吳向梅，寧智飛，葉虹，羅麗霞，李飛

（1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院中醫(yī)科，廣東佛山528200；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東佛山528200）

補陽還五湯結(jié)合rtPA靜脈溶栓治療急性腦梗死患者近、遠(yuǎn)期療效

吳向梅1，寧智飛1，葉虹2，羅麗霞2，李飛2

（1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院中醫(yī)科，廣東佛山528200；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東佛山528200）

【目的】觀察在重組組織型纖溶酶原激活物（rtPA）溶栓治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合補陽還五湯活血化瘀治療急性腦梗死患者的近、遠(yuǎn)期療效?！痉椒ā繉?0例急性腦梗死且有溶栓治療適應(yīng)癥的患者隨機分為試驗組48例和對照組42例。2組患者均給予他汀調(diào)脂等內(nèi)科基礎(chǔ)病治療，對照組患者接受rtPA溶栓治療，試驗組患者除予rtPA溶栓治療外，同時給予補陽還五湯口服或鼻飼治療，每日1劑，連服2周。分別計算2組溶栓前、溶栓后24 h（近期）神經(jīng)功能缺損評價量表（NIHSS）評分，及30 d（遠(yuǎn)期）時改良的Rankin量表（MRS）評分；溶栓后復(fù)查頭顱CT，觀察溶栓后顱內(nèi)出血情況?！窘Y(jié)果】（1）近期療效：對照組有效率為47.62%，試驗組為52.38%，2組近期療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（2）遠(yuǎn)期療效：試驗組的好轉(zhuǎn)率為83.33%，對照組為59.52%，試驗組的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（3）出血轉(zhuǎn)化情況：對照組出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血（SICH）3例（占7.14%），試驗組出現(xiàn)SICH 4例（占8.33%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?！窘Y(jié)論】在rtPA靜脈溶栓的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用活血化瘀中藥補陽還五湯，能顯著促進急性腦梗死患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。

腦梗死；溶栓；重組組織型纖溶酶原激活物；活血化瘀；補陽還五湯

目前，急性腦梗塞有效的治療手段是溶栓。腦血管急性閉塞后，早期開通血管，重建腦血流，挽救半暗帶，縮小梗死面積，已成為腦梗塞急性期治療的關(guān)鍵。已有確切的證據(jù)表明，缺血性腦卒中發(fā)病在4.5 h內(nèi)應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活物（rtPA）溶栓治療，不僅顯著減少了患者死亡及嚴(yán)重殘疾的危險性，而且還大大改善了生存者的生活質(zhì)量。但這種方法的療效也是有限的，美國國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所（NINDS）研究表明溶栓治療組中24 h癥狀改善的患者不足50%。為提高溶栓療效，本研究在rtPA溶栓治療的時間窗內(nèi)開始給患者服用中醫(yī)活血化瘀經(jīng)典方補陽還五湯，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組收集本院2012年10月至

2016年3月收治的急性腦梗死且有溶栓治療適應(yīng)癥的患者，共90例。按完全隨機分組的方法將患者隨機分為試驗組48例和對照組42例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）西醫(yī)溶栓標(biāo)準(zhǔn)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[1]制定的適應(yīng)癥：①年齡18～80歲（年齡大于80歲者若無明顯禁忌癥且家屬同意也給予溶栓治療）；②發(fā)病4.5 h以內(nèi)；③腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1 h，且比較嚴(yán)重；④腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；⑤患者或家屬簽署知情同意書。（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證型為氣虛血瘀型：半身不遂，言語蹇澀或不語，口舌歪斜，感覺減退或消失；伴有面色白，氣短乏力，自汗，舌胖色淡或色暗，脈細(xì)澀。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個月內(nèi)有頭顱外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進行過大的外科手術(shù)；近l周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺。②近3個月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征。③嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者。④體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷（如骨折）的患者。⑤已口服抗凝藥，且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5；48 h內(nèi)接受過肝素治療[部分凝血活酶時間（APTT）超出正常范圍]的患者。⑥血小板計數(shù)＜100×109/L，血糖＜2.7 mmol/L的患者。⑦收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞100 mmHg的患者。⑧妊娠期患者。⑨不合作者。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)內(nèi)科基礎(chǔ)病治療2組患者均嚴(yán)密監(jiān)測血壓、血糖，均給予他汀調(diào)脂等內(nèi)科基礎(chǔ)病治療。

1.3.2 對照組給予rtPA靜脈溶栓治療。用法：rtPA（愛通立，德國Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn)）用量0.9 mg/kg，最大劑量＜90 mg，10%的劑量先予靜脈推注，余下劑量連續(xù)靜脈滴注60 min。

1.3.3 試驗組在rtPA靜脈溶栓的同時，給予服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的補陽還五湯治療。方藥組成：黃芪（生）125 g、當(dāng)歸尾6 g、赤芍5 g、地龍3 g、川芎3 g、紅花3 g、桃仁3 g。水煎后取藥汁300 mL，分早晚兩次溫服，連續(xù)治療2周。

1.3.4 溶栓后的治療2組溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT，排除腦出血后均給予抗栓治療。

1.4 觀察指標(biāo)①神經(jīng)功能缺損評價量表（NIHSS）評分：用NIHSS量表作為評價近期神經(jīng)功能改善的評判標(biāo)準(zhǔn)。2組在溶栓前及溶栓后24 h均進行NIHSS評分，溶栓前后分值減少≥4分判定為有效。②改良的Rankin量表（MRS）評分：用MRS量表進行獨立生活能力及殘障的評定，溶栓后30 d進行MRS評分作為遠(yuǎn)期療效的評判標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)MRS分為：0分，無癥狀；1分，除癥狀外無明顯殘疾，能承擔(dān)所有日常工作；2分，輕度殘疾，不能承擔(dān)所有先前的活動，但日常生活能自理；3分，中度殘疾，需要一些幫助，但無輔助能行走；4分，重度殘疾，無輔助不能行走，日常生活不能自理；5分，嚴(yán)重殘疾，臥床，二便失禁，需持續(xù)照顧；6分，死亡。本研究將MRS 0～3分判為好轉(zhuǎn)，MRS 4～6分判為無效。③觀察出血轉(zhuǎn)化：2組溶栓后24 h常規(guī)復(fù)查頭顱CT，隨后30 d內(nèi)若出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損加重則隨時復(fù)查頭顱CT，觀察癥狀性顱內(nèi)出血（SICH）情況并進行比較。

1.5 統(tǒng)計方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件完成數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較對照組42例患者中，男性32例，女性10例；發(fā)病年齡最小33歲，最大83歲，平均（64.6±10.7）歲；病程最短2 h，最長4.5 h，平均（3.15±0.85）h。試驗組48例患者中，男性37例，女性11例；發(fā)病年齡最小35歲，最大89歲，平均（66.7±11.8）歲；病程最短2.5 h，最長4.5 h，平均（3.10±0.87）h。2組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組治療后近期療效比較表1結(jié)果顯示：對照組有效率為47.62%，試驗組為56.25%，2組近期療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組治療后近期療效的比較Table 1Comparison of the short-term effect of the two groups 24 h after thrombolytic therapyn（p/%）

2.3 2組治療后遠(yuǎn)期療效比較表2結(jié)果顯示：試驗組的好轉(zhuǎn)率為83.33%，對照組為59.52%，試驗組的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組治療后遠(yuǎn)期療效的比較Table 2Comparison of the long-term effect of the two groups 30 d after thrombolytic therapyn（p/%）

2.4 2組出血轉(zhuǎn)化情況比較表3結(jié)果顯示：對照組出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血（SICH）3例（占7.14%），試驗組出現(xiàn)SICH 4例（占8.33%），2組出血轉(zhuǎn)化情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組治療后出現(xiàn)SICH情況的比較Table 3Comparison of SICH incidence of the two groups after treatmentn（p/%）

3 討論

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦梗死屬“中風(fēng)”范疇，主要病因為飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷、情志損傷等[2]。該病臨床上多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實證，其標(biāo)多見為瘀血阻塞脈絡(luò)，其本多見為心脾兩虛、氣血不足，主要病機為氣血兩虛導(dǎo)致血運受阻、血液凝滯而造成脈絡(luò)淤阻、肢體偏癱[3]。因此，臨床治療以補氣活血為主，其中補氣治本，活血治標(biāo)，達(dá)到調(diào)和氣血、補益正氣、恢復(fù)臟腑氣機的效果。

補陽還五湯出自清代王清任《醫(yī)林改錯·卷下·癱痿論》，方中重用黃芪補氣，與活血化瘀藥配伍，功在益氣活血，主治氣虛血瘀之中風(fēng)。臨床常根據(jù)其益氣活血通絡(luò)功效，廣泛用于難治之癥，常獲良效，其中更多用于腦血管意外后遺癥，以及其他原因引起的偏癱、截癱，或上肢或下肢痿軟屬氣虛血瘀者。方中黃芪補氣升陽，桃仁活血祛瘀，當(dāng)歸補血活血，川芎活血化瘀、行氣止痛，紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛，地龍活血通絡(luò)，赤芍活血祛瘀，諸藥配伍，共奏補氣活血通絡(luò)之功效。本研究觀察到氣虛血瘀型腦梗塞超急性期患者服用此方后24 h，試驗組與對照組的神經(jīng)功能改善差別并不明顯，提示短期內(nèi)應(yīng)用效果并不顯著；但其能明顯改善患者的遠(yuǎn)期治療效果，本研究發(fā)現(xiàn)連服補陽還五湯2周，能明顯提高患者30 d后的神經(jīng)功能，減少殘疾率，且不明顯增加顱內(nèi)出血的發(fā)生，安全有效。

目前，關(guān)于補陽還五湯治療腦梗死的實驗研究較多，均試圖從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度對其作用機制進行闡述。研究發(fā)現(xiàn)：補陽還五湯治療急性期腦缺血的保護作用主要表現(xiàn)在減少梗死體積和改善神經(jīng)癥狀，其機制主要與抑制興奮性氨基酸釋放、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元凋亡等有關(guān)。補陽還五湯能促進局灶性腦缺血大鼠長期感覺運動功能恢復(fù)和改善學(xué)習(xí)記憶功能[4]；促進大鼠腦缺血后海馬齒狀回內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和存活，有助于改善學(xué)習(xí)記憶功能[5]；還能誘導(dǎo)腦缺血后血管生成促進側(cè)腦室下區(qū)神經(jīng)母細(xì)胞遷移[6]；可以調(diào)低缺血再灌注大鼠皮層神經(jīng)元NMDA受體（N-methyl-aspartic acid receptor）亞單位NR2B表達(dá)量的增加，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[7]；可通過上調(diào)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/ AKT）信號通路中AKT、磷酸化蛋白激酶3（p-AKT）蛋白的表達(dá)，促進AKT的磷酸化，進而預(yù)防急性腦缺血再灌注損傷而發(fā)揮腦保護作用等[8]。

本研究結(jié)果表明，對于氣虛血瘀型的急性腦梗死患者，運用中醫(yī)經(jīng)典方補陽還五湯在溶栓的時間窗內(nèi)即開始給予服用，同時結(jié)合rtPA溶栓治療，能顯著促進急性腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，且不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險。該方安全有效，值得在臨床推廣應(yīng)用。

［1］中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：146.

［2］黎洪展，呂永恒，陳琪，等.加用補陽還五湯治療急性腦梗死的臨床療效評價［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2010，37（12）：2408.

［3］鄭億，孫哲.補陽還五湯聯(lián)合西藥治療氣虛血瘀型腦梗死隨機平行對照研究［J］.實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2013，27（6）：34.

［4］儲利勝，楊午鳴，邵亮，等.補陽還五湯對局灶性腦缺血大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響［J］.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2005，14（12）：1066.

［5］儲利勝，俞天虹，劉志婷，等.補陽還五湯對大鼠局灶性腦缺血后海馬齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞增殖和存活的影響［J］.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，35（3）：375.

［6］李琳，劉志婷，儲利勝，等.補陽還五湯誘導(dǎo)腦缺血后血管生成促進側(cè)腦室下區(qū)神經(jīng)母細(xì)胞遷移［J］.中國中藥雜志，2015，40（2）：298.

［7］關(guān)莉，劉微，閆福曼，等.補陽還五湯對全腦缺血再灌注后大鼠皮層神經(jīng)元NR2B mRNA表達(dá)的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2015，26（6）：1339.

［8］蔡俊，張繼平，姚暉，等.補陽還五湯對急性腦缺血再灌注大鼠腦組織AKT和p-AKT蛋白表達(dá)的影響［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2015，21（6）：122.

【責(zé)任編輯：陳建宏】

Short-term and Long-term Therapeutic Effects of Buyang Huanhu Decoction Combined with Recombinant Tissue Plasminogen Activator Intravenous Thrombolytic Therapy for Acute Cerebral Infarction

WU Xiangmei1，NING Zhifei1，YE Hong2，LUO Lixia2，LI Fei2
（1.Dept.of Traditional Chinese Medicine，Nanhai Hospital Affiliated to Southern Medical University，F(xiàn)oshan 528200 Guangdong，China；2.Dept.of Neurology，Nanhai Hospital Affiliated to Southern Medical University，F(xiàn)oshan 528200 Guangdong，China）

ObjectiveTo evaluate the short-term and long-term effects of blood-activating and stasis-removing recipe of Buyang Huanwu Decoction（BHD）combined with recombinant tissue plasminogen activator（rtPA）intravenous thrombolytic therapy for the treatment of acute cerebral infarction.MethodsNinety cases of acute ischemic stroke with the indications for intravenous thrombolytic therapy were randomized into trial group（48 cases）and control group（42 cases）.Both groups were given oral use of statins for regulating the blood lipids，and additionally，the control group was given rtPA intravenous thrombolytic therapy and the trial group was given BHD（oral or intranasal administration，one dose a day，for 2 continuous weeks）combined with rtPA intravenous thrombolytic therapy.National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS）scores were of both groups examined before thrombolytic therapy and 24 hours after thrombolytic therapy，and the scores of Modified Rankin Scale（MRS）were observed 30 days after thrombolytic therapy.After thrombolysis，head CT was performed for evaluating the intracranial hemorrhage.Results（1）The short-term effective rate of the control group was 47.62%，and that of the trial group was 52.38%，the difference being insignificant（P＞0.05）.（2）The longterm effective rate of the trial group was 83.33%，and that of the control group was 59.52%，the difference being significant（P＜0.05）.（3）Symptomatic intracranial hemorrhage（SICH）occurred in 3 cases（7.14%）of the control group and in 4 cases（8.33%）of the trial group，the difference being insignificant（P＞0.05）.ConclusionBHD combined with rtPA intravenous thrombolytic therapy can significantly promote the recovery of nerve function of the acute cerebral infarction patients.

acute cerebral infarction；thrombolysis；recombinant tissue plasminogen activator（rtPA）；activating blood and removing stasis；Buyang Huanwu Decoction

R743.33

A

1007-3213（2016）06-0778-04

10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.06.006

2016-05-20

吳向梅（1970-），女，副主任中醫(yī)師；E-mail：lfsums@163.com

廣東省佛山市醫(yī)學(xué)類科技攻關(guān)項目（編號：201308201）