高　銳(綜述)，方秋娟，葉寒輝(審校)

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HIV gp120致心腦血管病分子機(jī)制

高銳1(綜述)，方秋娟1，葉寒輝2(審校)

獲得性免疫缺陷綜合征；人類(lèi)免疫缺陷病毒；人類(lèi)免疫缺陷病毒包膜糖蛋白gp120；心腦血管??；分子機(jī)制

隨著艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征，AIDS)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)的推廣應(yīng)用，AIDS患者生命質(zhì)量不斷提高，但是人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染及AIDS相關(guān)的心腦血管病卻相繼增加，成為AIDS患者死亡的重要威脅。近來(lái)研究表明，HIV本身可致心腦血管病，其中HIV包膜糖蛋白gp120(HIV gp120)具有致病性，對(duì)HIV/AIDS性心腦血管病發(fā)生發(fā)展起潛在作用。筆者綜述HIV gp120介導(dǎo)心腦血管病分子機(jī)制，以期為防治HIV/AIDS性心腦血管病提供新的分子靶點(diǎn)和理論認(rèn)識(shí)。

1　HIV gp120致心腦血管損傷

AIDS是機(jī)體感染HIV導(dǎo)致免疫功能缺陷，它以機(jī)會(huì)性感染和惡性腫瘤為主要表現(xiàn)。當(dāng)前，隨著HAART廣泛應(yīng)用，AIDS患者生存期延長(zhǎng)，HIV/AIDS性心腦血管病如HIV性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙(HAND)、心肌病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肺動(dòng)脈高壓(PH)、動(dòng)脈粥樣硬化逐漸增加，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，通常認(rèn)為是多因素如機(jī)會(huì)性感染、卡波西肉瘤、HAART藥物毒性等綜合作用的結(jié)果[1]。探索HIV致心腦血管病變分子機(jī)制表明，HIV本身可造成心腦血管損傷，其中HIV gp120對(duì)心腦血管致病性研究較多。

HIV gp120可與CD4+及HIV輔助受體CCR5、CXCR4、NMDAR結(jié)合，介導(dǎo)HIV入侵損傷細(xì)胞[2]。表達(dá)CD4+的細(xì)胞主要有T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等，它們均可受到HIV攻擊。而心腦血管中的心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)CD4+，因此認(rèn)為，HIV對(duì)非CD4+細(xì)胞損傷是間接作用的結(jié)果。研究表明，除完整的HIV有致病性外，HIV gp120也有致病性[3]。HIV/AIDS患者體內(nèi)，HIV感染的細(xì)胞可分泌HIV gp120，此外HIV gp120也可自發(fā)或與CD4+分子結(jié)合后從HIV脫落進(jìn)入血液循環(huán)。游離的HIV gp120可與心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的CCR5、CXCR4、NMDAR等HIV輔助受體結(jié)合，介導(dǎo)HIV gp120對(duì)心腦血管細(xì)胞損傷，引發(fā)心腦血管病變[4-6]。

2　HIV gp120致心肌病及其分子機(jī)制

2.1HIV/AIDS性心肌病HIV/AIDS常伴心肌病變。Anderson等對(duì)71例AIDS尸檢發(fā)現(xiàn)，心肌炎占52%、擴(kuò)張性心肌病(DCM)占10%[7]；岳云璇分析42 例HIV/AIDS患者發(fā)現(xiàn)，心律失常占50%，感染性心內(nèi)膜炎占4.8%,心包積液占2.4%，DCM合并心功能不全占14.3%[8]。沈芳等比較AIDS與健康體檢者的ECG顯示，133 例AIDS患者中ECG正常者占50%、異常者占50%，在異常者中，以心肌缺血、Q-T延長(zhǎng)、竇性心動(dòng)過(guò)速多見(jiàn)；而100例健康體檢者中，ECG正常者占78%，異常者占22%，異常者中以竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性心律不齊、心肌缺血多見(jiàn)[9]。這些臨床觀察表明，HIV/AIDS常引起心肌病變。

HIV/AIDS性心臟病發(fā)病機(jī)制尚不清楚。深入研究表明，HIV本身可致心肌病變。Anderson等對(duì)71例AIDS患者尸檢發(fā)現(xiàn)，多數(shù)(81%)伴心肌炎的AIDS患者并無(wú)其他機(jī)會(huì)性感染[7]；Herskowitz對(duì)64例HIV感染合并心功能失調(diào)患者進(jìn)行群組研究，也無(wú)合并機(jī)會(huì)性感染或存在其它致心臟病的危險(xiǎn)因素[10]；Fang等報(bào)道，表達(dá)HIV tat的轉(zhuǎn)基因小鼠呈現(xiàn)擴(kuò)張性心肌病[11]。這些都提示HIV本身可致心臟病變。

2.2HIV gp120致心肌病分子機(jī)制

2.2.1CXCR4介導(dǎo)HIV gp120致心肌細(xì)胞功能障礙研究表明，HIV gp120通過(guò)CXCR4-p38MAPK-iPLA2-Troponin I信號(hào)通路介導(dǎo)心肌細(xì)胞功能障礙。Kan等報(bào)道，HIV gp120可激活p38MAP激酶介導(dǎo)IL-1β誘導(dǎo)的新生大鼠心肌細(xì)胞iNOS mRNA表達(dá)、iNOS蛋白和NO生成增多[12]；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HIV gp120對(duì)成年大鼠心室肌細(xì)胞(ARVM)初始10 min呈鈣依賴(lài)正性變力效應(yīng)，之后至少持續(xù)2 h負(fù)性變力效應(yīng)是非鈣依賴(lài)，p38MAP激酶阻滯劑可逆轉(zhuǎn)HIV gp120對(duì)ARVM負(fù)性變力作用，而HIV gp120作用20 min ARVM p38MAP激酶及下游底物AFT-2磷酸化時(shí)相與HIV gp120負(fù)性變力效應(yīng)一致，p38MAP激酶阻滯劑可抑制p38MAP激酶對(duì)ATF-2磷酸化,認(rèn)為HIV gp120通過(guò)激活p38MAP激酶介導(dǎo)對(duì)ARVM負(fù)性變力作用[13]。進(jìn)一步探討其分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，HIV gp120可激活iPLA2，時(shí)相與HIV gp120心肌負(fù)性變力效應(yīng)的一致；iPLA2抑制劑可阻斷HIV gp120的ARVM負(fù)性變力效應(yīng)；p38MAP激酶阻滯劑可阻斷HIV gp120誘導(dǎo)的iPLA2激活及ATF-2磷酸化；而iPLA2抑制劑對(duì)ATF-2磷酸化無(wú)影響,認(rèn)為p38MAP激酶先于iPLA2激活。此外,HIV gp120可磷酸化ARVM Troponin I，該效應(yīng)可被p38MAP激酶抑制劑及iPLA2抑制劑阻斷，認(rèn)為HIV gp120可磷酸化p38MAP激酶，繼而激活iPLA2引起Troponin I磷酸化介導(dǎo)對(duì)心肌的負(fù)性變力效應(yīng)[6]。Yua等報(bào)道，CXCR4抑制劑(AMD3100)可抑制HIV gp120引起的ARVM p38MAP激酶和Troponin I的磷酸化，支持HIV gp120通過(guò)CXCR4介導(dǎo)對(duì)心肌細(xì)胞功能抑制[14]。Berzingi等報(bào)道,p38MAP激酶抑制劑可防止HIV gp120引起的大鼠在體心臟舒張功能失調(diào)[15]。

2.2.2CCR5介導(dǎo)HIV對(duì)心肌細(xì)胞損傷作用Kelly等研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞CCR5介導(dǎo)HIV對(duì)心肌損傷效應(yīng)[4]。猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的恒河猴心臟超聲心動(dòng)圖檢查顯示舒張功能失調(diào)；CCR5抑制劑可降低SIV感染的恒河猴心肌SIV RNA水平，保護(hù)心臟功能；恒河猴心肌細(xì)胞免疫雙染共聚焦檢查顯示有CCR5表達(dá)；CCR5激動(dòng)劑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞非鈣依賴(lài)的收縮功能抑制，可被CCR5抑制劑逆轉(zhuǎn)，提示心肌細(xì)胞表達(dá)CCR5，介導(dǎo)HIV對(duì)心肌梗死細(xì)胞損傷。Montecucco等研究表明，CCR5激動(dòng)劑CCL5與心肌細(xì)胞CCR5受體結(jié)合，引發(fā)心梗后左心功能不全；而CCL5單克隆抗體可降低巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，減小心肌梗死面積，減輕左心功能不全，也支持CCR5激活可造成心肌損傷[16]。但CCR5在介導(dǎo)HIV gp120對(duì)心肌細(xì)胞影響尚未見(jiàn)報(bào)道。由于HIV感染早期，體內(nèi)HIV大部分是CCR5嗜性，少部分是CXCR4嗜性。因此，進(jìn)一步探討CCR5介導(dǎo)HIV性心肌病的分子機(jī)制，對(duì)于及早防范HIV性心肌病具有重要的理論和實(shí)踐價(jià)值。

2.3N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)介導(dǎo)HIV gp120對(duì)心肌細(xì)胞損傷作用NMDAR是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要受體，心肌、腎臟、胃以及胰腺細(xì)胞等均有表達(dá)[17]。Meng等研究顯示，NMDAR阻斷劑MK801可明顯降低HIV gp120引起H9c2心肌細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白ATG7、Beclin 1、LAMP1和LC3表達(dá)升高，而CXCR4阻斷劑AMD3100對(duì)其無(wú)影響[18]，提示HIV gp120可通過(guò)NMDAR介導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬，造成心肌細(xì)胞凋亡。

3　HIV gp120致冠心病及其分子機(jī)制

冠心病是心肌梗死最主要病理原因。多國(guó)多中心臨床觀察證實(shí)，HIV/AIDS患者冠心病發(fā)病率高于非HIV/AIDS人群[19]。Fuxhs等觀察3 829名HIV/AIDS患者發(fā)現(xiàn)，其冠心病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非HIV感染者[20]。通常認(rèn)為，HIV感染者冠心病高風(fēng)險(xiǎn)與HIV本身、HAART藥物及高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥等傳統(tǒng)心血管病風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是冠心病發(fā)生的病理機(jī)制之一。雖然血管內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)CD4+，但表達(dá)HIV輔助受體CCR5、CXCR4。Schecter等報(bào)道，HIV gp120可損傷血管內(nèi)皮，并通過(guò)CXCR4、CCR5介導(dǎo)增加血管平滑肌組織因子表達(dá)[21]。Louboutin等研究表明，HIV gp120可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[22]。這些研究均提示HIV gp120參與冠心病發(fā)生發(fā)展。

4　HIV gp120致PH分子機(jī)制

PH是一種嚴(yán)重疾病，癥狀無(wú)特異性，包括呼吸困難、暈厥、疲勞、胸痛和干咳；慢性PH可引起右心室肥厚、右心衰竭、肺心病甚至死亡。研究表明，HIV/AIDS患者PH發(fā)病率約0.5%～1.0%,而當(dāng)前廣泛應(yīng)用的HAART未能降低HIV/AIDS患者PH發(fā)生率[23]。肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生是肺動(dòng)脈阻力增高的病理學(xué)基礎(chǔ)，缺氧、炎性因子等都可引起肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生[24]。Gambaryan等研究表明，CXCR4介導(dǎo)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，HIV gp120可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞釋放IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等炎性因子[25-27]，提示HIV gp120是介導(dǎo)HIV性pH的潛在因素。

5　HIV gp120致腦損傷及其分子機(jī)制

5.1HIV gp120致血腦屏障損傷血腦屏障維持神經(jīng)細(xì)胞環(huán)境穩(wěn)定，對(duì)防止血液中有害物質(zhì)侵入腦內(nèi)有重要意義。HIV性癡呆(HAD)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)血清蛋白；動(dòng)物研究表明，HIV gp120增加腦血管通透性，損傷血腦屏障[28]，提示HIV感染造成血腦屏障損傷。研究HIV gp120致血腦屏障損傷機(jī)制發(fā)現(xiàn)，HIV gp120可通過(guò)CCR5介導(dǎo)，促進(jìn)人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放Ca2+，細(xì)胞骨架收縮，增加血管通透性[29]；HIV gp120誘導(dǎo)血管內(nèi)皮凋亡，增加基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)合成[30-31]，使血管基質(zhì)有活性的層黏連蛋白減少，血管基膜結(jié)構(gòu)破壞，腦血管滲出增加；HIV gp120可造成大腦微血管數(shù)量減少[28],說(shuō)明HIV gp120可通過(guò)多種途徑破壞血腦屏障。

5.2HIV gp120致神經(jīng)細(xì)胞損傷分子機(jī)制中樞神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)CCR5、CXCR4等HIV輔助受體。研究HAD的分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，HIV gp120通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞CCR5、CXCR4受體介導(dǎo)，可激活細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路，引起細(xì)胞毒因子合成和釋放增多，損傷神經(jīng)組織細(xì)胞，影響神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能[32]。其中HIV gp120通過(guò)CXCR4介導(dǎo)激活p38MAPK信號(hào)通路引起神經(jīng)細(xì)胞毒性反應(yīng)[5]；影響神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激水平，造成氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡[33]；增加神經(jīng)細(xì)胞釋放IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等促炎性因子[27]，造成神經(jīng)細(xì)胞損傷。

筆者認(rèn)為，隨著HAART廣泛應(yīng)用，HIV/AIDS患者生存期延長(zhǎng)，HIV/AIDS性心腦血管病相繼增加已成為HIV/AIDS患者死亡的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。認(rèn)識(shí)HIV/AIDS性心腦血管病發(fā)病機(jī)制，對(duì)于有效預(yù)防、診斷和治療HIV/AIDS性心腦血管疾病具有重要的理論和臨床實(shí)踐指導(dǎo)意義。探索HIV gp120致心腦血管病分子機(jī)制，有助于為防治HIV/AIDS性心腦血管病提供新的分子靶點(diǎn)。

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(編輯:常志衛(wèi))

2015-11-12

福建省自然科學(xué)基金(2014J01329)，福建醫(yī)科大學(xué)教授學(xué)術(shù)發(fā)展基金(JS14004)

福建醫(yī)科大學(xué)1.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 生理學(xué)與病理生理學(xué)學(xué)系，心血管科學(xué)中心，福州350108；2.附屬傳染病醫(yī)院，福州350025

高銳(1988-),男，福建醫(yī)科大學(xué)2013級(jí)碩士研究生

方秋娟.Email:1143889484@qq.com

R331.3; R341; R341.32; R392.11; R512.91; R977.6

A

1672-4194(2016)04-0277-04