(西安市第九醫(yī)院血液科，陜西 西安 710054)

·臨床醫(yī)學(xué)·

利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的療效分析

王瑋

(西安市第九醫(yī)院血液科，陜西 西安 710054)

目的探討利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤的臨床效果和不良反應(yīng)。方法選擇96例CD20陽性的B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤分為CHOP聯(lián)合組和CHOP組，CHOP聯(lián)合組采用利妥昔單抗與CHOP方案聯(lián)合治療，CHOP組只采用CHOP化療方案。應(yīng)用4個(gè)療程后評價(jià)兩組療效及不良反應(yīng)。結(jié)果CHOP聯(lián)合組治療有效率為90.0%，高于CHOP組的72.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的不良反應(yīng)率差異對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CHOP聯(lián)合組1年、3年、5年無進(jìn)展生存率(PFS)為81.6%、61.2%、26.5%，總生存率(OS)為89.8%、65.3%、30.6%，均明顯高于CHOP組，兩組1年、3年、5年的PFS和OS比較差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)論采用利妥昔單抗與CHOP方案聯(lián)合治療B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤，可以提高臨床療效和遠(yuǎn)期生存質(zhì)量，且不因聯(lián)合化療而增加不良反應(yīng)。

利妥昔單抗； 非霍奇金淋巴瘤； CHOP方案

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkins lymphoma，NHL)是一種常見的惡性腫瘤。成人NHL 85%起源于B淋巴細(xì)胞，其中90%以上的B細(xì)胞NHL免疫組化顯示CD20陽性表達(dá)[1]。NHL對常規(guī)放、化療敏感，目前CHOP(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強(qiáng)的松)方案仍是治療B細(xì)胞NHL的標(biāo)準(zhǔn)方案，但不良反應(yīng)較多，有效率低，且NHL治療后易復(fù)發(fā)及產(chǎn)生耐藥。臨床研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物聯(lián)合使用利妥昔單抗可以協(xié)同增強(qiáng)療效[2]。利妥昔單抗(Rituximab，美羅華)是全球第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療NHL的人鼠嵌合型的單克隆抗體[3]，能與B細(xì)胞表面CD20抗原特異性結(jié)合，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，由于90%以上的B細(xì)胞NHL表達(dá)CD20，因此利妥昔單抗被用于B細(xì)胞NHL的治療[4]。近幾年，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案已成為B細(xì)胞NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。本文旨在比較利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療與單用CHOP方案治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的臨床效果和毒性反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2008年1月～2015年1月本院收治的96例初治B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤患者，所有的患者在入院后都通過淋巴結(jié)病理學(xué)及免疫組化檢查確診，CD20均為陽性。采用利妥昔單抗與CHOP方案聯(lián)合治療的49例患者設(shè)為CHOP聯(lián)合組，其中男性35例，女性14例，年齡20～83歲，平均46.5±10.3歲，按Ann Arbor臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期21例，Ⅲ～Ⅳ期28例。彌漫性大B細(xì)胞NHL 37例，濾泡性NHL 8例，套細(xì)胞NHL 4例。IPI評分<中高危39例，≥中高危10例。采用CHOP化療方案治療的47例患者設(shè)為CHOP組，其中男性30例，女性17例，年齡19～84歲，平均49.2±9.7歲。臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期22例，Ⅲ～Ⅳ期25例。彌漫性大B NHL 33例，濾泡性NHL 10例，套細(xì)胞NHL 4例。IPI評分<中高危30例，≥中高危17例。兩組患者的年齡、性別、臨床分期、IPI評分等一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法CHOP組：環(huán)磷酰胺(CTX) 750 mg/m2靜脈注射，第1天；多柔比星(ADM) 50 mg/m2，靜脈注射，第1天；長春新堿(VCR) 1.4 mg/m2，靜脈注射，第1天；潑尼松(PDN) 100 mg/天，口服，第1～5天。化療間歇期3周，持續(xù)4個(gè)療程后評估療效。

CHOP聯(lián)合組：CHOP方案同上，化療前一天使用利妥昔單抗(375 mg/m2)，化療間歇期3周，持續(xù)4個(gè)療程后評估療效。利妥昔單抗使用生理鹽水稀釋至1 mg/mL靜脈滴注，開始緩慢滴注，速度控制在50 mg/h，觀察未出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)可每30 min增加50 mg/h滴速至400 mg/h，用藥前30 min靜脈注射5 mg地塞米松，肌內(nèi)注射40 mg苯海拉明防止出現(xiàn)過敏反應(yīng)。在輸注過程中，密切觀察。監(jiān)測兩組前后的肝腎功能，血尿常規(guī)。

1.3療效評定根據(jù)1999年Journal of Clinical Oncology上發(fā)表的《非霍奇金淋巴瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[6]，分為完全緩解(CR)：所有臨床上、影像學(xué)上可檢測的病灶消失，淋巴結(jié)腫塊必須縮小至規(guī)定的正常大小，直徑≤1.5 cm?？捎|及的淋巴結(jié)或活檢或細(xì)針穿刺陰性，骨髓形態(tài)學(xué)或組織學(xué)檢查正常。部分緩解(PR)：全部可測的病灶較原先縮小50%以上，無新病灶。穩(wěn)定(SD)：病灶縮小不超過50%或者增大不超過25%。進(jìn)展(PD)：全部可測量病灶較原先增大25%以上或治療期間或治療結(jié)束出現(xiàn)新的病灶?？傆行?(CR+PR)/總數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0軟件對各變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和描述性分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效CHOP聯(lián)合組完全緩解32例，部分緩解12例，疾病穩(wěn)定3例，進(jìn)展2例，治療有效率為90%；CHOP組完全緩解21例，部分緩解13例，疾病穩(wěn)定8例，進(jìn)展5例，治療有效率為72.4%；兩組治療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1兩組臨床療效的比較[n(%)]

組別CRPRSDPD總有效率(%)CHOP聯(lián)合組32(65．3)12(24．5)3(6．1)2(4．1)90．0%CHOP組21(44．7)13(27．7)8(17．0)5(10．6)72．4%a

與CHOP聯(lián)合組相比較，a：P<0.05

2.2兩組患者隨訪生存率比較兩組患者隨訪12～84個(gè)月，CHOP聯(lián)合組1年無進(jìn)展生存率(PFS)為81.6%，總生存率(OS)為89.8%，明顯高于CHOP組(59.6%、74.5%)，3年P(guān)FS為61.2%，OS為65.3%，明顯高于CHOP組(31.9%、38.3%)，5年P(guān)FS為26.5%，OS為30.6%也明顯高于CHOP組(17.0%、21.3%)，兩組1年、3年、5年的PFS和OS比較差異有顯著性(P<0.05)。

2.3不良反應(yīng)CHOP聯(lián)合組l例患者在第1次靜滴利妥昔單抗1h后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀，體溫達(dá)

表2兩組患者隨訪生存情況的比較

組別1年(%)PFSOS3年(%)PFSOS5年(%)PFSOSCHOP聯(lián)合組40(81．6)44(89．8)30(61．2)32(65．3)13(26．5)15(30．6)CHOP組28(59．6)a35(74．5)a15(31．9)a18(38．3)a8(17．0)a10(21．3)a

與CHOP聯(lián)合組相比較，a:P<0.05

38.9 ℃，輕度氣喘，予立即停藥，吸氧、靜脈推注地塞米松后癥狀消失。CHOP聯(lián)合組出現(xiàn)白細(xì)胞下降(67.3%)、脫發(fā)(53.1%)、惡心、嘔吐(22.4%)、便秘(22.4%)、血小板減少(18.4%)、貧血(18.4%)、肺部感染(4.1%)等不良反應(yīng)，與CHOP組比較(68%、51%、19.1%、25.5%、21.3%、14.9%、10.6%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3兩組治療后主要的不良反應(yīng)[n(%)]

組別白細(xì)胞下降血小板減少惡心嘔吐貧血肺部感染脫發(fā)便秘CHOP聯(lián)合組33(67．3)9(18．4)11(22．4)9(18．4)2(4．1)26(53．1)11(22．4)CHOP組32(68．0)10(21．3)9(19．1)7(14．9)5(10．6)24(51．0)12(25．5)

3 討 論

惡性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma，HL)和NHL[7]。NHL中最常見的類型是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和濾泡性淋巴瘤(FL)，在所有NHL患者中占的比例>50%，NHL中的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是最常見的亞型，侵襲性高，約30%的患者仍然無法治愈[8]。化療仍是當(dāng)前治療NHL的主要方法，CHOP方案是其中應(yīng)用療效較好的方法。但CHOP治療方案中，環(huán)磷酰胺除了對腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷作用，對正常細(xì)胞也存在殺傷作用，進(jìn)而損害機(jī)體的免疫系統(tǒng)。另外，多柔比星的心臟毒性作用也可造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，而且還存在容易復(fù)發(fā)和耐藥性等問題[9-11]。

由于90%以上B細(xì)胞型NHL表達(dá)CD20抗原，而利妥昔單抗是人/鼠嵌合型的單克隆抗體，可以特異性地結(jié)合淋巴細(xì)胞上的CD20抗原從而殺傷腫瘤細(xì)胞，從而可用于B細(xì)胞型NHL的治療[12-13]。CD20抗原在B淋巴細(xì)胞的表面穩(wěn)定表達(dá)，兩者結(jié)合后不易發(fā)生脫落、內(nèi)化，可以更加高效殺傷B淋巴細(xì)胞。利妥昔單抗的抗腫瘤機(jī)制有以下幾方面：(1)通過直接與CD20抗原結(jié)合對細(xì)胞發(fā)揮作用，如誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡；(2)抗體依賴的細(xì)胞毒作用；(3)介導(dǎo)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用；(4)使腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性增加[14-16]。目前利妥昔單抗和CHOP方案兩者聯(lián)用已逐漸成為治療非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案[17]。在臨床實(shí)踐中已經(jīng)可以觀察到，引入利妥昔單抗后B細(xì)胞型NHL患者的死亡率有下降的趨勢[18]。

本研究結(jié)果顯示，CHOP聯(lián)合組總有效率明顯高于CHOP組，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明利妥昔單抗與CHOP化療方案聯(lián)合應(yīng)用治療NHL明顯比單用化療的療效顯著。而CHOP聯(lián)合組和CHOP組1年P(guān)FS、OS，3年P(guān)FS、OS，5年P(guān)FS、OS均高于顯著優(yōu)于CHOP組，與文獻(xiàn)報(bào)道類似，國內(nèi)外很多研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。Habermann等[19]選擇未經(jīng)治療的60歲以上DLBCL的老年患者作為觀察對象，結(jié)果表明利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案可以明顯提高侵襲性淋巴瘤的治療效果，且遠(yuǎn)期生存比單純化療的CHOP組也要好。

另外，在本研究中，除了CHOP聯(lián)合組l例患者在第l次靜滴利妥昔單抗1h后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等不良反應(yīng)，經(jīng)處理后緩解。兩組患者在骨髓抑制、消化道反應(yīng)及繼發(fā)感染等方面的不良反應(yīng)也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，表明在CHOP方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用利妥昔單抗并未增加患者的不良反應(yīng)。

綜上所述，利妥昔單抗是一有效治療B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤的藥物，與CHOP合用可增加療效且不增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，可作為CD20陽性非霍奇金淋巴瘤患者首選治療方案。當(dāng)然，對利妥昔單抗與CHOP方案聯(lián)合治療NHL的作用機(jī)制還需要更深入研究，在臨床實(shí)踐中如何結(jié)合患者的身體因素、經(jīng)濟(jì)情況等因素，合理選擇利妥昔單抗維持治療[20]，為患者帶來最大獲益也是今后研究者需關(guān)注的問題。

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AnalysisofEffectsofRituximabCombinedwithCHOPChemotherapyTreatingB-cellNon-HodgkinLymphoma

WANG Wei
(DepartmentofHematology,theNinthHospitalofXi’an,Xi’anShannxi710054,China)

ObjectiveTo discuss the clinical effects and adverse reaction of rituximab combined with CHOP chemotherapy treating B-cell non-Hodgkin lymphoma.Methods96 patients with CD20 positive B-cell non-Hodgkin lymphoma were chosen to divide into CHOP combination group and CHOP group.The patients in CHOP combination group were treated with rituximab combined with CHOP chemotherapy.The patients in CHOP group were treated with CHOP chemotherapy.The effects and adverse reaction in two groups were evaluated after 4 courses of treatment.ResultsThe effective rate of CHOP combination group was 90.0% which was higher than 72.4% of CHOP group,the difference was statistically significant (P<0.05).The difference of adverse reaction between two groups was not statistically significant (P>0.05).The progress free survival (PFS) of CHOP combine group after 1 year,3 years,5years were 81.6%,61.2%,26.5% respectively,the overall survival (OS) were 89.8%,65.3%,30.6% respectively.The PFS and OS in CHOP combine group were obviously higher than CHOP group,and the differences of PFS and OS between two groups after 1 year,3 years,5years were statistically significant(P<0.05).ConclusionThe treatment of rituximab combined with CHOP chemotherapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma could improve the clinical effects and the quality of long-term survival,and it will not increase adverse reaction caused by combination chemotherapy.

rituximab; non-Hodgkin lymphoma; CHOP chemotherapy

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.04.017

2016-03-22；

2016-05-19

R733

A

秦旭平)