洪　磊　綜述，陳余清　審校

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·綜述·

中東呼吸綜合征的研究現(xiàn)狀

洪磊綜述，陳余清審校

中東呼吸綜合征；新型冠狀病毒；診斷；治療；綜述

冠狀病毒分布于全球，有多個亞型。以前出現(xiàn)的冠狀病毒主要與輕微的上呼吸道感染有關(guān)，例如引起普通感冒的229E型和OC43型冠狀病毒[1]。2002年秋季我國廣東省發(fā)生的由新型冠狀病毒引起的嚴(yán)重病毒性肺炎，即嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)，這種新型的冠狀病毒被命名為SARS冠狀病毒，其中間宿主為果子貍[2]。SARS自中國迅速蔓延至全球30個國家。在1年時間里，SARS病例達(dá)8 273例，其中774例死亡。SARS疫情發(fā)生后10年，阿拉伯半島出現(xiàn)由另一種新型冠狀病毒引起的嚴(yán)重病毒性肺炎，即中東呼吸綜合征(MERS)。2012年6月，沙特阿拉伯發(fā)現(xiàn)首個病例[3-4]。MERS病例大多數(shù)發(fā)生在阿拉伯半島，即沙特阿拉伯、阿拉伯、阿聯(lián)酋、卡塔爾、阿曼、約旦、科威特和黎巴嫩等國家。此外，與旅游相關(guān)MERS感染發(fā)生在歐洲(英國、意大利、希臘、荷蘭、法國和德國)，以及突尼斯、馬來西亞、菲律賓、埃及等國，最近伊朗和美國也有相關(guān)報道。據(jù)世界衛(wèi)生組織最新報道，截至2015年7月29日，實驗室確診病例為1 382例，病死493例(病死率35.7%)，中國發(fā)現(xiàn)1例輸入性MERS病例[5]。單峰駱駝可能是MERS冠狀病毒(MERS-CoV)的宿主，而蝙蝠可能是MERS-CoV向人類傳播的載體[6]。盡管SARS和MERS均由冠狀病毒引起，但SARS以人與人之間高效傳播與相對較低的病死率為特點，而MERS僅為有限的人傳染人，但病死率較高[7]。

1　病毒學(xué)

冠狀病毒為單鏈RNA病毒，刺突蛋白(S)包繞球蛋白，賦予病毒“暈輪”的特點，即在電子顯微鏡學(xué)中所稱的電暈。迄今已發(fā)現(xiàn)6種冠狀病毒能夠?qū)е氯祟惣膊?，包括α類冠狀病毒亞組229E、NL63和β類冠狀病毒亞組OC43、SARS、HKU1和MERS。冠狀病毒有相對較大的基因組(26～32 kb)，且除了β冠狀病毒HKU1亞型，其他人類冠狀病毒亞組已在體外培養(yǎng)出[1-2]。MERS-CoV是已知的感染人類的β冠狀病毒C譜系的一個新種，是一種具有包膜及基因組為線性非節(jié)段單股正鏈的RNA病毒。從遺傳角度講，雖然MERS-CoV與其他β冠狀病毒(從歐洲、墨西哥、非洲和香港的蝙蝠中分離的)具有很近的親緣關(guān)系，但在阿拉伯半島，單峰駱駝可能是MERS-CoV真正的源頭[6]。MERS-CoV在恒河猴腎細(xì)胞系或非洲綠猴腎細(xì)胞系內(nèi)可產(chǎn)生細(xì)胞病變效應(yīng)，提示該病毒可在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。區(qū)別MERS-CoV與SARS-CoV的細(xì)胞受體稱為二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase 4，DPP-4，也稱為T細(xì)胞表面抗原CD26)，它與MERS-CoV表面蛋白結(jié)合發(fā)揮作用。DPP-4的抗體能阻斷病毒的感染，說明DPP-4是MERS-CoV的功能受體[8]。

MERS-CoV主要存在于支氣管纖毛上皮細(xì)胞、終末支氣管上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞[6]。除了組織培養(yǎng)，MERS-CoV可通過ELISA、間接免疫熒光試驗或微量中和試驗進(jìn)行檢測。RT-PCR方法是檢測并診斷MERS-CoV最為有效的方法。MERS-CoV存在于呼吸道、血清、糞便和尿液，其中下呼吸道分泌物濃度最高。曾暴露于SARS的人群，會產(chǎn)生一定的抗SARS-CoV抗體，這種抗體似乎可以賦予人們一定的保護(hù)性免疫，即使感染MERS-CoV，其癥狀也較輕[7,9-10]。

2　流行病學(xué)

在2012年6月，首次從1名因病毒性肺炎死亡的沙特商人呼吸道分離出一種新型的β冠狀病毒(MERS-CoV)[11]。自此，至少有20個國家出現(xiàn)了MERS病例。MERS可以表現(xiàn)為輕度病毒性呼吸道疾病，也可表現(xiàn)為以ARDS及急性腎衰竭為特征的快速進(jìn)展、復(fù)雜的病毒性肺炎。曾發(fā)生MERS在醫(yī)院和家庭內(nèi)暴發(fā)的情況，且已證實人與人之間可發(fā)生有限的傳播，因此家庭和醫(yī)院可能會成為發(fā)生傳播的主要場所[12-13]。

流感大流行令人感到恐懼，是因引起流感大流行的病毒株(例如，1918年的H1N1病毒株)具有人與人之間快速傳播的能力，且病死率高，尤其是在健康的成年人中[14-15]。SARS雖病死率低，但有較強的傳染性[16-18]。禽流感(H7N9)病死率相當(dāng)高，大流行可能性也很高[19]。與之相反，MERS大流行的可能性較低，雖然有較高的致死率，但其傳播性卻很有限。阿拉伯半島以外的國家或地區(qū)發(fā)生的MERS均可溯源至阿拉伯半島或疫源地。據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心報道[20]，2014年5月2日在印第安納州確診美國首例MERS，該患者是從沙特阿拉伯經(jīng)倫敦及芝加哥前往印第安納州的旅行者，是位衛(wèi)生保健工作者，長期生活和工作在沙特阿拉伯。美國第2例MERS于2014年5月11日在佛羅里達(dá)州確診，同樣是來自沙特阿拉伯的旅行者，該患者也是醫(yī)療工作者，自沙特阿拉伯經(jīng)倫敦、波士頓及亞特蘭大前往佛羅里達(dá)州。美國第3例MERS是與首個確診病例偶然接觸后被感染的。世界衛(wèi)生組織報道另1例MERS，于2014年5月25日在約旦確診。他最初是住院手術(shù)，隨后痊愈出院，出院5 d后患者出現(xiàn)發(fā)熱，發(fā)熱3 d后被送往同一家醫(yī)院，住院2 d后開始出現(xiàn)咳嗽，胸片提示肺炎。當(dāng)時懷疑是MERS，但MERS的各項檢測均為陰性。因患者病情非常嚴(yán)重，在重癥監(jiān)護(hù)室住了10 d后，第2次標(biāo)本采集送檢結(jié)果陽性[6,14]。我國首例MRES確診患者為輸入性病例，2015年5月26日自韓國經(jīng)香港進(jìn)入廣東省惠州市，于5月28日確診，追溯該患者病史，其父親曾與韓國首個確診患者住在同一病區(qū)，且其父親及姐姐先后被確診為MERS[21]。根據(jù)目前已知的資料，并結(jié)合上述5個病例，可以看出MERS-CoV已具備一定的人傳人能力，并主要發(fā)生在醫(yī)務(wù)人員、在院的其他患者或探視的家屬，尚無證據(jù)表明該病毒具有持續(xù)人傳人的能力。人際間傳播可能主要通過飛沫經(jīng)呼吸道傳播，也可能通過密切接觸患者的分泌物或排泄物而傳播。

3　臨床特點

MERS人傳染人的中位潛伏期約5 d(范圍1.9～14.7 d)，從發(fā)病到住院的中位時間大約4 d，從發(fā)病到住ICU的中位時間約5 d。從發(fā)病到病死的中位時間約12 d，機械通氣持續(xù)的中位時間為16 d，住ICU的持續(xù)中位時間為30 d。在ICU，MERS患者的90 d病死率為58%[6,22-23]。

MERS的臨床表現(xiàn)類似流感樣疾病(ILI)。SARS和MERS具有一些共同的特征，即發(fā)熱伴寒戰(zhàn)、頭痛和干咳[6]。有些患者在MERS進(jìn)展之前無癥狀或表現(xiàn)輕度呼吸道癥狀，不伴發(fā)熱或腹瀉癥狀[24]。目前全球最大的一項MERS臨床報道也來自于中東，47例中28例死亡(60%)，且死亡率隨年齡增高而增高；45例存在合并疾病(糖尿病68%，高血壓34%，冠心病28%，慢性腎病49%)，僅2例體??；臨床表現(xiàn)發(fā)熱占98%，畏寒、寒戰(zhàn)占87%，咳嗽占83%，氣促占72%，肌痛32%，消化系統(tǒng)癥狀常見(腹瀉26%，嘔吐21%，腹痛17%)[25]。與流感相似，一些MERS患者僅主訴咽喉痛，而病情較重的患者胸片常存在異常，胸片最初可表現(xiàn)為單側(cè)肺基底部炎性滲出，類似肺葉/肺段肺炎的表現(xiàn)，雙肺間質(zhì)浸潤更為常見，病灶也可呈現(xiàn)為卵圓形、結(jié)節(jié)樣[6]或?qū)嵶?，但空洞不是MERS肺炎的特征，少量胸腔積液在MERS病例并不少見[22]。MERS患者可迅速進(jìn)展成ARDS，與嚴(yán)重流感(H1N1)或嚴(yán)重禽流感(H7N9)一樣，表現(xiàn)為嚴(yán)重低氧血癥和雙肺間質(zhì)浸潤。MERS區(qū)別于流感的臨床特征是相對高頻度的腎臟受累，即MERS相關(guān)腎衰竭[14-15,19]。與任何因呼吸衰竭而氣管插管且長期機械通氣的患者一樣，醫(yī)院獲得性肺炎(無雙重感染)可能使MERS患者病情復(fù)雜化[6]。如果無阿拉伯半島的旅游史及MERS患者接觸史，MERS的臨床表現(xiàn)很難與其他嚴(yán)重病毒性肺炎相鑒別[22]。

4　實驗室檢查和診斷

MERS非特異性實驗室檢查包括白細(xì)胞減少、相對淋巴細(xì)胞減少和血小板減少，而血小板減少癥較流感病毒性肺炎少見。在住院MERS患者中，血清轉(zhuǎn)氨酶常輕度至中度升高。MERS-CoV存在于血液、尿液和糞便，其主要診斷方法包括病毒分離、病毒核酸檢測，而病毒分離作為實驗室診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”；病毒核酸檢測可用于早期診斷，RT-PCR檢測證實下呼吸道分泌物存在MERS-CoV。重癥MERS患者的下呼吸道分泌物標(biāo)本獲得陽性可能性最高，而不是鼻拭子[6,22-23]。根據(jù)我國MERS病例診療方案(2015年版)，具備下述4項之一，即可確診為MERS實驗室確診病例：至少雙靶標(biāo)PCR檢測陽性；單個靶標(biāo)PCR陽性產(chǎn)物，經(jīng)基因測序確認(rèn)；從呼吸道標(biāo)本中分離出MERS-CoV；恢復(fù)期血清中MERS-CoV抗體較急性期血清抗體水平陽轉(zhuǎn)或呈4倍以上升高。

5　治療

MERS臨床上尚無有效的治療方法，多為支持性治療，且多數(shù)情況下機械通氣或體外膜肺氧合是必要的，同時要預(yù)防并發(fā)癥。對伴有ARDS的患者需采取保護(hù)性通氣及必要的循環(huán)支持，預(yù)防性使用抗生素防止混合感染，急性腎衰竭患者進(jìn)行腎移植等[11,22,26-27]。對于一些重癥患者使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療是否得當(dāng)？從SARS及H1N1的使用結(jié)果看，這種療法被證明是有害而無益的。因此，WHO并不推薦將此法用于治療MERS，除非存在哮喘或頑固性休克[28]。Ⅰ型干擾素(如干擾素-α，特別是干擾素-β)能夠抑制體外培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)的MERS-CoV[29-30]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，干擾素-α2b聯(lián)合利巴韋林可減少冠狀病毒復(fù)制，且具有調(diào)節(jié)宿主免疫的作用，但未用于人類MERS的臨床治療[31]。近期有研究表明，干擾素-α2b聯(lián)合利巴韋林對一些MERS患者是有效的，但對伴有合并癥的嚴(yán)重患者效果不佳[32]。在體外培養(yǎng)的細(xì)胞內(nèi)，MERS-CoV 多肽抑制劑能夠減少病毒復(fù)制，其作用機制類似于抗HIV藥物(恩夫韋地)，這為MERS的治療提供了一種新的選擇[33]。人類單克隆中和抗體和康復(fù)患者的血清對于MERS患者可能是有效的[34-37]。目前尚無獲批的MERS-CoV疫苗應(yīng)用于臨床，但已有利用改造的牛痘病毒表達(dá)的MERS-CoV的S蛋白[38]，且利用這種S蛋白制備的亞單位疫苗在小鼠體內(nèi)可誘導(dǎo)產(chǎn)生MERS-CoV中和抗體[39]。

6　預(yù)防控制

MERS感染控制方面必須要做的是隔離，減少人與人之間傳播。有ILI的患者，尤其是來自阿拉伯半島附近國家或其他疫源地的，應(yīng)避免旅行，直至痊愈。家庭成員接觸疑似或確診MERS病例應(yīng)戴口罩，出現(xiàn)ILI時應(yīng)避免乘公共交通。曾前往阿拉伯半島或MERS疫源地旅行者，14 d內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、氣促，需高度警惕，凡是接觸過這些有呼吸道癥狀的患者，均需自最后接觸之日起隔離觀察14 d[40]。MERS高危人群也包括與那些疑似或確診病例親密接觸的人。要注意觀察高危人群的發(fā)熱、咳嗽、氣短及其他癥狀(即寒戰(zhàn)、肌肉疼痛、喉嚨痛、惡心、嘔吐或腹瀉等)14 d。任何對患者提供護(hù)理的醫(yī)護(hù)人員、家庭成員或與患者接觸過的人[31,41-43]，出現(xiàn)癥狀應(yīng)注意接觸感染的控制與采取空氣傳播的預(yù)防措施[44]。在采集或進(jìn)行檢測MERS患者的呼吸道標(biāo)本時，應(yīng)嚴(yán)格遵守感染控制預(yù)防措施。同樣為防止傳染給家庭成員，應(yīng)戴口罩，因為已證實MERS可在人與人之間傳播，戴口罩和洗手是減少傳播的重要干預(yù)措施。

已有研究[26,32,45]表明，醫(yī)護(hù)人員接觸或護(hù)理MERS患者，感染MERS的風(fēng)險特別高。應(yīng)當(dāng)采取接觸、空氣傳播的預(yù)防措施，適當(dāng)?shù)膫€人防護(hù)能夠減少醫(yī)務(wù)人員成為院內(nèi)疑似或確診MERS病例的風(fēng)險[45]。由于MERS-CoV在呼吸道分泌物中存在多久尚不清楚，保持與患者接觸、空氣隔離直至出院是非常必要的。

7　小結(jié)

MERS在與患者密切接觸的家人或醫(yī)護(hù)人員中可發(fā)生有限的人與人之間傳播，從目前的資料看，MERS發(fā)生大流行的可能性并不大。WHO對MERS進(jìn)行風(fēng)險評估后指出，由于商務(wù)、宗教交流、旅游等人員往來，MERS輸入性病例出現(xiàn)的風(fēng)險還是存在的，我國首個確診病例即為輸入性，加強防輸入至關(guān)重要。目前對于MERS尚無特異性的有效藥物或疫苗，目前衛(wèi)計委推薦干擾素-α2b聯(lián)合利巴韋林用于MERS的治療。因此探索病毒的致病機制并研究出針對MERS-CoV有效的疫苗及藥物將是未來的主要目標(biāo)。

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(本文編輯劉璐)

2015-08-06

單位] 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安徽省呼吸病基礎(chǔ)與臨床重點實驗室，安徽 蚌埠 233004

[作者簡介] 洪磊(1989-)，男，回族，碩士，醫(yī)師.

1000-2200(2016)09-1252-04

R 563.1

ADOI:10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.09.044