王海濤，張抗懷，劉　娜，王　娜，蔡　艷，張　莉（西安交通大學第二附屬醫(yī)院藥學部，西安　710004）

臨床藥師參與化膿性腦膜炎患者抗感染治療分析

王海濤＊，張抗懷，劉娜，王娜，蔡艷，張莉（西安交通大學第二附屬醫(yī)院藥學部，西安710004）

目的：為臨床藥師參與化膿性腦膜炎患者抗感染治療提供參考。方法：回顧性分析了2010年1月－2015年12月我院臨床藥師參與會診、且初始抗感染治療效果不佳的26例化膿性腦膜炎出院患者的病歷資料，對其病原菌檢出情況、初始抗感染治療方案、臨床藥師會診意見和患者轉(zhuǎn)歸等情況進行歸納和總結(jié)。結(jié)果：26例化膿性腦膜炎患者中，共檢出病原菌26株，主要包括肺炎鏈球菌（7株）、金黃色葡萄球菌（5株）、李斯特菌（4株）、銅綠假單胞菌（4株）和鮑曼不動桿菌（2株）等；初始抗感染治療方案存在未覆蓋病原菌（11例，42.31%）、抗菌藥物劑量和頻次不合理（5例，19.23%）、聯(lián)合用藥不合理（3例，11.54%）、藥物選擇不合理（3例，11.56%）、療程不合理（2例，7.69%）和給藥途徑不合理（2例，7.69%）等情況。臨床藥師參與會診后，針對性提出了聯(lián)合使用其他抗菌藥物（10例，38.46%）、調(diào)整抗菌藥物品種（7例，26.92%）、調(diào)整劑量和（或）頻次（5例，19.23%）、改變給藥途徑（2例，7.69%）等會診意見。經(jīng)用藥調(diào)整后，有22例患者病情好轉(zhuǎn)（格拉斯哥評分5分）。結(jié)論：臨床藥師利用自身專業(yè)知識，分析患者病原菌情況，并通過會診協(xié)助醫(yī)師調(diào)整和完善化膿性腦膜炎患者的抗感染治療方案，促進了初始抗感染治療效果欠佳患者的病情轉(zhuǎn)歸。

化膿性腦膜炎；抗感染治療；回顧性分析；臨床藥師；病原菌；會診

化膿性腦膜炎是一種威脅患者生命的嚴重疾病。在美國，該病每年的發(fā)病率約為0.000 138%，病死率約為14.3%[1]?；撔阅X膜炎涉及到重要器官，若不及時治療極有可能造成嚴重后果[2]。由于病原菌耐藥性和人體血腦屏障的限制，化膿性腦膜炎患者的抗感染治療十分棘手。因此，為盡快控制感染，合理選擇和使用抗菌藥物顯得尤為重要[2-3]。本文從臨床藥學的角度出發(fā)，回顧性分析了臨床藥師參與的26例化膿性腦膜炎患者的治療過程，并對其初始抗感染治療方案效果不佳的原因進行總結(jié)和歸納，為協(xié)助醫(yī)師制訂和完善化膿性腦膜炎抗感染方案提供參考。

1　資料與方法

1.1臨床資料

收集2010年1月－2015年12月我院所有化膿性腦膜炎出院患者的病歷。納入標準：（1）確診為化膿性腦膜炎者；（2）患者腦脊液標本中檢出病原菌；（3）臨床藥師參與會診；（4）臨床藥師介入時間為患者開始初始經(jīng)驗性抗感染治療后3～4 d或更長時間，且患者的臨床癥狀（如：發(fā)熱、頭痛、頸強直、意識狀態(tài)）并未改善或改善不明顯；（5）檢出病原菌對初始抗感染方案中的抗菌藥物耐藥。排除標準：（1）無明確診斷的腦膜炎患者；（2）診斷為化膿性腦膜炎，但未檢出病原菌的患者；（3）混合感染，合并有結(jié)核性腦膜炎、病毒性腦膜炎和隱球菌性腦膜炎等非化膿性腦膜炎的患者。本研究共納入初始抗感染治療方案效果不佳的化膿性腦膜炎出院患者26例。

1.2方法

采用回顧性分析方法，參考美國感染性疾病學會（IDSA）指南[4]和《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改希盒伦g第43版》[5]對不同年齡和感染途徑的化膿性腦膜炎常見病原菌的流行病學統(tǒng)計和相應(yīng)抗菌藥物的選擇和使用推薦，對26例化膿性腦膜炎患者的初始抗感染治療方案進行總結(jié)和分析，內(nèi)容包括：是否覆蓋病原菌、抗菌藥物選擇、劑量和頻次、給藥途徑、聯(lián)合用藥、療程是否合理等。采用格拉斯哥評分對患者的轉(zhuǎn)歸情況進行評價：1分，死亡；2分，植物狀態(tài)；3分，嚴重殘疾；4分，中度殘疾（患者可獨立生存但無法工作或上學）；5分，輕微或沒有殘疾[6]。

2　結(jié)果

2.1會診病例的基本情況

26例化膿性腦膜炎患者中，男性16例，女性10例；＞60歲的老年患者6例，≤14歲的患兒6例；社區(qū)獲得性腦膜炎患者14例，醫(yī)院獲得性腦膜炎的患者12例。會診病例的基本情況見表1。

表1　會診病例的基本情況Tab 1　Basic information of consultation cases

2.2會診病例的病原菌分布

26例化膿性腦膜炎患者的腦脊液標本中均檢出病原菌，共26株。其中，檢出最多的是革蘭氏陽性球菌，共15株，包括肺炎鏈球菌7株，金黃色葡萄球菌5株，人葡萄球菌、表皮葡萄球菌和托爾豪特鏈球菌各1株；共檢出革蘭氏陰性桿菌7株，其中銅綠假單胞菌4株，鮑曼不動桿菌2株，大腸埃希菌1株；共檢出革蘭氏陽性桿菌4株，均為單核細胞增生性李斯特菌（Listeria monocytogenes，Lm）。會診病例的病原菌分布見表2。

表2　會診病例的病原菌分布Tab 2　Distribution of pathogenic bacteria in consultation cases

2.3初始抗感染治療方案的主要問題和會診意見

經(jīng)分析，造成化膿性腦膜炎初始抗感染治療方案效果不佳的最常見因素為未覆蓋病原菌，共11例（43.21%）。會診病例初始抗感染治療方案的主要問題見表3（由于本研究只綜合考慮最主要的影響因素，故每份病歷僅有1種問題）。

表3　會診病例初始抗感染方案的主要問題Tab 3　Main problems of preliminary anti-infection plan in consultation cases

根據(jù)上述主要問題，臨床藥師針對性地提出了如下意見：聯(lián)合其他抗菌藥物、調(diào)整抗菌藥物品種、調(diào)整劑量和（或）頻次、改變給藥途徑和繼續(xù)使用等。臨床藥師的會診意見見表4。

表4　臨床藥師的會診意見Tab 4　Consultation advise of clinical pharmacists

2.4患者轉(zhuǎn)歸

抗感染治療方案經(jīng)調(diào)整后，26例化膿性腦膜炎患者中有22例病情好轉(zhuǎn)，格拉斯哥評分為5分（輕微或沒有殘疾）；2例患者4分（中度殘疾）；1例患者1分（因合并膿毒血癥、多臟器功能衰竭等，最終死亡）；1例患者因合并結(jié)核性腦膜炎轉(zhuǎn)至傳染病房繼續(xù)治療。

3　討論

隨著臨床藥師會診次數(shù)的增加，臨床藥師與醫(yī)師之間有了更加緊密的交流，特別是在抗感染治療方面，醫(yī)師常會主動邀請臨床藥師參與會診，共同商討治療對策。對于化膿性腦膜炎患者，初始抗菌藥物的選擇應(yīng)根據(jù)患者年齡、臨床癥狀、疑似病原菌及其耐藥性經(jīng)驗性地選用抗菌藥物。

3.1未覆蓋病原菌

本研究結(jié)果顯示，26例化膿性腦膜炎患者初始治療方案中未覆蓋病原菌有11例，占42.31%，且均為社區(qū)獲得性化膿性腦膜炎患者。其中，7例患者采用頭孢曲松單藥抗感染治療，未經(jīng)驗性聯(lián)合使用萬古霉素。這7例患者腦脊液培養(yǎng)出肺炎鏈球菌，且均對青霉素和頭孢菌素類抗菌藥物耐藥。根據(jù)流行病學統(tǒng)計，社區(qū)獲得性化膿性腦膜炎中最常見的病原菌為肺炎鏈球菌（43%）[7]。隨著耐青霉素的肺炎鏈球菌的流行，萬古霉素聯(lián)合第三代頭孢菌素類抗菌藥物（如頭孢曲松、頭孢噻肟）已成為經(jīng)驗性治療社區(qū)獲得性化膿性腦膜炎的標準治療方案，相關(guān)指南也明確指出經(jīng)驗性治療社區(qū)獲得性化膿性腦膜炎時應(yīng)聯(lián)合使用萬古霉素[4-5，8]。而醫(yī)師往往忽視本地區(qū)化膿性腦膜炎病原菌分布及肺炎鏈球菌的耐藥情況，只經(jīng)驗性地選用第三代頭孢菌素類抗菌藥物單藥抗感染治療，是造成初始抗感染效果不佳的主要原因。

26例患者中有4例患者確診為Lm化膿性腦膜炎，其初始抗感染方案中的抗菌藥物均未覆蓋該病原菌。Lm雖不常見，但往往可能造成嚴重后果，病死率約為17%～28%[6-7]。Lm曾在多個國家爆發(fā)流行，感染途徑是食用了被污染的食物（如未滅菌的牛奶、受污染的卷心菜等）或由母親直接垂直傳染給胎兒。健康成年人感染Lm腦膜炎的幾率較低，該菌的主要易感人群包括老年人、免疫力受損者和新生兒等。我院4例Lm化膿性腦膜炎中，有1例為新生兒，2例為老年人，另1例為免疫力受損患者（嗜酒）。對于Lm易感人群，臨床未選用覆蓋該菌的抗菌藥物是造成其初始抗感染效果不佳的原因[9]。國外文獻報道，醫(yī)師在治療Lm易感人群的腦膜炎時，初始治療方案大多都已覆蓋該菌，而國內(nèi)尚未見相關(guān)報道[9-10]。臨床常用的第三代頭孢菌素類抗菌藥物和萬古霉素均對Lm不敏感，IDSA指南和《熱病：桑福德抗微生物治療指南：新譯第43版》均推薦氨芐西林單藥或聯(lián)合慶大霉素治療Lm化膿性腦膜炎[4-5]。因此，對于Lm易感人群化膿性腦膜炎的初始抗感染治療，應(yīng)首先考慮使用氨芐西林。

3.2劑量和頻次不合理

為了確?？咕幬镌谀X脊液中可達到足夠的藥物濃度，臨床治療化膿性腦膜炎大多采取最大劑量的治療原則[4]。26例患者中，有5例患者是由于抗菌藥物劑量和頻次不合理所導(dǎo)致的治療效果不佳。其中，4例患者（成人、兒童各2例）為萬古霉素劑量和頻次不合理。治療一般感染（如肺炎、皮膚軟組織感染、血流感染等）時，腎功能正常的成年人萬古霉素的劑量為1 g，q12 h，兒童日劑量為40 mg/kg，分2～4次靜脈滴注，均可達到較好的效果；但對于化膿性腦膜炎患者而言，仍使用常規(guī)劑量的萬古霉素則有可能造成抗感染效果不佳[11]。治療化膿性腦膜炎時，腎功能正常的成年人萬古霉素的劑量可達15 mg/kg，q8 h[5，11]，兒童可達15 mg/kg，q6 h[2，12]；同時，臨床應(yīng)密切監(jiān)測其血藥濃度，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果來調(diào)整萬古霉素的使用劑量和頻次，使其谷濃度維持在有效血藥濃度（15～20 μg/ml）范圍內(nèi)[4-5，11]。這4例患者的初始抗感染方案均采用了常規(guī)劑量的萬古霉素，其體內(nèi)血藥濃度均未達標。此外，還有1例患者在使用美羅培南時，采用了常規(guī)的用法用量。而相關(guān)指南推薦，在治療化膿性腦膜炎時，腎功能正常的成年人美羅培南的劑量應(yīng)為2 g，q8 h[4-5]。

3.3聯(lián)合用藥和藥物選擇不合理

26例化膿性腦膜炎患者中，有4例患者檢出了多重耐藥銅綠假單胞菌，且均為神經(jīng)外科術(shù)后感染。其中，3例患者雖根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用了美羅培南或頭孢他啶單藥抗感染治療，但效果均不理想。銅綠假單胞菌屬于非發(fā)酵的革蘭氏陰性桿菌，是醫(yī)院感染的常見致病菌。對于多重耐藥銅綠假單胞菌引發(fā)的化膿性腦膜炎，現(xiàn)有指南和文獻均推薦以敏感的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案[4-5，13-14]。考慮到藥物在血腦屏障中的穿透性，臨床藥師會診后建議在原有抗感染治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合環(huán)丙沙星。聯(lián)合治療后，患者的病情均明顯好轉(zhuǎn)。

對于已檢出病原菌的化膿性腦膜炎患者抗菌藥物的選擇，既要參考藥敏試驗結(jié)果，還需考慮抗菌藥物的血腦屏障穿透性。本研究中，有2例患者的腦脊液培養(yǎng)檢出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），由于其無法耐受萬古霉素，故選用了替考拉寧。替考拉寧雖與萬古霉素同為糖肽類抗菌藥物，但其穿透性不佳，不推薦用以治療化膿性腦膜炎。根據(jù)IDSA指南推薦，治療MRSA化膿性腦膜炎時，若患者不能使用萬古霉素，則可選擇利奈唑胺或復(fù)方磺胺甲噁唑作為替代藥物[4]。這2例患者經(jīng)臨床藥師會診后，換用利奈唑胺，均取得了滿意的療效。

有2例神經(jīng)外科術(shù)后感染的患者使用了頭孢曲松+萬古霉素的聯(lián)合治療方案。神經(jīng)外科術(shù)后發(fā)生的腦膜炎，常見的病原菌為革蘭氏陰性桿菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。相對于社區(qū)獲得性腦膜炎，醫(yī)院獲得性腦膜炎的病原菌以革蘭氏陰性桿菌更為常見。因此，臨床應(yīng)經(jīng)驗性地使用頭孢他啶、頭孢吡肟或美羅培南和萬古霉素聯(lián)合治療[4-5]。這2例患者腦脊液培養(yǎng)分別檢出銅綠假單胞菌和大腸埃希菌，再加之頭孢曲松對革蘭氏陰性桿菌的敏感性明顯低于頭孢他啶、頭孢吡肟和美羅培南，故臨床藥師建議改用以頭孢他啶和美羅培南為基礎(chǔ)的抗感染方案，獲得了滿意的療效。

3.4療程不合理

化膿性腦膜炎患者抗感染的療程更多是根據(jù)經(jīng)驗來設(shè)定，由于患者病原菌和感染途徑的差異，其抗感染治療的療程也各不相同。26例患者中，有1例患者為神經(jīng)外科引流裝置引發(fā)的革蘭氏陰性桿菌感染，對于這類病例通常應(yīng)在腦脊液培養(yǎng)結(jié)果陰性后連續(xù)治療10 d，直至換用新的引流裝置[15]。而這例患者在培養(yǎng)陰性后，只繼續(xù)治療了2 d，其抗感染療程是明顯不足的。此外，有1例患者為人葡萄球菌腦膜炎，患者經(jīng)萬古霉素治療10 d后癥狀明顯改善，腦脊液培養(yǎng)陰性后，仍伴有低熱，但醫(yī)師考慮到患者病情好轉(zhuǎn)和萬古霉素的毒副作用，停用了萬古霉素，結(jié)果患者病情出現(xiàn)反復(fù)。經(jīng)臨床藥師會診后，建議繼續(xù)使用萬古霉素，患者病情好轉(zhuǎn)后出院。

3.5給藥途徑不合理

鮑曼不動桿菌也屬于非發(fā)酵的革蘭氏陰性桿菌，是院內(nèi)感染的常見病原菌，而鮑曼不動桿菌引起的腦膜炎較為少見。該菌抗感染治療的基本原則為：應(yīng)綜合考慮感染病原菌的敏感性、感染部位及嚴重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點[16]。臨床藥師會診的病例中有2例為鮑曼不動桿菌感染引起的腦膜炎。其藥敏試驗結(jié)果顯示，鮑曼不動桿菌對頭孢他啶、頭孢吡肟或美羅培南均耐藥，而對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中介，對阿米卡星敏感。根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，初始使用了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+阿米卡星的聯(lián)合抗感染方案。盡管頭孢哌酮不能透過血腦屏障，但舒巴坦在體外對鮑曼不動桿菌具有一定的抑制作用，且該藥對血腦屏障的通透性依賴于患者是否發(fā)生腦膜炎（靜脈給予舒巴坦制劑后，非腦膜炎患者腦脊液中的藥物濃度不及血藥濃度的1%，而腦膜炎患者腦脊液中的藥物濃度則可達血藥濃度的33%），因此兩者的復(fù)合制劑可用于治療鮑曼不動桿菌（包括對碳青酶烯類抗菌藥物耐藥的菌株）引發(fā)的感染[17-18]。氨基糖胺類抗菌藥物是無法透過血腦屏障的，這類藥物通過靜脈給藥后腦脊液中藥物濃度不及血清濃度的1%，所以只能通過腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥來達到有效的治療濃度。這2例患者經(jīng)鞘內(nèi)給予阿米卡星、靜脈滴注頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后，病情均得到有效控制。

臨床藥師利用自身專業(yè)知識，分析患者病原菌及其耐藥情況，通過會診協(xié)助醫(yī)師調(diào)整和完善了化膿性腦膜炎患者的抗感染治療方案，促進了初始抗感染治療效果欠佳患者的病情轉(zhuǎn)歸。但由于臨床藥師參與會診工作還處于初級階段，其臨床思維模式和工作模式尚未完善，因此可供借鑒的抗感染治療工作經(jīng)驗有限。臨床藥師在以后的工作中，應(yīng)積極參與臨床會診，多與醫(yī)師、患者積極溝通，提供專業(yè)的藥學干預(yù)和服務(wù)，及時將在藥學服務(wù)中獲取的信息反饋給臨床，為臨床科室的實際工作提供有益的經(jīng)驗。

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（編輯：張元媛）

Analysis of Clinical Pharmacists Participating in Anti-infection Treatment for Patients with Purulent Meningitis

WANG Haitao，ZHANG Kanghuai，LIU Na，WANG Na，CAI Yan，ZHANG Li（Dept.of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710004，China）

OBJECTIVE：To provide reference for clinical pharmacists participating in anti-infection treatment for patients with purulent meningitis.METHODS：Medical records of 26 discharged patients with purulent meningitis in our hospital during Jan.2010 to Dec.2015 were analyzed retrospectively，the consultation of which clinical pharmacists participated in and which showed poor therapeutic efficacy.The data was summarized in respects of pathogen detection，preliminary anti-infection plan，consultation advice of clinical pharmacists，outcome，etc.RESULTS：Among 26 cases，26 strains of pathogen were detected，mainly including Streptococcus pneumoniae（7 strains），Staphylococcus aureus（5 strains），Listeria monocytogenes（4 strains），Pseudomonas aeruginosa（4 strains）and Acinetobacter baumannii（2 strains）.There were many problems in preliminary anti-infection plan，such as not cover pathogen（11 cases，42.31%），irrational dosage and frequency of antibiotics（5 cases，19.23%），irrational drug combination（3 cases，11.54%），irrational drug selection（3 cases，11.54%），irrational treatment course（2 cases，7.69%）and irrational route of administration（2 cases，7.69%）.Clinical pharmacists provided consultation advise，such as combined with other antibiotics（10 cases，38.46%），adjusting the types of antibiotics（7 cases，26.92%），adjusting dosage and（or）frequency（5 cases，19.23%），changing route of administration（2 cases，7.69%），etc.After medication adjustment，22 patients were recovered（Glasgow score of 5 points）.CONCLUSIONS：Clinical pharmacists analyze the pathogen by their professional knowledge，assist physicians to adjust and improve anti-infection plan for patients with purulent meningitis through consultation，and promote the clinical outcome of patients with poor efficacy after preliminary anti-infection treatment.

Purulent meningitis；Anti-infection treatment；Retrospective analysis；Clinical pharmacist；Pathogen；Consultation

R969.3

A

1001-0408（2016）32-4591-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.43

＊主管藥師，碩士。研究方向：抗感染臨床藥學。電話：029-87679574。E-mail：acimilan781114@yahoo.com

（2015-12-12

2016-08-17）