范曉航，秦 鑫，張 敏，張文靜，廖曉鋒，龔文容*

(1.湖北文理學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，湖北 襄陽 441053；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院 病理生理教研室，湖北 武漢 430030；3.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院 普外科，湖北 襄陽 441020)

長鏈非編碼RNA作為腫瘤標(biāo)志物的研究

范曉航1,2，秦 鑫1，張 敏1，張文靜1，廖曉鋒3*，龔文容1*

(1.湖北文理學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，湖北 襄陽 441053；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院 病理生理教研室，湖北 武漢 430030；3.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院 普外科，湖北 襄陽 441020)

基因組轉(zhuǎn)錄后的產(chǎn)物絕大部分為非編碼RNA（non-coding RNA,ncRNA），編碼蛋白質(zhì)的信使RNA（messenger RNA,mRNA）只占少數(shù).長鏈非編碼RNA（Large non-coding RNA lncRNA）指ncRNA的長度超過200個核苷酸，lncRNA的表達(dá)具有高度組織特異性.迄今為止，有超過111000的lncRNAs得到鑒定并發(fā)現(xiàn)在組織中呈現(xiàn)出特異性的表達(dá).lncRNAs參與各種細(xì)胞過程，包括細(xì)胞生長相關(guān)的基因表達(dá)、分化、DNA復(fù)制、重組、修復(fù)以及細(xì)胞遷移等.文章總結(jié)并重點討論lncRNA表達(dá)與腫瘤的關(guān)系，尤其是一些在細(xì)胞不同分化階段有差異表達(dá)的lncRNA，發(fā)現(xiàn)lncRNAs的表達(dá)與細(xì)胞分化階段和癌癥細(xì)胞類型相關(guān).因此，明確已知的lncRNAs，特別是與腫瘤類型、細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)移相關(guān)的lncRNAs的表達(dá)譜，對腫瘤的分期、診斷及預(yù)后的判斷非常有用.在血液或其他組織液選擇性的lncRNAs檢測將為癌癥的早期診斷和大規(guī)模的腫瘤篩查提供幫助.

長鏈非編碼RNA；腫瘤標(biāo)志物；腫瘤篩查

遺傳中心法則認(rèn)為，RNA分子在遺傳信息從DNA到蛋白質(zhì)的傳遞過程中只起中間載體或分子骨架作用，傳統(tǒng)上RNA分子分為信使RNA(mRNA)，核糖體RNA(rRNA)，轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)，核仁小分子RNA(snoRNA)和小核RNA(snRNA)等各種類型.然而近年來基因組測序、RNA測序技術(shù)及表觀遺傳學(xué)研究中的越來越多證據(jù)表明，發(fā)育過程中調(diào)節(jié)生物體復(fù)雜性的主要因素是基因組的非編碼蛋白質(zhì)序列[1].在人類基因組中，幾乎每一個染色體上的基因都會在至少一個特定的細(xì)胞類型的某個階段被轉(zhuǎn)錄.但是這些轉(zhuǎn)錄的基因中只有大約5%到10%的基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄為mRNA和其它各種非編碼RNA(ncRNA)[2].這些穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄的序列中1%為可以翻譯成蛋白質(zhì)的mRNA，剩下4%～9%則為一些ncRNA，比如小干擾RNA(siRNA)，微小RNA(miRNA)，或Piwi蛋白相互作用的RNA(piRNA)，這些序列高度保守，通過堿基配對與目標(biāo)基因作用，參與轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的基因沉默.lncRNAs是ncRNA分子量較大的一種類型，其核苷酸一般大于200 bp，長的可以達(dá)到幾千個bp.這些lncRNAs的一個主要功能是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)編碼基因的表達(dá).基因表達(dá)調(diào)控可發(fā)生在不同水平.例如paupar，一種在脊椎動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的lncRNA，其DNA序列位于編碼轉(zhuǎn)錄因子Pax6基因的上游.在轉(zhuǎn)錄體表達(dá)后，可以以順式作用方式局部調(diào)節(jié)Pax6基因表達(dá)，同時也可以反式作用方式影響其它多個染色體基因的轉(zhuǎn)錄[3].lncRNA其它功能還有染色質(zhì)重塑，調(diào)控蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的定位以及蛋白活性等.

lncRNAs可以大小不一，7SK lncRNA僅有340個核苷酸[4]，而AIRN lncRNA超過100 kb[5].lncRNAs可以被RNA聚合酶II或III轉(zhuǎn)錄[6]，它們可以是拼接的或不拼接的，可以被定位在細(xì)胞質(zhì)，也可以定位在細(xì)胞核[7]. lncRNAs的序列不太保守，在不同細(xì)胞過程中的作用機制尚未完全了解.總的來說，與蛋白質(zhì)編碼基因相比，lncRNA通常表達(dá)水平較低，但呈現(xiàn)出更強的組織特異性.迄今為止，有超過111000的人類lncRNA已被鑒定，而且數(shù)量還在進一步增加.值得注意的是，在高等生物體的基因組中l(wèi)ncRNA數(shù)量較高，這間接表明在多細(xì)胞生物的進化過程中基于RNA水平控制的重要性[8].

1 lncRNA在腫瘤中的異常表達(dá)

lncRNAs在調(diào)控細(xì)胞增殖中可以抑制或促進細(xì)胞生長，lncRNAs也因此可以分別作為原癌基因或腫瘤抑制基因發(fā)揮作用.許多l(xiāng)ncRNA沒有明顯的組織特異性，可以在多種不同類型的腫瘤組織表達(dá)失調(diào)，比如位于12號染色體的Hotair.Hotair可導(dǎo)致多梳抑制復(fù)合物2重新分布，染色體結(jié)構(gòu)變化和表觀遺傳學(xué)改變，引起一些基因，尤其是一些腫瘤抑制基因表達(dá)減少，多種腫瘤都高表達(dá)Hotair，包括肝細(xì)胞肝癌,乳腺癌，結(jié)直腸癌，胃癌，膀胱癌，腎癌，食道癌，肺癌，卵巢癌等[9].LncRNA H19位于染色體11p15.5，也在多種腫瘤特別是在轉(zhuǎn)移的癌組織有高表達(dá)，在上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程中起重要作用[10].lncRNA PCAT-1在侵襲性前列腺癌、膀胱癌、食道癌組織中高表達(dá)，可以促進癌細(xì)胞的增殖[11].LSINCT5 lncRNA在乳腺癌和卵巢癌細(xì)胞細(xì)胞系和腫瘤組織中高表達(dá)[12].以上這些lncRNA都顯示致癌活性，與此相反，GAS5抑制乳腺癌細(xì)胞生長，表現(xiàn)出腫瘤抑制活性.用lncRNA GAS5的表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞可導(dǎo)致轉(zhuǎn)染細(xì)胞的死亡，并且細(xì)胞死亡的速率與細(xì)胞內(nèi)的GAS5水平呈正相關(guān)[13].

此外，lncRNAs還與轉(zhuǎn)移相關(guān).最新的證據(jù)顯示TGF-β激活的lncRNA(lncRNA-ATB)與曲妥單抗的耐藥有關(guān)，可以通過多種機制促進腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的過程[14].

一些lncRNA的表達(dá)在某些器官以及從這種器官來源的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出較高的組織特異性 (見表1). PCAT-18和PCA3在前列腺癌中特異性高表達(dá)，PTCSC3和AK023948在甲狀腺組織特異性表達(dá)，在癌組織通常表達(dá)下調(diào).lncRNA甲狀腺乳頭狀癌易感性候選基因3(PTCSC3)在甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞系(TPC-1和bcpap）的高表達(dá)可抑制細(xì)胞生長和影響參與DNA復(fù)制、重組和修復(fù)、細(xì)胞運動、細(xì)胞死亡、腫瘤形態(tài)的基因表達(dá).這些研究結(jié)果表明，PTCSC3具有抑癌特性，是一種腫瘤抑制基因[15].PTCSC3的表達(dá)有嚴(yán)格的甲狀腺特異性. lncUSMycN，anti-NOS2A和NDM29是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異表達(dá)的lncRNA，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織中表達(dá)上調(diào).而NBAT1對神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增生和浸潤有抑制作用，促進神經(jīng)元細(xì)胞的分化，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤時表達(dá)降低.CAHM與DNA甲基化相關(guān)在結(jié)直腸癌出現(xiàn)低表達(dá).lncRNA HEIH在肝細(xì)胞肝癌高表達(dá)，HEIH通過與EZH2基因的增強子結(jié)合抑制EZH2的靶基因，包括p15，p16，p21和p57[16-22].

表1 在癌癥中表達(dá)的具有高組織特異性lncRNA

2 lncRNA在血液和其他體液中的檢測

由于lncRNAs在人類癌癥中經(jīng)常異常表達(dá).因此，這些異常表達(dá)的lncRNAs未來有可能作為腫瘤標(biāo)志物用于癌癥的篩查或診斷.隨著越來越多的lncRNA的鑒定以及其表達(dá)和功能的分析，預(yù)期在將來會有更多更特異的lncRNAs作為腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn).

lncRNAs表達(dá)的失調(diào)可以在癌細(xì)胞或組織中檢測，包括新鮮切除的癌組織或活檢的標(biāo)本.然而，這些

方法是浸入性的，有一定的損害和并發(fā)癥的發(fā)生，比如出血或癌細(xì)胞的針道轉(zhuǎn)移等.因此，血液檢測或使用其他體液，比如在尿液中檢測lncRNAs的存在，對癌癥的篩查或診斷將有很大的實用價值.以前認(rèn)為，RNA非常不穩(wěn)定，迅速降解，最近的數(shù)據(jù)表明，lncRNA水平可在細(xì)胞外檢測到，而且相當(dāng)穩(wěn)定，因此適合作為生物標(biāo)志物[23].

Aguilo等人發(fā)現(xiàn)H19 lncRNA在胃癌患者的血漿中顯著高于健康對照組.此外手術(shù)切除腫瘤后血漿H19水平明顯低于術(shù)前的樣品.這表明，血漿中H19水平可作為診斷胃癌的潛在生物標(biāo)志物[24].Dong等的研究進一步支持檢測血液中l(wèi)ncRNAs想法：他們發(fā)現(xiàn)胃癌患者的血清中可以檢測到CUDR、lsinct-5與PTENP1這三種lncRNA，并可以用來判斷預(yù)后[25].

尿路上皮癌相關(guān)1(UCA1)是一種在膀胱等上皮細(xì)胞表達(dá)的lncRNA.在膀胱癌患者，尿液中UCA1的含量明顯高于健康對照組.UCA1表達(dá)的差異也與腫瘤分期、分級顯著相關(guān).盡管UCA1在許多腫瘤可能高表達(dá)，包括食道癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、急性髓性白血病、腎癌等，通過與細(xì)胞學(xué)診斷方法的敏感度和特異性相比較，可以得出結(jié)論：尿液細(xì)胞UCA1 lncRNA的檢測是適合用于膀胱移行細(xì)胞癌(TCC)診斷的生物標(biāo)志物，尤其是在癌癥早期對細(xì)胞學(xué)診斷起輔助作用[17].

PCA3是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最為特異的表達(dá)于前列腺癌(PCa)的lncRNA，常在臨床上用于對前列腺針刺活檢標(biāo)本或體液,如血液、精液、尿液、前列腺按摩液進行分析[26].PCA3是腫瘤抑制基因PRUNE2的反義基因，通過形成PRUNE2/PCA3雙鏈RNA并通過腺苷脫氨酶作用于RNA依賴的腺苷向肌苷轉(zhuǎn)變的RNA編輯來控制PRUNE2的表達(dá)及活性[21].Gen-Probe,Inc公司在2012年發(fā)明了一種檢測PCA3的試劑盒(Progensa PCA3)，幫助臨床醫(yī)生決定對既往前列腺活檢陰性的患者在隨后的隨訪或診治中是否需要重復(fù)前列腺穿刺活檢以早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌的出現(xiàn)，其原理是在直腸指檢和前列腺按摩后(DRE)收集尿液標(biāo)本，在體外進行核酸擴增，測量前列腺的lncRNA PCA3和PSA mRNA濃度.通過計算其比值(PCA3積分)及參考病人的其它癥狀決定是否有必要重復(fù)進行前列腺穿刺活檢，該試劑盒得到了美國藥品食品管理局(FDA)的批準(zhǔn)[27].許多其他臨床研究已經(jīng)證明檢測PCA3在PCa診斷以及判斷預(yù)后中的價值[28].

對于乳腺癌患者，實時熒光定量PCR在血液中檢測lncRNA RP11-445H22.4的敏感性和特異性可分別達(dá)到92%和74%,與臨床上常用的血清癌胚抗原檢測相比有明顯的改善[29].

據(jù)報道，病人血漿中l(wèi)ncRNA POU3F3的表達(dá)水平可以作為潛在生物標(biāo)志物，有助于食管鱗狀細(xì)胞癌的診斷.

lncRNA CAHM在血漿中的水平與染色體上CAHM基因的甲基化水平呈負(fù)相關(guān).CAHM基因在通常情況下處于一種高甲基化狀態(tài).在結(jié)直腸癌(CRC)時，隨著腫瘤的發(fā)展，甲基化的CAHM基因釋放到血漿的量明顯增加.而同時，血漿中CAHM的水平明顯降低.有望在實際工作中，通過同時檢測CAHM和CAHM DNA的甲基化水平作為生物標(biāo)志物用于CRC的篩查[18].

總的來說,lncRNAs在血液或其他體液中的檢測可以作為特定類型癌癥的標(biāo)志物.一些lncRNAs也可能作為判斷預(yù)后的標(biāo)志物和用于觀察治療的效果.一些表達(dá)特異性較低但在癌癥時表達(dá)異常的lncRNAs也可能被用于腫瘤的篩查.

3 lncRNAs作為腫瘤標(biāo)志物的優(yōu)勢

已經(jīng)證實，lncRNA的表達(dá)比蛋白質(zhì)有更高的特異性.不僅如此，lncRNA往往表達(dá)在細(xì)胞分化的不同階段[30].這些特征表明lncRNA的表達(dá)在時間、空間和表達(dá)水平上都受到嚴(yán)格的調(diào)控.

綜合考慮，lncRNA應(yīng)該是一種非常有前景的腫瘤標(biāo)志物.隨著核酸測序技術(shù)的發(fā)展，可以預(yù)見，將不斷有新的lncRNAs作為腫瘤標(biāo)志物涌現(xiàn).通常用來檢測蛋白質(zhì)的技術(shù)，包括免疫組織化學(xué)，酶聯(lián)免疫吸附法和免疫印跡技術(shù)首先需要抗體，抗體的特異性和有關(guān)的檢測方法還需要時間來進行質(zhì)量控制，這是一個耗時并昂貴的過程.利用多聚酶鏈反應(yīng)或新一代測序等技術(shù)直接對核酸進行檢測比蛋白質(zhì)檢測更為簡捷，快速.所以lncRNA有很大的潛力成為新的腫瘤標(biāo)志物.結(jié)合經(jīng)典的蛋白類腫瘤標(biāo)志物檢測，血清lncRNAs的檢測將提供一個更清晰的患者癌狀態(tài)圖片，包括分析腫瘤來源及分級分期，轉(zhuǎn)移，觀察治療效果等.在體液，如血液、尿液中對lncRNA的檢測，將對癌癥的早期診斷及確定原發(fā)性腫瘤的來源提供幫助[31].

4 結(jié)語

一些lncRNAs在細(xì)胞中的表達(dá)比蛋白編碼基因有更高的特異性.此外已經(jīng)證明，lncRNAs往往嚴(yán)格表達(dá)在細(xì)胞分化的不同階段.在病理條件下，如癌癥，許多l(xiāng)ncRNAs表達(dá)異常.使用聚合酶鏈反應(yīng)，下一代測序等技術(shù)，異常表達(dá)的lncRNA比較容易在血液或其他體液(如尿中)檢測或鑒定.隨著有關(guān)lncRNA的知識不斷增加，比如lncRNA在不同組織和癌癥類型表達(dá)以及在腫瘤發(fā)生中所起作用的機理探討，lncRNA可能成為新的腫瘤標(biāo)志物，結(jié)合相關(guān)的蛋白標(biāo)志物.lncRNAs未來的應(yīng)用將會有巨大的潛力，尤其是在癌癥的診斷、分析腫瘤來源及分級分期、轉(zhuǎn)移及觀察治療效果等方面.

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Research on Large Non-coding RNA as Tumor Marker

FAN Xiaohang1,2,QIN Xin1,ZHANG Min1,ZHANG Wenjing1,LIAO Xiaofeng3*,GONG Wenrong1*
(1.Medical College,Hubei University of Arts and Science,Xiangyang 441053,China;2.Department of Pathophysiology,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030, China;3.Department of General Surgery,Affiliated Hospital of Hubei University of Arts and Science, Xiangyang 441020,China)

Most transcripts in the genome are non-coding RNAs(ncRNA)compared to the protein-coding mRNAs. Large non-coding RNA(lncRNA)refers to ncRNA with more than 200 nucleotides in length and seems to be expressed in a highly tissue specific and age-dependent manner.Notably,a very large number with more than 111,000 human annotated lncRNA transcripts are meanwhile described expressed in specific tissues and cell types.LncRNAs are involved in a variety of cellular processes that include the regulation of gene expression programs related to cell growth,differentiation,DNA replication,recombination and repair as well as cell migration.Here,we summarize and focus on lncRNAs expression and tumor,especially,the differentially expression of lncRNAs at various stages of cell differentiation.Further we summarize evidences that reveal the specific expression at various stages of cellular differentiation in a time-and space-dependent manner indicating that lncRNAs exhibit also a cell type and stage specific expression in cancer cells.The use of the high specificity of lncRNA expression will provide a very an important tool for diagnostics and perhaps therapeutic intervention. Thus,the detection of selected lncRNAs in blood samples or other tissue fluids will be very useful for early cancer diagnosis and for large-scale cancer screening.

Large non-coding RNA;Tumor marker;Tumor screening

Q522

A

2095-4476(2016)11-0084-05

（責(zé)任編輯：徐 杰）

2016-08-30；

2016-10-10

襄陽市科技局項目;湖北文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院基金項目(YXKY201403)

范曉航(1982— ),女,湖北襄陽人,湖北文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院講師.

*共同通訊作者