任 潔，趙紅瓊，郝智慧，姚 剛，況 玲

(1.新疆農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)學(xué)院，新疆烏魯木齊 830052；2.新疆烏魯木齊市米東區(qū)畜牧獸醫(yī)站，新疆烏魯木齊 830000；3.青島農(nóng)業(yè)大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)院，山東青島 266109)

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英國獸藥理事會批準(zhǔn)的可用于馬匹的獸藥產(chǎn)品分析

任 潔1,2，趙紅瓊1*，郝智慧1,3，姚 剛1，況 玲1

(1.新疆農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)學(xué)院，新疆烏魯木齊 830052；2.新疆烏魯木齊市米東區(qū)畜牧獸醫(yī)站，新疆烏魯木齊 830000；3.青島農(nóng)業(yè)大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)院，山東青島 266109)

為了探究英國獸藥理事會(VMD)批準(zhǔn)上市的馬匹獸藥產(chǎn)品情況，從VMD 2016年3月提供的產(chǎn)品信息數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，上市的可用于馬匹的獸藥產(chǎn)品占獸藥總數(shù)的12%，而馬匹專屬產(chǎn)品占6%； 1990年-2015年年均批準(zhǔn)馬匹用獸藥產(chǎn)品約12個；持有上市總獸藥以及馬匹獸藥數(shù)量最多的前3個企業(yè)依次為Norbrook laboratories Ltd，Zoetis UK Ltd和Intervet UK Ltd；批準(zhǔn)產(chǎn)品中抗炎藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥和抗寄生蟲藥比例最高；優(yōu)勢獸藥活性成分中非甾體抗炎藥美洛昔康、抗寄生蟲藥伊維菌素及其同吡喹酮復(fù)方和鎮(zhèn)靜劑甲苯噻嗪獲批產(chǎn)品數(shù)名列前3位；從給藥途徑來看，注射給藥產(chǎn)品占62%，而口服產(chǎn)品占27%，外用和吸入給藥產(chǎn)品比例較低。以上統(tǒng)計結(jié)果說明國際獸藥企業(yè)注重馬匹用藥在英國的審批和上市，從馬匹用獸藥優(yōu)勢品種和主要活性成分可以提示馬匹用藥熱點，該統(tǒng)計結(jié)果為管理和制定同國際接軌的我國馬匹用藥標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

英國；獸藥理事會；馬；獸藥；產(chǎn)品信息數(shù)據(jù)庫

2015年新疆統(tǒng)計年鑒數(shù)據(jù)顯示，新疆馬匹存欄89.4萬匹，位居全國之首。隨著現(xiàn)代化馬產(chǎn)業(yè)日益發(fā)展，馬匹用藥或?qū)儆盟幮枨笤黾?，但是在我國目前批?zhǔn)的獸藥產(chǎn)品靶標(biāo)動物主要以豬和禽為主，牛羊較少，而用于馬匹的藥物創(chuàng)新能力不足，主要依賴進口。英國是世界賽馬業(yè)的發(fā)源地，馬產(chǎn)業(yè)非常發(fā)達，配套馬匹用品包括馬用獸藥產(chǎn)品也相對較多，技術(shù)成熟。在歷史上，英國獸藥產(chǎn)業(yè)的興起與馬產(chǎn)業(yè)發(fā)展息息相關(guān)[1]。英國獸藥條例(Veterinary Medicines Regulations， VMR) 列出了獸藥生產(chǎn)、宣傳、上市、供應(yīng)和管理的規(guī)定。英國獸藥理事會(Veterinary Medicines Directorate,VMD,United Kingdom)負責(zé)審批在英國境內(nèi)使用的獸藥企業(yè)產(chǎn)品，包括用于馬匹的獸藥產(chǎn)品[2]。本研究計劃統(tǒng)計和分析VMD產(chǎn)品信息數(shù)據(jù)庫(VMD product information database)[3]中可用于馬匹獸藥產(chǎn)品比例、年批準(zhǔn)數(shù)量、主要持有企業(yè)、優(yōu)勢品種和主要給藥途徑等，以期為我國科研人員或企業(yè)自主研發(fā)用于馬匹新藥產(chǎn)品提供思路，也為我國馬用獸藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和管理與國際標(biāo)準(zhǔn)和管理接軌提供參考。

1 方法

根據(jù)2016年3月10日在VMD官方網(wǎng)站(http://www.vmd.defra.gov.uk/product information database/)下載的VMD產(chǎn)品信息數(shù)據(jù)庫(為Excel數(shù)據(jù)表格)資料，其中包括保護期產(chǎn)品(current authorised products，共計2 633個)、暫停產(chǎn)品(suspended products，共計16個)、過期產(chǎn)品(expired products，共計443個)和順勢療法產(chǎn)品(homeopathic products，共計7個)等4個頁(sheet)。統(tǒng)計分析項目及篩選條件如下：

1.1 統(tǒng)計可用于馬匹的獸藥產(chǎn)品

在保護期產(chǎn)品頁“target species”(目標(biāo)動物)欄中文本篩選包含“horses”(馬)和包含“all animals”(所有動物)，排除包含“all animals,horses”(所有動物、馬)，統(tǒng)計可用于馬匹的獸藥產(chǎn)品的數(shù)量。

1.2 每年保護期獸藥產(chǎn)品及用于馬匹的數(shù)量

為了統(tǒng)計VMD每年批準(zhǔn)的保護期獸藥產(chǎn)品數(shù)量，在保護期產(chǎn)品頁“date of issue”(批準(zhǔn)日期)欄中計數(shù)從1972年9月1日(第一個批準(zhǔn)獸藥產(chǎn)品日期)到2015年12月30日期間，每年獲得VMD批準(zhǔn)獸藥產(chǎn)品“VM No.”(批文號)數(shù)量，作為該年份獲批獸藥產(chǎn)品數(shù)量；而為了統(tǒng)計每年批準(zhǔn)保護期可用于馬匹產(chǎn)品數(shù)量，先按照1.1的方法篩選出可用于馬匹獸藥產(chǎn)品，再統(tǒng)計1972年-2015年期間每年獲得VMD批準(zhǔn)獸藥產(chǎn)品“VM No.”數(shù)量，作為該年份獲批可用于馬匹產(chǎn)品的數(shù)量。

1.3 獲批獸藥產(chǎn)品及用于馬匹藥品數(shù)量較多的企業(yè)

為了了解獲批處于保護期獸藥產(chǎn)品及可用于馬匹的產(chǎn)品主要由哪些藥品企業(yè)持有，本研究在保護期產(chǎn)品頁“MA holder”欄中按照企業(yè)英文名稱字母升序排列計數(shù)各個企業(yè)擁有批號產(chǎn)品數(shù)量。對于同屬一個大集團，但是企業(yè)名稱不同的企業(yè)分開計算；而對于個別企業(yè)英文名稱中其他部分相同，僅結(jié)尾為“l(fā)imited”和“Ltd”不同時，計數(shù)為同一個企業(yè)。排序獲批獸藥產(chǎn)品批號數(shù)最多前10位企業(yè)；同時排序獲批可用于馬匹產(chǎn)品批號數(shù)最多的前5位企業(yè)。

1.4 批準(zhǔn)可用于馬匹的不同類型獸藥產(chǎn)品比例

為了了解獲批可用于馬匹的不同類型獸藥產(chǎn)品比例，本研究在保護期產(chǎn)品頁按照1.1方法篩選可用于馬匹產(chǎn)品，再在“therapeutic group”(治療分組，即產(chǎn)品類型)欄中統(tǒng)計抗微生物藥(包括antimicrobial和antimycotic)、抗寄生蟲藥(包括anthelmintic、ectoparasiticide和endectocide)、抗炎藥(包括antiinflammatory,antiinflammatory corticosteroid和antiinflammatory NSAID)、消毒防腐藥、消化系統(tǒng)藥、呼吸系統(tǒng)藥(包括respiratory expectorant,respiratory mucolytic和respiratory stimulant)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥(包括sedative、analgesic、inhalation anesthesia、anaesthetic injectable、euthanasia agent和muscle relaxant)、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥(包括anticholinergic agent和local anesthetic)、性激素、生物制品(vaccine、serum和antisera)以及其他(指不能歸入以上品種獸藥產(chǎn)品)占可用于馬匹的322個獸藥產(chǎn)品中的百分比。

1.5 批準(zhǔn)用于馬匹的主要獸藥活性成分

為了了解VMD批準(zhǔn)用于馬匹的優(yōu)勢獸藥活性成分，本研究在保護期產(chǎn)品頁按照1.1 篩選出可用于馬匹獸藥產(chǎn)品后，再在“active substances”(活性成分)欄中按照英文字母升序統(tǒng)計獲批產(chǎn)品數(shù)量最多的獸藥活性成分。

1.6 統(tǒng)計批準(zhǔn)不同給藥途徑獸藥產(chǎn)品比例

為了統(tǒng)計可用于馬匹的不同給藥途徑獸藥產(chǎn)品比例，本研究在保護期產(chǎn)品頁按照1.1 篩選出可用于馬匹獸藥產(chǎn)品后，再在“pharmaceutical form”(藥物形式，即給藥途徑)欄中統(tǒng)計了口服(包括口服片劑、顆粒劑、凝膠劑、膏劑、粉劑、液體和糖漿等)、注射(包括乳化劑、懸浮液、粉劑和液體等)、外用(包括膏劑、乳液、粉劑、液體、眼膏、澆潑劑等)和吸入(包括吸入揮發(fā)性和液體制劑)等4種給藥途徑占可用于馬匹的322個獸藥產(chǎn)品中的百分比。

2 結(jié)果

2.1 保護期獸藥中可用于馬匹的藥物比例

2016年3月10日VMD產(chǎn)品數(shù)據(jù)庫中保護期獸藥產(chǎn)品共計2 633個，篩選獲得可用于馬匹VM產(chǎn)品322個，可用于馬匹產(chǎn)品占保護期獸藥總產(chǎn)品12%；而篩選僅有“horses”(即馬匹專屬產(chǎn)品)時，獲得148個產(chǎn)品，占保護期獸藥總產(chǎn)品6%，占馬匹可用藥46%(圖1)。在暫停獸藥產(chǎn)品中無用于馬的產(chǎn)品，而順勢療法7個產(chǎn)品可用于所有動物。

圖1 在保護期獸藥中馬匹用獸藥產(chǎn)品百分比

2.2 保護期獸藥產(chǎn)品及用于馬匹的數(shù)量

1972年-1983年VMD僅批準(zhǔn)了7個獸藥產(chǎn)品(圖2A)，1984年-2010年每年批準(zhǔn)獸藥產(chǎn)品增加相對較平穩(wěn)，僅在2005年出現(xiàn)明顯波峰(130個產(chǎn)品)；2011年-2015年增加產(chǎn)品數(shù)量較快，其中2014年批準(zhǔn)產(chǎn)品最多(221個)(圖2B)。直到1981年VMD才批準(zhǔn)可用于馬匹獸藥產(chǎn)品(1個)，至1989年批準(zhǔn)可用于馬匹獸藥產(chǎn)品約2個；而從1990年開始出現(xiàn)了較快增加，在1994年、2005年和2013年分別出現(xiàn)了26個、21個和21個的峰值，尤其1994年批準(zhǔn)可用于馬匹獸藥產(chǎn)品占當(dāng)年批準(zhǔn)總獸藥產(chǎn)品36%，1990年-2015年年均批準(zhǔn)產(chǎn)品12個。總體上看，VMD每年批準(zhǔn)的可用于馬匹獸藥產(chǎn)品增加趨勢和總獸藥產(chǎn)品增加趨勢一致。

2.3 保護期獸藥產(chǎn)品及用于馬匹的企業(yè)

1972年獲得VMD批準(zhǔn)在保護期獸藥產(chǎn)品的藥品企業(yè)有177個，其中獲得批準(zhǔn)產(chǎn)品數(shù)最多的前10個藥品企業(yè)見表1；而獲得VMD批準(zhǔn)在保護期可用于馬匹獸藥產(chǎn)品的藥品企業(yè)共計有69個，其中批準(zhǔn)產(chǎn)品數(shù)最多的前5個藥品企業(yè)見表2。對比表1和表2，擁有批準(zhǔn)獸藥產(chǎn)品數(shù)前3位藥品企業(yè)排名，同時在擁有可用于馬匹產(chǎn)品數(shù)方面排名相同。

2.4 批準(zhǔn)用于馬匹的不同類型產(chǎn)品比例

從圖3可見，抗炎藥所占比例最高，達24%，然后依次遞減為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、抗寄生蟲藥和抗微生物藥，而消毒防腐藥、消化系統(tǒng)藥和呼吸系統(tǒng)藥比例較少，均低于1%。在抗炎藥中糖皮質(zhì)激素類僅占15%、非甾體類占64%，其他占21%。

表1 英國獸藥理事會批準(zhǔn)獸藥產(chǎn)品數(shù)前10位藥品企業(yè)

表2 英國獸藥理事會批準(zhǔn)用于馬匹獸藥產(chǎn)品前5位企業(yè)

2.5 批準(zhǔn)用于馬匹的主要獸藥活性成分

在VMD批準(zhǔn)用于馬匹的322個產(chǎn)品中，主要獸藥活性成分有121種。表3顯示了VMD批準(zhǔn)馬匹用獸藥產(chǎn)品數(shù)量排前5位的活性成分，其中產(chǎn)品數(shù)量最多的美洛昔康屬于13個不同公司的產(chǎn)品；排序第二位的伊維菌素單方有13個產(chǎn)品(屬于6個不同公司)，伊維菌素和吡喹酮復(fù)方有8個產(chǎn)品(屬于3個不同公司)。排序第6位的產(chǎn)品為中樞鎮(zhèn)靜劑地托咪定鹽酸鹽(detomidine hydrochloride)、麻醉劑氯胺酮(ketamine)和非甾體類抗炎藥酪落芬(Ketoprofen)，這3種活性成分均有8個產(chǎn)品。

表3 VMD批準(zhǔn)馬匹用獸藥產(chǎn)品數(shù)量排前5位的活性成分

2.6 批準(zhǔn)用于馬匹的獸藥產(chǎn)品比例

從圖4可見，根據(jù)給藥途徑不同，VMD批準(zhǔn)用于馬匹的獸藥產(chǎn)品中注射給藥產(chǎn)品比例最高，達62%，其次為口服藥物，而外用和吸入給藥產(chǎn)品比例相對較少。

3 討論

英國屬于歐盟成員國，歐盟的獸藥管理分為歐盟與成員國兩級管理制度，英國獸藥生產(chǎn)、宣傳、上市、供應(yīng)和管理的英國獸藥條例(VMR)是遵循歐盟委員會立法(EC legislation)制定的[2]。VMD批準(zhǔn)的可用于(包括專屬于)馬匹獸藥產(chǎn)品占總獸藥產(chǎn)品12%，而專屬馬匹用獸藥產(chǎn)品接近馬匹可用產(chǎn)品50%，這體現(xiàn)了馬匹在英國家畜中重要的關(guān)注度。馬匹(特別是賽馬)較其他家畜經(jīng)濟價值高，用藥質(zhì)量要求高；在用藥方面，馬匹較其他家畜敏感，容易出現(xiàn)過敏反應(yīng)或副作用。如殺菌消毒藥新潔爾滅外用皮膚消毒有引起馬匹皮膚丘疹，體溫升高的報道[4]。因而，對于批準(zhǔn)使用的獸藥，即使在其他家畜證明了其安全性，但在馬還需要進行安全性評價。而且批準(zhǔn)可用于馬匹產(chǎn)品數(shù)量最多的三個獸藥企業(yè)排名同批準(zhǔn)總獸藥產(chǎn)品數(shù)量最多企業(yè)排名相同，說明這些知名國際獸藥研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)也非常重視在英國馬匹用藥的審批和生產(chǎn)。

劇烈奔跑容易造成馬匹的關(guān)節(jié)損傷性炎癥或胃潰瘍；由于蹄葉結(jié)構(gòu)缺陷或長期飼喂富含蛋白質(zhì)飼料，容易出現(xiàn)蹄葉炎[5]，因而馬匹非病原微生物性炎癥發(fā)病率相對高，這可能是我們統(tǒng)計VMD批準(zhǔn)馬匹可用獸藥產(chǎn)品中抗炎藥比例最高的原因。為了符合動物福利，馬匹因放牧而寄生蟲感染機會增加，用于馬匹獸藥中抗寄生蟲藥物比例較多。在VMD批準(zhǔn)馬匹可用獸藥產(chǎn)品中沒有抗病毒的化學(xué)藥，但有疫苗，可能是對馬匹有嚴(yán)格免疫程序和飼養(yǎng)管理，不易傳染和暴發(fā)病毒性疾病。VMD批準(zhǔn)處于保護期產(chǎn)品中，尚無中草藥，但在順勢療法產(chǎn)品中有用于所有動物的中草藥或其主要活性成分，如山金車(arnica)、烏頭(aconite)和顛茄(belladonna)等[3]。我國在用中藥治療馬匹疾病方面具有悠久歷史[6]，開發(fā)用于治療馬匹疾病或調(diào)節(jié)馬匹生長發(fā)育專屬中草藥應(yīng)該具有獨特優(yōu)勢[8]。從給藥途徑來看，VMD批準(zhǔn)的可用于馬匹獸藥產(chǎn)品中注射給藥比例最高，其次是口服制劑，而外用和吸入產(chǎn)品比例相對較低。藥物由于給藥途徑不同，藥效或毒副作用不同。一般來說，口服給藥因為具有肝臟首過效應(yīng)，所以相對注射給藥生物利用度低，而且注射給藥具有藥物作用迅速的特點，因而VMD批準(zhǔn)的可用于馬匹注射用藥比例最高。相對來說口服給藥技術(shù)要求低，適合于群防性給藥。

圖2 1972年-2015年英國獸藥理事會批準(zhǔn)在保護期獸藥及馬匹可用獸藥產(chǎn)品數(shù)量

Fig.2 Amount of current veterinary products and equine medicine products authorized by VMD from 1972 to 2015

A.抗微生物藥;B.抗寄生蟲藥;C.抗炎藥;D.消毒防腐藥;E.消化系統(tǒng)藥;F.呼吸系統(tǒng)藥;G.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥;H.外周神經(jīng)系統(tǒng)藥;I.性激素;J.生物制品;K.其他

A.Antimicrobial;B.Antiparasitic;C.Antiinflammatory drug;D.Antiseptic drug;E.Gastrointestinal drug;F.Respiratory system;G.Central nervous system ;H.Peripheral nervous system;I.Sex hormone;J.Biologics;K.Others

圖3 批準(zhǔn)用于馬匹的獸藥類型百分比

Fig.3 Percentage of different equine medicine products

圖4 批準(zhǔn)可用于馬匹的不同給藥途徑獸藥產(chǎn)品百分比

根據(jù)英國獸藥條例(VMR)，英國境內(nèi)所有馬屬動物(包括馬、驢和斑匹)必須有身份證(passport)。從食品安全考慮，在馬屬動物身份證上要標(biāo)注該動物是食源性(food-producing)，還是非食源性(non-food)[2]。獸醫(yī)在給馬屬動物開藥方前，必須先看該動物身份證上的類型，如果是食源性動物，藥物選擇要遵循歐盟馬匹用藥條例(EU)No 122/2013，在馬屬動物可用獸藥列表中選擇[9]；或則遵循歐盟獸藥殘留限量條例(EU)No 37/2010中規(guī)定的各種獸藥殘留限量和休藥期要求[10]。如具有止痛和退熱作用的保泰松(phenylbutazone)不允許用于食源性動物，馬匹用后永遠不能作為食物源。根據(jù)(EU)No 122/2013標(biāo)準(zhǔn)列出藥物用于食源類型的馬屬動物時休藥期必須達到6個月，用藥后記錄要保持5年(即使馬匹已經(jīng)被屠宰或死亡)[2]。我國目前對于馬屬動物，特別是食源性馬屬動物用藥尚無標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范可循。隨著我國馬產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，根據(jù)我國國情和馬屬動物特點以及參考國際馬匹用藥標(biāo)準(zhǔn)和管理制定我國馬屬動物用藥標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范將被受到重視，這也將為我國馬匹用藥管理同國際接軌奠定基礎(chǔ)。

[1] Godley A1,Corley TA.Veterinary medicines in Britain:output and industry organisation since 1900 [J].Med Hist.2011，5(3)：361-364.

[2] Veterinary Medicines Directorate,UK.Veterinary medicines guidance [EB/OL].https://www.gov.uk/government/collections/veterinary-medicines-guidance-notes-vmgns， 2015-06-01.

[3] Veterinary Medicines Directorate,UK.Product Information Database [DB].http://www.vmd.defra.gov.uk/ProductInformationDatabase/,2016-03-10.

[4] 田維新.“新潔爾滅”引起馬過敏反應(yīng)[J].畜牧與獸醫(yī)，1982，2：36-37.

[5] 陳長生.馬蹄葉炎防治[J].四川畜牧獸醫(yī)，2016，306(2)：48-49.

[6] 張兆順，雷引蓮.中獸藥在畜牧業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用概況.動物醫(yī)學(xué)進展，2012，33(7):109-111.

[7] 穆學(xué)森.過去4年的新獸藥說明了啥[J].中國動物保健，2016，18(2)：5.

[8] 劉慧敏，于慧鑫.國內(nèi)外獸藥管理現(xiàn)狀及對策[J].畜牧獸醫(yī)科技信息，2014，8：6-7.

[9] (EU)No 122/2013，A list of substances essential for the treatment of equidae [S].

[10] (EU)No 37/2010,Pharmacologically active substances and their classification regarding maximum residue limits in foodstuffs of animal origin [S].

Analysis of Equine Medicine Products Authorized by Veterinary Medicines Directorate United Kingdom

REN Jie1,2,ZHAO Hong-qiong1*，HAO Zhi-hui1,3,YAO Gang1,KUANG Ling1

(1.CollegeofVeterinaryMedicine,XinjiangAgriculturalUniversity,Urumqi,Xinjiang830052,China; 2.AnimalHusbandryandVeterinaryStation,MidongRegion,Urumqi,Xinjiang830000,China; 3.CollegeofChemistryandPharmaceuticalSciences,QingdaoAgriculturalUniversity,Qingdao,Shandong266109,China)

To understand the condition of equine medicine products authorized by Veterinary Medicines Directorate (VMD),United Kingdom,the present study statistically analyzed the Product Information Database provided by VMD in March,2016.The results showed that 12% of veterinary medicine products could be used for horses,and 6% of them were only used for horses.From 1990 to 2015,the authorized equine medicine products were 12 annually.The most amounts of product pharmaceutical holders were Norbrook Laboratories Ltd,Zoetis UK Ltd and Intervet UK Ltd.The three highest proportion of equine products were anti-inflammatory,central nervous system and anti-parasitic medicines.The top three main active substances used for horses were meloxicam,ivermectin and its compound with praziquantel,and xylazine.Sixty two percentage of equine medicine products were injection form,and 27% of them were orally administrated,while the proportion of topical and inhalation products was low.Those statistical results indicate that the famous international veterinary pharmaceutical companies are interested in applying equine medicines in UK,and the popular equine medicine products and the active substances showed the most requirement medicines for horses in UK.Meanwhile,the statistical results can be refereed to establish Chinese equine medicines guidance which is related to the international guidance.

United Kingdom; Veterinary Medicines Directorate; horse; veterinary medicines; product information database

2016-04-04

國家科技支撐項目(2012BAD46B02)

任 潔(1986-)，女，新疆烏魯木齊人，碩士研究生，研究方向：獸醫(yī)藥理學(xué)。*通訊作者

S858.21;S859

A

1007-5038(2016)11-0110-05