71(1):76-87.

（本文編輯：陳丹）

《浙江醫(yī)學(xué)》對(duì)計(jì)量單位的要求

本刊執(zhí)行GB 3100～3102-1993《量和單位》中有關(guān)量、單位和符號(hào)的規(guī)定及其書寫規(guī)則，具體執(zhí)行可參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社編寫的《法定計(jì)量單位在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用》。注意單位名稱與單位符號(hào)不可混用。組合單位符號(hào)中表示相除的斜線多于1條時(shí)應(yīng)采用負(fù)數(shù)冪的形式表示，組合單位中斜線和負(fù)數(shù)冪亦不可混用，如ng/kg/min應(yīng)采用ng·kg-1·min-1的形式，不宜采用ng/kg-1·min-1的形式。在敘述中應(yīng)先列出法定計(jì)量單位數(shù)值，括號(hào)內(nèi)寫舊制單位數(shù)值；如果同一計(jì)量單位反復(fù)出現(xiàn)，可在首次出現(xiàn)時(shí)注出法定與舊制單位換算系數(shù)，然后只列法定計(jì)量單位數(shù)值。血壓仍以mmHg表示。

本刊編輯部

2015-06-25）

310003杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)科（吳光聲、高峰，吳光聲系在職研究生，現(xiàn)在杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院兒科工作），綜合科（華春珍），檢驗(yàn)科（李建平）；杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院兒科（李珊）

高峰，E-mail：peakgf@126.com